10 Summary

Kapitel 10 PROTEINE
________________________________________________________________
1.
DEFINITION
-
Aufgaben der Proteine
-
Manifestation von Proteindefekten
.
.
2.
Beeinträchtigung der Körperfunktionen
Beispiele
Mallory-Körper in der Leber
1-Antitrypsin-Ablagerungen in der Leber
Viruseinschlüsse
Neurodegenerative Krankheiten
PROTEINE IN SCHLÜSSELPROZESSEN
-
Übersicht
.
.
.
.
.
.
.
.
-
Kapitel 5
Kapitel 1
Kapitel 7
Histokompatibilitätsantigene
.
.
.
-
Histokompatibilitätsantigene
Signaltransduktion
Transkriptionsfaktoren
Transport- und Kanalproteine
Proteine der akuten Antwort
Zytokine
Chemokine
Immunglobuline
Wachstumsfaktoren
Zellerkennung durch
Schnüffeln
(= externe Signale)
Berühren
(= Adhäsionsmoleküle)
Proteine des Major Histocompatibility Complex
Typen
.
MHCP-1
intrazelluläre Synthese, Virus
.
MHCP-2
nach Phagozytose, Bakterien
Funktion
.
Regulation der Tätigkeit der Effektorzellen
.
Pass (Transplantation)
Risiko von Krankheiten in Abhängigkeit des HLA-Typs
(Tab.10.1, S.115)
Transportproteine = Carrierproteine
.
.
Eigenschaften
energieabhängig
Kassettenproteine: ATP in Molekül hineingeschoben
membrangebundene Enzyme
Energieverbrauch = f(transportierte Menge)
Ionen-ATPasen
.
Na+
aus der Zelle
hinausgepumpt
.
K+
in die Zelle
hineingepumpt
.
Ca2+-Ionen-Pumpen
P-Glykoproein (P: permeability)
= Multidrug Resistence Protein
.
in Epithelzellen
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
2
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
.
-
Hepatozyten
Nebennierenrinde
Gallekanaliculi
Gastrointestinaltrakt
Nierentubuli
Lungenalveolen
.
in Endothelzellen
.
Zellen der Plazenta
.
Stammzellen des Knochenmarks
.
Tumoren mit viel P-Glykoprotein
geringer Effekt der Chemotherapie
mehr Gefässinvasionen
mehr Lymphknotenmetastasen
.
Hemmung der Pumpfunktion des P-Glykoproteins
durch
Cyclosporin
Verapramil
Glukokortikosteroide
Cystic Fibrose Transmembrane Conductance Regulator
Energieverbrauch nur zum Start
=
Kanalproteine
=
passiver Transport, erleichterte Diffusion
=
f(Konzentration und Differenz des elektrischen
Potentials)
Zytokine und Chemokine (Polypeptide mit niedrigem
Molekulargewicht)
= chemische Mediatoren auf kleinem Raum
= humorale signalgebende Moleküle
.
.
Zytokine (allgemein)
Beteiligung an wichtigen Prozessen
.
Abwehr (vor allem durch Chemokine)
Entzündungen
Immunreaktionen
.
Thromboseentstehung
Eigenschaften
.
Kommunikatoren zwischen den Zellen
.
direkt synthetisiert
.
autokrin, parakrin und endokrin
.
in geringen Konzentrationen
.
pleiotrope Wirkung (gleichzeitig auf verschidene
Ziele)
Zytokine vom IL-6-Typ
.
Rezeptoruntereinheit gp130
.
Aktivierung einer intrazellulären Januskinase
(= Nicht-Rezeptor-Kinase)
.
Signaltransduktion via STATs
Einteilung
.
nach chemischer Struktur
.
nach Wirkung oder Herkunft
Interferone
proinflammatorische Zytokine
Lymphozyten-abhängige Zytokine
Makrophagen-abhängige Zytokine
hämatopoietische Wachstumsfaktoren
Chemokine = spezielle Zytokine
Allgemeine Funktionen (multistep navigation)
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
3
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
.
.
Kontrolle der Migration von Zellen aus den
Blutgefässen durch Auslösen einer gerichteten
Bewegung
C:
für Lymphozyten (C: Cystein)
CC:
für verschiedene Leukozyten
CXC: für neutrophile Granulozyten
.
Steuerung der Angiogenese
.
Steuerung der Myelopoiese
Spezielle Funktionen
.
organspezifische Entzündungen
«Kompartimentierung» der Abwehr durch
.
Adhäsionsmoleküle auf den
Lymphozyten
.
Chemokine
auf den
Lymphozyten
CCR10 - CCL27 (Haut)
CCR4 - CCL17 (Haut)
= Tropismus der Gedächtnis-TLymphozyten)
Homing durch
.
Chemokinrezeptoren
.
Adhäsionsmoleküle
.
Tumormetastasierung
Mammakarzinom exprimiert
.
CXCR4
CXCL12
Leber
.
CCR7
CCL21
Lymphknoten
Malignes Melanom exprimiert
.
CCR7
CCL21
Lymphknoten
.
CCR10
CCL27
Haut
Rezeptoren (= FAHRRINNE)
.
HIV-Infekt
Kofaktoren des viralen GP120
.
CXCR4 (Fusin)
T-Zellen
.
CCR5
Makrophagen
.
Mutationen (Schutz vor AIDS)
des Liganden von CXCR4
(SDF-1 = CXCL12)
des CCR5 (homozygot)
Suppression durch den cell antiviral
factor der CD8+-Zellen («Dominanz der
TH2-Zellen»)
Virokine
=
virale Proteine, welche mit Zytokinen
interagieren
Tumornekrosefaktor-
Namen
Tumoren bei Patienten, welche an schweren
Infekten leiden, werden nekrotisch.
Funktionen
.
Mediator für Entzündungen
.
Mediator für Schockreaktionen
.
Mediator für Gerinnungsstörung
Typen
.
: von Makrophagen gebildet (Kachektin)
.
: von Lymphozyten gebildet (Lymphotoxin)
Endotoxine stimulieren die Makrophagen zur Abgabe von
.
TNF-
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
4
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
-
-
Prionen
(protein related infectious agent)
(= neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems)
.
.
.
-
.
IL-6
.
Stickstoffmonoxid (NO)
Hauptwirkungen
.
Mikrothromben, intravasale Gerinnung (Abb.19-8)
.
Appetitreduktion (Hypothalamus)
.
Hemmung der Lipoprotein-Lipase und
Fettsäuren-Synthetase:
Kachexie
.
Myozytenhemmung
(Transkriptionsfaktor MyoD):
Kachexie
.
Vasodilatation (NO): «warmer» Endotoxinschock
Merkmale
keine Mikroben
primär keine Entzündungs- oder Immunreaktion
Plaques im Hirn mit vakuolisiertem Gewebe in
der Umgebung
in den Plaques abnormales Protein
keine Hemmung der Krankheit durch Schädigung
von Nukleinsäuren
Gen physiologischerweise in Lymphozyten und
Neuronen exprimiert
Voraussetzung für die Prionen-Krankheit
.
normale Prionen in den Zellen (z.B.
dendritische Zellen)
.
B-Lymphozyten
.
Komplementkomponenten C1q, C2 und C3
Typen von Prionen
normale
pathologische
Pathogenese
Protein-only-Hypothese: Konversionsmodell
Kristallisationsmodell
(pathologisch gesteigerte Bildung von PrPRES)
reduzierter erythroid differentiation-related factor
bei Prionen-Krankheit in
.
lymphatischem Gewebe
.
Knochenmark
.
Blut
-->
eventuell Frühtest («Transcriptomics»)
Immunglobuline
.
.
Ablauf der Immunabwehr
Erkennung und Identifikation
spezifische Abwehr
.
über Antikörper (nicht sehr wirksam)
.
über Mobilisierung von Zellen
(Effektorzellen), welche Zellen mit AG
zerstören
IgM
erste Hilfe
minderwertiger AK
breites Wirkungsspektrum
auf Blutkreislauf beschränkt
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
5
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
.
.
-
.
in Strukturen mit direktem Kontakt zur Umwelt
geschützt gegen proteolytische Enzyme
Aktivierung
via Rezeptoren
via Bindung mit intrazytoplasmatischen Liganden
Vertreter
STATs
Nuclear Factor-B
.
Aktivierung durch
Zytokine
Proteinkinase C
Oxidantien (Ozon)
Viren
Lipopolysaccharide
Ultraviolettstrahlen
.
Expression von
proinflammatorischen Zytokinen
Chemokinen
inflammatorischen Enzymen
Adhäsionsmolekülen
Rezeptorproteinen
.
Hemmung durch
Glukokortikosteroide
Cyclosporin
DEFEKTE IN DER PROTEINSYNTHESE
-
Definition
.
4.
ausgereifte Immunantwort
zähes, kleines Molekül
1 Monat wirksam
Transkriptionsfaktoren (= tertiäre Messengers)
.
3.
IgG
IgA
-
Zu viel oder zu wenig ...
= Beeinträchtigung der Organfunktion
-->
Ablagerungen
-->
Fehlsteuerungen
(maligne Tumoren)
Zellzyklus
DNA-Reparatur
INTRAZELLULÄRE PROTEINABLAGERUNGEN (Tab.10-7)
-
Viruskrankheiten
.
.
Viren = in Proteine eingehüllte Gene
Capsid
Virushülle
Infektion
Eintritt in die Zelle
.
über Lipoprotein-Rezeptoren
.
Cholesterin in «Flösse» (Mikrodomänen)
der Zellmembranen
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
6
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
.
-
Störungen des Zytoskeletts
.
.
.
-
Synthese der frühen Proteine
Synthese der späten Proteine (Hüllen)
Effekte auf die Wirtszelle (Abb.10-9, Tab.10-8)
keine Veränderungen (latenter Infekt)
Untergang der Wirtszelle
Änderung von Oberflächenproteinen
(Bildung von Riesenzellen)
Bildung von Einschlüssen in der Wirtszelle
Proliferation der Wirtszelle (Tumoren)
Funktion des Zytoskeletts
Verbindung von Organellen
«Schiene» für den Transport
Lokomotion (Chemotaxis)
Phagozytose
Elemente des Zytoskeletts
Actin
.
biegsam
.
unter der Zellmembran
.
gibt der Zelle Polarität
.
definiert Lage der Zelle zur Umgebung
Intermediärfilamente
.
geben Stabilität
.
wichtig zur Bestimmung der Histogenese
.
Typen
Keratine
vimentinartige
neuronale
Mikrotubuli
.
dynamisch, gerichtet
Beispiele
Mallory bodies der Leber (Aggregate)
Crooke-Zellen: Aggregate von Intermediärfilamenten in
ACTH-gehemmten Zellen
Ziliäre Störungen
.
Zelltypen
Flimmerepithelzellen
Spermien
.
Ursachen
Infekte
Hypersensitivitätsreaktionen
Nikotin
genetisch
.
Syndrom der immobilen Zilien
Bronchiektasen
chronische Sinusitis
Situs inversus
Infertilität
Störungen des Membranskeletts
.
Elemente des Membranskeletts der Erythrozyten
Spectrin
Actin
Protein 4.1
Ankyrin
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
7
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
.
.
-
1-Antitrypsinmangel
.
.
.
.
-
Ansprüche an die Erythrozyten
flexibel
dauerhafte Konstruktion
Beispiele
hereditäre Sphärozytose
(steife Erythrozyten = Sphärozyten)
.
Hämolyse
.
prähepatischer Ikterus
.
Erythrophagie in der Milz
.
Splenomegalie
.
Hämosiderose
.
Gallensteine (50%-80%)
Definition
in der Leber synthetisierte Antiprotease
Vorkommen in
.
Lymphe
.
Speichel
.
Muttermilch
.
Duodenalsekret
.
Galle
.
Synovia
.
Zervixschleim
.
Samenflüssigkeit
Morphologie
Diastase-resistente PAS-positive Ablagerungen im
endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten
Ätiologie
Glutaminsäure durch Lysin ersetzt
gestörte Ankoppelung an die Sialinsäure;
dadurch keine Abgabe des Moleküls an den Golgi
Pathogenese
absoluter Mangel
.
autosomal-co-dominant
.
panlobuläres Lungenemphysem
.
Leberzirrhose (10%)
relativer Mangel
.
Nikotinabusus:
Inaktivierung durch Thiolproteasen
im Rauchkondensat
Aktivierung neutrophiler Granulozyten
Alzheimer-Krankheit
.
.
.
Symptome
Vergesslich
Verwirrt
.
kognitives Defizit
.
Störung der Aufmerksamkeit
Verloren
Launen
Aggressionen
Frustrationsgefühl
Morbitiditätsrisiko: 10%
Risikofaktoren
Alter
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
8
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
.
.
Trisomie 21
4-Allel des Apolipoproteins E (homozygot)
Mutationen des app-Gens (amyloid precursor protein)
Schädelhirntrauma
Herpes simplex-Enzephalopathie
Morphologie
Hirnatrophie frontal und temporal
extrazelluläre Plaques mit Amyloid-Protein-
intraneuronale Ablagerungen (Tangles)
granulovacuoläre Degeneration der Neuronen
Pathogenese
Drei Proteine sind von Bedeutung:
Amyloid-Precursor Protein (APP)
Amyloidprotein  (A)
Tau-Protein
-
-
-
APP
.
Membranprotein
(vor allem in Astrozyten, Zellen
neuroectodermalen Ursprungs)
.
Regulation des Zellwachstums ?
.
Steuerung der Funktion der Synapsen
(Gedächtnisbildung) ?
.
Proteasenhemmer
.
auf Chromosom 21
.
Spaltung durch - und -Sekretase
BACE: -site APP Cleaving Enzyme
-Sekretase
.
bildet Komplexe mit Presenilin
.
produziert verschieden lange A
(A42 wird schneller abgelagert
als A40)
A42 gehemmt durch
.
Ibuprofen
.
Indomethacin
A
-Sekretase)
.
im Zentrum der Plaques
.
Wirkungen
Stimulation von Neuronen
neurotoxisch durch Bildung von
Ca2+-Ionenkanälen
Aktivierung des Komplementsystems
Tau-Protein
.
gehört zu den Mikrotubuli assoziierten Proteinen
.
schützt Mikrotubuli gegen Zerfall
.
wahrt die Form der Zellen und Integrität der
Synapsen
.
Überwachung der Funktion des Tau-Proteins
durch das Apolipoprotein E
.
Tauopathien: Krankheiten mit Ablagerungen von
hyperphosphoryliertem Tau-Protein
Alzheimer-Krankheit
Trisomie 21
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
9
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
Pick-Krankheit
Zusätzliches Protein:
Apolipoprotein E
.
in Astrozyten und Neuronen synthetisiert
.
Apolipoprotein E3
starke Affinität zu Tau-Protein
schwache Affinität zu A
-->
Hemmung der Aggregation von Tau
.
Apolipoprotein E4
schwache Affinität zu Tau-Protein
starke Affinität zu A
-->
Aggregation von Tau
Hyperphosphorylierung von Tau
-->
Verlust der stabilisierenden
Funktion von Tau
Genetik
sporadisch:
Apolipoprotein E mit verschiedenen
Genotypen im Zentrum
familiär:
deterministische Genveränderungen =
autosomal-dominant vererbt
.
Störung der Preseniline 1 und 2
.
Störung der - und -Sekretase
.
Mutationen im app-Gen
Alzheimer-Krankheit und Entzündungen
Mikrogliazellen = Makrophagen aus dem Knochenmark;
bilden
.
IL-1
.
IL-6
.
TNF-
.
stimuliert durch TGF-. TGF- stimuliert
.
Ablagerung von A in den Blutgefässen
.
Mikrogliazellen zur
Phagozytose der Plaques
Sekretion von A-bindenden
Proteinen
TGF- reduziert
.
Ablagerung von A im Hirnparenchym
-
.
.
-
Neurodegenerative Krankheiten
.
.
.
Parkinson-Krankheit:
-Synuclein = präsynaptisches Protein in den Nervenzellen
20-30% der Demenzen
-Synuclein
.
in gelöster Form im Zytoplasma
.
bindet an vesikuläre präsynaptische Membranen
.
bildet pathologischerweise Protofibrillen
.
Ubiquinierung durch Parkin = UbiquitinProtein-Ligase
Lewy-Körper
= kompartimentalisierte Protofibrillen
Pick-Krankheit
Ablagerungen von Tau-Protein
Huntington-Krankheit
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
10
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
-
5.
EXTRAZELLULäRE ABLAGERUNGEN (Tab.10.7, S.127))
-
Amyloidose
.
.
.
.
Morphologie
extrazelluläre Ablagerungen
90% Proteine, 10% Glykoproteine
auch Bezeichnung als -Fibrillose
Typen
AL
Immunglobulin-Leichtketten
primär
AA
Amyloid A-Protein
sekundär
ATTR Amyloid Transthyretin
familiär
Pathogenese (4 Modelle)
Destabilisierung der Vorläufermoleküle und dann
Ablagerung
lokale Ablagerungen durch pH-Veränderungen
Erschöpfung und Zugrunde-Gehen der Makrophagen
Abgabe von Fragementen durch die Makrophagen
an die Umgebung und anschliessende Aggregation
Orte der Amyloidablagerungen
Nieren
.
Glomerula
nephrotisches Syndrom
.
Gefässe
Tubulusatrophie
Leber
Herz
.
subendokardial
.
Septum interventriculare
.
Vorhöfe
.
Gefässe
Diagnose
.
Zungenbiopsie
.
Rektumbiopsie
.
Sehnenscheiden
.
Nierenbiopsie
-
Hyalin
-
«Fibrinoid» (extrazellulär)
.
.
.
6.
Huntingtin wichtig für Sekretion von Neurotransmittern
(nach Endozytose)
Dem Huntingtin wird ein Strang von Glutaminsäure
angehängt, weil sich im Huntingtin-Gen die Sequenz
der Nukleotide CAG wiederholt.
.
Störung der Funktion des Huntingtin
-->
keine Sekretion von Neurotansmittern
-->
Induktion einer Apoptose
(extra- und intrazellulär)
in Demarkationszonen von Haut- und Schleimhautnekrosen
im Bindegewebe bei Autoimmunkrankheiten
in Vaskulitiden
PARANEOPLASTISCHE SYNDROME
-
Syndrome, welche nicht direkt auf eine lokale Destruktion oder auf
10
Proteine
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
11
(2008/2009)
Mai 13, 2016
____________________________________________________________________________________________
_
Metastasen des malignen Tumors zurückzuführen sind
-
5.
Hormonbildung nur im Tumorgewebe, nicht aber im Gewebe, von dem
der Tumor ausgegangen ist: ektopische Hormonproduktion
IMMUNHISTOCHEMIE UND IMMUNZYTOCHEMIE
-
Epitope (antigene Determinanten)
-
Sichtbarmachen von Epitopen
.
.
Antikörper gegen das Epitop
Markierung des Antikörpers mit einem Farbstoff