Hoffnung auch bei Metastasen

Hoffnung auch bei Metastasen:
Fortschritte in der Behandlung von Lebermetastasen
Prof. Dr. Hans J. Schlitt
Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Klinikum der Universität Regensburg
S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom (2008)
„Auf die Leber beschränkte R0-resektable Metastasen sollen
reseziert werden.“
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens
„Eine neoadjuvante systemische Therapie resektabler
Lebermetastasen kann in begründeten Ausnahmefällen
erwogen werden.“
Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 3, starker Konsens
„Nach
R0-Resektion synchroner oder metachroner Lebermetastasen
kann eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.“
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 2, starker Konsens
Therapieoptionen bei Lebermetastasen
kurativ
ƒ Chirurgische Resektion
ƒ Ablation (RFA, SIRT etc)
ƒ syst. Chemotherapie
palliativ
+ kombinierte Verfahren (incl. adjuvant / neoadjuvant)
Kolorektale Lebermetastasen
Resektion von Lebermetastasen: Indikation
ƒ Beste Therapieoption bei Lebermetastasen
ƒ sinnvoll, wenn R0-Situation erreichbar
ƒ Kombinationsmöglichkeit mit anderen
Verfahren (RFA, neoadj. Vorbehandlung etc.)
ƒ Bedeutung präop. Chemotherapie (resektable
Met? Progress unter CT?, complete response? etc)
Fakten zur chirurgischen Therapie
von kolorektalen Lebermetastasen
Primäre Resektabilität:
Rezidivquote nach kurativer Resektion:
15-30% (?)
60-70% (?)
(davon 50-60% intrahepatisch)
Mortalität:
2-5%
(Mortalität Uni Regensburg: 1,8 %)
¾ Erhöhung der Resektabilitätsquote
¾ Verringerung der Rezidivquote
¾ Vermeidung nicht-indizierter Eingriffe
Kolorektale Lebermetastasen
Wodurch wird die „Resektabilität“ bestimmt?
ƒ Tumor-Zahl, -Größe und -Lokalisation
ƒ Gesamtzustand des Patienten
ƒ Funktionsreseve der Leber
ƒ möglicher Sicherheitsabstand
ƒ extrahepatischer Tumor ?
Kolorektale Lebermetastasen
Wodurch wird die „Resektabilität“ bestimmt?
ƒ Tumor-Zahl, -Größe und -Lokalisation
ƒ Gesamtzustand des Patienten
ƒ Funktionsreseve der Leber
ƒ möglicher Sicherheitsabstand
ƒ extrahepatischer Tumor ?
ƒ Einschätzung / Erfahrung des Chirurgen (!!!)
Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM
Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM
Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM
Z.n. 15 Zyklen FOLFIRI / Avastin bei primär nicht resektable CRLM
Leberresektion rechts und links-lateral
(Segm. IVB + V + I belassen)
Leberresektion rechts und links-lateral
(Segm. IVB + V + I belassen)
Restleber „hängt“ an der mittl. Lebervene
Kolorektale Lebermetastasen
Erhöhung der „Resektabilität“
ƒ Tumorverkleinerung durch Vorbehandlung
(neoadj. Chemotherapie)
ƒ Vergrößerung der Leberfunktionsreserve
z.B. durch Pfortader-Embolisation
ƒ Radikalität durch kombinierte Verfahren
(zweizeitige Resektion, Resektion + RFA)
ƒ umfangreiche Leberchirurgie-Erfahrung
von Chirurg und Zentrum
Kolorektale Lebermetastasen
Erhöhung der „Resektabilität“
ƒ Tumorverkleinerung durch Vorbehandlung
(neoadj. Chemotherapie)
ƒ Vergrößerung der Leberfunktionsreserve
z.B. durch Pfortader-Embolisation
ƒ Radikalität durch kombinierte Verfahren
(zweizeitige Resektion, Resektion + RFA)
ƒ umfangreiche Leberchirurgie-Erfahrung
von Chirurg und Zentrum
Steigerung der Resektabilitäts-Quote möglich !
270ml
left-lateral lobe: 270ml
Courtesy of Hauke Lang, Mainz
after 11 days: 410ml
After 9-15 days:
„Completion operation“
Increase in left-lat. lobe volume after med. 9 days
1000
Mean vol.
increase:
900
Volume (ml)
800
700
74 %
600
(21-192 %)
500
400
after median
300
9 days
(5-28 days)
200
100
0
pre-split volume
pre-completion volume
Schnitzbauer AA, Lang SA et al (submitted)
Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen
Resektion bei multiplen Tumoren (≥5)
n=161 Resektionen bei Lebermetastasen
ƒ unilateral
n=93
51.2 % 5J-Ü.
ƒ bilateral, <4 Knoten
n=36
42.8 % 5J-Ü.
ƒ bilateral, ≥5 Knoten
n=32
40.2 % 5J-Ü.
primäre Leberresektion
12
PVE + Leberresektion
8
zweizeitige Resektion
2
PVE + zweizeiteige Resektion 10
Shimada H et al, Langenbecks Arch Surg. 2004
Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen
Resektion bei multiplen Tumoren (≥5)
n=161 Resektionen bei Lebermetastasen
ƒ unilateral
n=93
51.2 % 5J-Ü.
ƒ bilateral, <4
Knoten
n=36
42.8 % 5J-Ü.
Resektion
auch
bei bilateralen
multiplen
ƒ Knoten
bilateral,sinnvoll,
≥5 Knotenwenn
n=32R0 erreichbar
40.2 % 5J-Ü.
(z.B. mitprimäre
erweiterten
technischen
Leberresektion
12 Ansätzen!)
PVE + Leberresektion
8
zweizeitige Resektion
2
PVE + zweizeiteige Resektion 10
Shimada H et al, Langenbecks Arch Surg. 2004
Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen
Nachteile der neoadjuvanter Behandlung ?
„Blue liver“
„CASH“
u.U. erhöhte periop. Morbidität, erhöhter Transfusionsbedarf,
Evtl. verminderte Resektabilität (Funktionsreserve ↓)
Zorzi D et al, Br J Surg 2007
Aloia T et al, J Clin Oncol 2006
Einfluß von vorhergehenden Chemotherapien
auf die Morbidität nach Leberresektion
Postop. Morbidität – nicht Mortalität – steigt mit
zunehmender Zahl von Chemotherapie-Zyklen
Karoui M, Nordlinger B et al, Ann Surg 2006
Kolorektale Lebermetastasen
Resektion von Rezidiv-Metastasen
n=54 Resektionen bei Rezidiv-Lebermetastasen
periop. Mortalität:
3J.-Überleben:
5J.-Überleben:
5%
53 %
46 %
prädiktive Parameter für Nicht-Überleben:
Tumorgröße > 5 cm
CEA > 30 g/l
R1-Situation
(p=0.005)
(p=0.002)
(p=0.006)
Nishio H et al, Eur J Surg Oncol 2007
Kolorektale Lebermetastasen
Resektion von Rezidiv-Metastasen
n=54 Resektionen bei Rezidiv-Lebermetastasen
periop. Mortalität:
3J.-Überleben:
5J.-Überleben:
5%
53 %
46 %
Re-Resektion sind sinnvoll,
wenn R0 erreichbar
prädiktive Parameter für Nicht-Überleben:
Tumorgröße > 5 cm
CEA > 30 g/l
R1-Situation
(p=0.005)
(p=0.002)
(p=0.006)
Nishio H et al, Eur J Surg Oncol 2007
Resektion kolorektaler Lebermetastasen
Fazit
ƒ Resektion als beste Therapieoption –
auch bei multiplen Metastasen und Rezidiven
ƒ „R0-Erreichbarkeitsrate“ durch verschiedene
Verfahren (und Erfahrung) erhöhbar
ƒ Zu erwartende R1-Resektion keine Kontraindikation
ƒ Neoadjuvante Vorbehandlung kann sinnvoll
sein, hat aber auch Nachteile (CASH / SOS)
ƒ Resektion bei neoadjuvanter Therapie
sobald Resektabilität erreicht (!)
ƒ Relevant von neo-/adjuvanter Therapie unklar ?
Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen
Derzeitige Strategie
ƒ (R0-/R1-)Resektion, wann immer möglich
(incl. PVE, zweizeitig, RFA, etc.,
geringer Sicherheitsabstand ausreichend)
ƒ bei Resektabilität (Definition?!)
keine Vorbehandlung (Studien nötig)
ƒ Adjuvante Behandlung nach R0-Resektion
individuell, neoadjuvant im Rahmen
von Studien (!)
Kolorektale Lebermetastasen:
PERIMAX Studie
Konsensus-Studie von AIO und DGAV (CAO-V / CA-LGP)
„Perioperative, maximierte Chemotherapie vs. postop.
Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen“
resektable
kolorektale
Lebermetastasen
FOLFOXIRI-Beva
Op
FOLFOXIRI-Beva
R
Op
FOLFOX
Primärer Endpunkt:
rezidivfreies Überleben 18 Mo.
Sekundäre Endpunkte: multiple, noch festzulegen
Kolorektale Lebermetastasen:
PERIMAX Studie
Konsensus-Studie von AIO und DGAV (CAO-V / CA-LGP)
„Perioperative, maximierte Chemotherapie vs. postop.
Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen“
(Phase II – Studie)
LKP:
Wiss.Leiter:
HJ Schlitt, Regensburg
HJ Schmoll, Halle
Sponsor:
Universität Regensburg
Finanzierung:
Roche
Besonderheit:
Einbeziehung niedergelassener
Gastro/Onkologen
Kolorektale Lebermetastasen:
Optimum vs. Realität
Besseres Überleben (und Heilungschance) bei R0-Resektion
der Metastasen im Vgl. zu reiner Chemotherapie
Probleme:
Pat. werden oft gar nicht chirurgisch vorgestellt
Beurteilung der R0-Resektabilität oft inadäquat
Pat. werden oft erst nach einer Chemotherapie vorgestellt
Diagnostik in der metastasierten Situation oft suboptimal
Hohe Kosten der Chemotherapie im Vgl. zur Op.
Methodik
Retrospektive Analyse von 884 Patienten, die 2002
an einem kolorektalen Karzinom erkrankt sind –
und deren Daten im TUZR dokumentiert wurden
Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (TUZ)
(Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe)
2 Mio Einwohner im Einzugsbereich
Nachbeobachtung bis 02/2007
Dokumentierte Inzidenz von Lebermetastasen
884 CRC
Patienten
ED in 2002
236 (26.7%)
Lebermetastasen
132 (14.9%) synchron
104 (11.8%) metachron
648 (73.3%)
Keine
Lebermetastasen
Vergleich:
TUZ Brandenburg: 29,2% (1299/3148, 1999-2005).
Mantke et al., Chirurg, 2006
TUZ Calvados: 27,0% (358/1325, 1994-1999, 18,8% synchron).
Leporrier et al., Br J Surg, 2006
aber: Literaturdaten: 25 – 50 % bzw. 20 % synchrone Lebermetastasen
Chirurgische Therapie von Lebermetastasen
884 CRC patients
ED in 2002
236 (26.7%)
Lebermets
45 / 236 Patienten
(19.1%)
Leberresektion
648 (73.3%)
Keine Lebermets
191 / 236 Patienten
(80.9%)
Keine Resektion
Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)
Resektionsraten
alle 30 Kliniken: 45 / 236 = 19 %
2 Kliniken:
32 / 113 = 28 %
übrige Kliniken:
13 / 123 = 10 %
Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)
Patientenüberleben nach Diagnose eines KRK
mit vs. ohne Lebermetastasen (synchron oder metachron)
alle Patienten des Jahres 2002 im TUZR (n=884)
ohne Lebermet.
(n=263)
mit Lebermet.
(n=648)
Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)
Patientenüberleben ab Diagnose von Lebermetastasen
Patienten mit vs. ohne Resektion (synchron oder metachron)
Patienten des Jahres 2002 mit Lebermet im Verlauf (n=236)
mit Resektion
(n=45)
ohne Resektion
(n=191)
Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)
Patientenüberleben ab Diagnose von Lebermetastasen
Patienten mit ≤ 3 Lebermetastasen mit vs. ohne Resektion
Patienten des Jahres 2002 mit ≤ 3 Lebermet im Verlauf (n=86)
mit Resektion
(n=34)
ohne Resektion
(n=52)
Hackl C et al, Int J Colorectal Dis 2011 (im Druck)
Take Home Message
Inzidenz von Lebermetastasen nicht ganz klar
Resektionsquote sehr erfahrungs-abhängig !!
Vermutlich relevante Zahl resektabler Leber-Met.
nicht reseziert → schlechtere Ergebnisse
Ziel: Optimierung der Therapie / Resektion von Patienten mit
kolorektalen Lebermetastasen
Kolorektale Lebermetastasen:
Ziele
Sicherstellen einer optimalen flächendeckenden
Versorgung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen im Bereich des TUZR
Erfahrene Evaluation der Resektabilität von
Lebermetastasen
Interdisziplinäre Diskussion vor Therapiebeginn
Kolorektale Lebermetastasen:
Maßnahmen zur Zielerreichung
Prospektive Erfassung aller Patienten mit Lebermetastasen
im Bereich des TUZR
Zentraler Review der Befunde aller Patienten, bei denen
kolorektale Metastasen diagnostiziert werden
im Rahmen eines Projektes (Krebshilfe)
Empfehlungen zu ggf. weiterer Diagnostik und
Therapievorschlag
Therapie soll bevorzugt ggf. lokal/regional erfolgen
Incentive für die Pat.-Vorstellung durch Fallprämie
Umsetzung
1. Projektplan fertig
„Flächendeckend optimierte Tumor-Therapie
bei kolorektale Lebermetastasen
FLOTT KOLM
als gemeinsamer Antrag aus dem TUZR
2. Gespräche mit regionalen Krankenkassen bzgl.
Unterstützung (finanziell und strukturell)
3. Einreichung eines Projektantrags bei der Krebshilfe
für Ende Januar geplant