Antiinfektive Therapie: Was kann man von der Pharmakodynamik

23. Int. Sylter Woche der Anaesthesie
05.- 10. September 2009
Antiinfektive Therapie:
Was kann man von der Pharmakodynamik lernen ?
Erfolgreiche antimikrobielle Therapie
Pharmakokinetic / Pharmakodynamik
Olofsson SK, et al. Clin Infect Dis 2007; 45: S129-36
Ursachen des Therapieversagens
Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 1426 - 33
Craig WC. Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 479 - 501
Crit Care Med 2009; 37: 840 51
Antiinfektive Therapie:
Was beeinflusst den Wirkspiegel am Ort der Infektion ?
¾ PK / PD-(LJHQVFKDIWHQGHU6XEVWDQ]0ROHNXODUJHZLFKW9'+:=(OLPLQDWLRQ«
¾ Nierenfunktion
¾ Leberfunktion
¾ Sepsis
¾ Veränderte Mikrozirkulation unter Katecholaminen / Shunt
¾ Verändertes Verteilungsvolumen
¾ Niedriger Plasmaeiweißspiegel
¾ *HQHWLVFKHU3RO\PRUSKLVPXVÄH[WUHPH³RGHUÄORZPHWDEROL]HU³
¾ Pharmakologische Interaktionen
¾ Parenterale vs. enterale Applikation
¾ Applikationsdauer
¾ ([WUDNRUSRUDOH2UJDQHUVDW]WKHUDSLH,+'&5576/(''«
¾ Enterale (Mal-)Resorption
¾ Extremes Übergewicht
Antiinfektive Therapie
Konzentrations-Zeit-Kurven in einzelnen Kompartimenten
Mouton JW, et al. JAC 2008; 61: 235 - 7
Pharmakokinetik: Eine komplizierte Geschichte
Stevens DL. Clin Infect Dis 2006; 42: S51 - 7
Sepsis
Die Pharmakokinetik ist kompliziert
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 840 - 51
Antibiotikatherapie
Pharmakodynamik korreliert mit Effektivität
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 840 - 51
Resistenzentwicklung
(Auch) Folge unzureichenden Wissens über PK / PD
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2008; 36:2433 ± 40
Wesentlicher PK / PD-Parameter bei ß-Lactam-Antibiotika
Ä7LPHDERYH0,&³
Craig WC. Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 479 - 501
Antiinfektive Therapie
Zeitabhängige Serum- und extra-/intrazelluläre Konzentrationen
Postantibiotischer Effekt
Mouton JW, et al. JAC 2008; 61: 235 - 7
Wesentliche PK / PD-Parameter
Craig WC. Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 479 - 501
Erfolgreiche antimikrobielle Therapie
Pharmakokinetik
MPC: Mutant prevention concentration
Olofsson SK, et al. Clin Infect Dis 2007; 45: S129-36
MSW: Mutant selection window
PK / PD ± Studien im Rahmen von Zulassung und Dosisfindung
Vfend®, Fachinformation Stand 08-2006
PK / PD ± Studien im Rahmen von Zulassung und Dosisfindung
Überwiegend bei gesunden Probanden
Vfend®, Fachinformation Stand 08-2006
Sepsis
Die Pharmakokinetik ist kompliziert
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 840 - 51
Schwere nosokomiale Infektionen
MODS / MOF bereits bei Beginn der Infektion
Russell JA, et al. Crit Care Med 2000; 28: 3405 - 11
Schwere Sepsis
Zunahme des Multiorganversagens
Dombrovskiy VY, et al. Crit Care Med 2007; 35: 1244 - 50
Sepsis
Die Pharmakokinetik ist kompliziert
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 840 - 51
Sepsis
Die Pharmakokinetik ist kompliziert
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 840 - 51
6HSVLV0LWHLQDQGHUYRQÄhEHUZlVVHUXQJ³XQG0LQGHUSHUIXVLRQ
Invasive Aspergillosen
Radiologie und Histologie
Segal BH. N Engl J Med 2009; 360: 1870 - 84
Teicoplanin
Serum und ELF - Konzentration
Mimoz O, et al. Intensive Care Med (2006) 32: 775 - 9
Antibiotiktherapie bei VAP
Linezolidkonzentration in Serum und ELF
Boselli E, et al. Crit Care Med 2005; 33: 1529 - 33
Endokarditis mit Biofilm - formenden MRSA
Wachstumshemmung bei unterschiedlichen Antibiotika (-kombinationen)
LaPlante KL, et al. Antimicrob Agents Chemother, in press 2009
Ä'HHS-VHDWHG&DQGLGLDVLV³
Cornely OA, et al. JAC 2007; 60: 363 - 9
Pharmakokinetik
Hohe Caspofunginkonzentration in der Alveole
Burkhardt O, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2009, im Druck
Caspofungin:
Initialbolus und Plasmakonzentration
Stone JA, et al. Antimicrob Agents Chemother 46; 739 ± 45, 2002
Anidulafungin
Clearance und mögliche Einflussfaktoren
Vazquez JA, et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 215 - 22
Cytochrom-System
Interaktionen
mit
Medikamenten
Wilkinson GR.
N Engl J Med 2005; 352: 2211 - 21
*HQHWLVFKHU3RO\PRUSKLVPXV&\WRFKURPH3&Ä3RRU0HWDEROL]HU30³
Erhöhte Letalität nach Organtransplantation
Elmaagacli AH, et al. Bone Marrow Transplantation 2007; 1-7
Ä7URXJK³9RULFRQD]RO- Spiegel
Boyd AE. et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 1241 - 4
MRSA ± VAP
+RKH/HWDOLWlWWURW]ÄDGlTXDWHU7KHUDSLH³
MRSA-VAP
Rello J, et al. Crit Care Med 2005; 33: 1983 - 7
MRSA ± VAP
+RKH/HWDOLWlWWURW]ÄDGlTXDWHU7KHUDSLH³
Rello J, et al. Crit Care Med 2005; 33: 1983 - 7
Persistierende MRSA-Bakteriämie
Hohe Letalität trotz hoher Vancomycin-Through - Konzentrationen
Jang H-E, et al. Clin Infect Dis 2009; 49: 395 - 401
Vancomycin ± MIC - Ä&UHHS³
Schairer J, et al. J Int Care Med 2008; 23 (5): 338 - 41
%
80
Linezolid
2001
2003
2005
(n = 662)
X Signifikante MHK-Anstiege
bei Vancomycin und Linezolid
1
0,75
0,5
0,38
0,25
0,19
0,13
4
3
2
1,5
0
1
0
0,75
20
0,5
20
0,38
40
0,25
40
0,19
60
0,13
60
4
p<0,0001
p<0,0001
3
Vancomycin
2
%
80
Ä&UHHS³
1,5
MHK-Verteilung
( g/ml) bei MIC
MRSA:Vancomycin
Entwicklung von 2001 bis 2005
%
Daptomycin
80
p=0,136, ns.
60
40
20
4
3
2
1,5
1
0,75
0,5
0,38
0,25
0,19
Steinkraus et al., J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 788-94.
0,13
0
Vancomycin
Neue IDSA - Guidelines
Rybak MJ, et al.Clin Infect Dis 2009; 49: 325 - 7
Vancomycin und Nephrotoxizität
Hutschala D, et al. Anesthesiology 2009; 111: 356 - 65
Crit Care Med 2009; 37: 2071 - 8
Kontinuierliche Infusion von ß-Lactam-Antibiotika bei VAP
Ceftazidim
Lorente L, et al. Clinical Therapeutics 29 (11): 2433 -9, 2007
Beta ± Lactam - Antibiotika
Letalität bei Bolus - Gabe vs. kontinuierlicher Infusion
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 2071 - 8
Beta ± Lactam - Antibiotika
Ä6PDOOpublication bias³EHL6WXGLHQ]X%ROXV-Gabe vs. kontinuierlicher Infusion
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 2071 - 8
Beta ± Lactam - Antibiotika
Ä&OLQLFDO± Cure ± 5DWH³EHL%ROXV- Gabe vs. kontinuierlicher Infusion
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 2071 - 8
Crit Care Med 2009; 37: 2071 - 8
Clin Infect Dis 2009; 49: 433 - 7
Antibiotikatherapie
Originalpräparat und Generikum
Kirkpatrick CJ, et al. Journal of Applied Therapeutic Research 7 (2): 52 - 7
N Engl J Med 361; 8: 737 - 40
Antiinfektive Therapie:
Was beeinflusst den Wirkspiegel am Ort der Infektion ?
¾ PK / PD-(LJHQVFKDIWHQGHU6XEVWDQ]0ROHNXODUJHZLFKW9'+:=(OLPLQDWLRQ«
¾ Nierenfunktion
¾ Leberfunktion
¾ Sepsis
¾ Veränderte Mikrozirkulation unter Katecholaminen
¾ Verändertes Verteilungsvolumen
¾ Niedriger Plasmaeiweißspiegel
¾ *HQHWLVFKHU3RO\PRUSKLVPXVÄH[WUHPH³RGHUÄORZPHWDEROL]HU³
¾ Pharmakologische Interaktionen
¾ Parenterale vs. enterale Applikation
¾ Applikationsdauer
¾ ([WUDNRUSRUDOH2UJDQHUVDW]WKHUDSLH,+'&5576/(''«
¾ Enterale (Mal-)Resorption
¾ Extremes Übergewicht
Sepsis
Die Pharmakokinetik ist kompliziert
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2009; 37: 840 - 51
Kontinuierliche Infusion von ß-Lactam-Antibiotika
Aktueller Stand
Ä,QGLYLGXDOWUHDWPHQWVWUDWHJLHVFRPELQLQJ
± patient characteristics
± bacterial susceptibility
± knowledge of pharmacokinetics / -dynamics
± and therapeutic drug monitoring
PD\KHOSLPSURYH««RXWFRPH³
Van Zanten AR. Crit Care Med 2009; 37: 2137 - 8
Resistenzentwicklung
(Auch) Folge unzureichenden Wissens über PK / PD
Roberts JA, et al. Crit Care Med 2008; 36:2433 ± 40
Erfolgreiche antiinfektive Therapie
Pharmakokinetik
MPC: Mutant prevention concentration
Olofsson SK, et al. Clin Infect Dis 2007; 45: S129-36
MSW: Mutant selection window
Crit Care Med 2009; 37: 840 51
Danke,
dass
Sie
mir zugehört haben !