PHARMA – LISTE 1 INHALTSVERZEICHNIS - Parasympathomimetica - Ganglioplegica - Parasympatholytica - periphere Muskelrelaxantien - zentrale Muskelrelaxantien - Sympathomimetica - Sympatholytica - Antisympathotonica - Spasmolytica - Serotonin - Histamin - Antihistaminica - GABA - Glycin - Analgetica - Narcotica - Inhalationsnarcotica - Injektionsnarcotica - Lokalanästhetica - Hypnotica - Sedativa - Stimulantien - Antiepileptica - Emetica - Antiemetica - Ulcustherapie - Antidiarrhoica - Antiphlogistica - Pharmakologie des kardiovaskulären Systems - periphere Vasodilatatoren - Diuretica - Antidiuretica - Blutersatzstoffe - Antithrombotica - Haemostyptica - Antibakterielle Wirkstoffe - Desinfektionsmittel - Chemotherapeutika - Antimycotica - Tuberculostatica - Zytostatica - Antineoplastische Immuntherapeutica - Virostatica - Hormone und hormonell wirksame Pharmaka - Pharmakologie der Atemwege 3 6 6 7 8 9 12 14 15 17 19 20 21 23 24 28 29 30 31 31 33 35 36 37 37 39 44 47 54 59 61 63 65 66 68 70 70 73 85 88 88 93 93 96 108 2 Parasympathomimetica Lassen sich in direkt und indirekt wirksame Stoffe einteilen. Beide Substanzgruppen werden zur Beeinflussung parasympathisch innervierter Organe benutzt. Bei Vergiftungen mit atropinähnlichen Substanzen und zur Verstärkung der neuromuskulären Übertragung in der Skelettmuskulatur sind dagegen nur die ChE-Inhibitoren (indirekte PSM) brauchbar. Beide Gruppen eignen sich zur Behandlung von Darm- und Blasenatonien, v.a. nach OP´s und post partum. Weitere Anwendungsbereiche: Glaukombehandlung, Antidot bei Atropinvergiftungen, Myasthenia gravis NW: ergeben sich aus ihren Angriffspunkten (Bradykardie, Bronchospasmus, Magensaftsekretion etc.) a) direkte PSM Sind Substanzen, die wie ACh direkt Cholinozeptoren stimulieren (vor allem m) 1) Cholinester: m+n-Rezeptoragonisten Carbachol EXOL®, nie i.v., sondern s.c.!!! Kontraindikationen: Trächtigkeit, Volvulus, verlängerte Abbauzeit durch AChE Metacholin = Acetyl-ß-Methylcholin; wirkt gefäßerweiternd, v.a. am Herzen, Antagonist zu Ergotalkaloiden; lange Wirkdauer, da langsame Hydrolyse durch ChE, weniger wirksam auf MDT Bethanechol MYOCHOLINE®; längere Wirkdauer als Carbachol, stärkere Affinität zu Darm und Blase; auch oral wirksam 2) Alkaloide: m – Rezeptoragonisten Muscarin im Fliegenpilz enthalten; toxische Bedeutung! Pilocarpin SPERSACARPIN® (Mittel der Wahl bei akutem Glaukomanfall, lokale Anwendung als 2%ige Lsg. in Bindehautsack nach 15 min. Miosis für 12 – 24 Std), nicht bei akuter Iritis begünstigt Verklebungen Arecolin CHOLENTYL® (Ar.+ACh): bei Obstipationen, Atonien MDT, VERMINECRIN® (Ar.+Methylenblau) als Wurmmittel bei Hunden (Spul-&Bandwürmer), im ZNS euphorisierend (Betelnußkauer), starke NW: lieber Arecolinacetarsol; Arecolin + Kalk Arecaidin: Arecaidinpropargylester sind extreme PSM Oxotremorin wirkt v.a. auf m2-Rezeptor, ruft Parkinson-Symptome hervor, durch starke zentrale Erregung: Rigor, Tremor, Akinese durch relativen Mangel an Dopamin Alle diese Stoffe sind ZNS-gängig!!! 3 b) indirekte PSM Sind Stoffe, die durch Hemmung des Abbaus von ACh zu PSM-Effekten führen 1) reversible Hemmstoffe der Cholinesterase 1.1 Carbaminsäureester: Physostigmin =Eserin; pfl. Alkaloid aus der Kalabarbohne, lokal am Auge zur Glaukombehandlung und als Antidot zu Atropin, lipophil, ZNS-gängig, cardiale NW deswegen nicht zur Behandlung von Blasen- & Darmatonien geeignet Pyridostigmin synthetische Form des Physostigmin, geringere Herzwirkung, stärkere Wirkung auf Darm und Blase, keine ZNS-NW wegen quaternärem Stickstoff Neostigmin KONSTIGMIN®, carbamyliert die ACh Distigmin aus zwei Pyridostigminmolekülen Wirkdauer erheblich verlängert, bei Blasen- und Darmatonien Carbofuran 1.2 prosthetische Hemmstoffe (bilden mit Cholinesterase einen Komplex = nicht-veresternde Inhibitoren binden nur an anionisches Zentrum) Edrophonium Demecarium beide in BRD nicht mehr im Handel 2) irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase es handelt sich um organische Phosphorsäureester (Organo- und Alkylphosphate), Bindung nur an esteratisches Zentrum der ChE Fluostigmin ZNS-gängig, hochlipophil hautgängig, phosphoryliert die ChE sehr langsame Enzymregeneration Tetrastigmin Insektizide Parathion E 605 = Nitrostigmin, Schädlingsbekämpfung, Oxidierung zu Paraoxon Systox Folithion Diazinon PARAL® Bromophos Demeton Dichlorphos STROMETIN®, Wurmmittel und Ektoparasiticum CAVE: NW am Wirt Dimethoat Propoxur BOLFO® Coumaphos ASUNTOL® Fenthion TIGUVON®, in EU: Pflanzenschutzmittel für Citrus- und Olivenpflanzen Phoxim SEBACIL® Trichlorphos DIPTEREX® Malathion Fornathion Endathion 4 Industrie und Technik TOCP kam als Verunreinigung in Speiseöl vor, verursacht progressive Axondegeneration „Bratkartoffellähmung“ Cyclische Organophosphatester Forschung Fluostigmin Mioticum Paraoxon E 600 Wehrtechnik (Nervengase) Tabun Soman Sarin VX, VE, usw. Therapie bei Vergiftung mit Phosphorsäureestern: - unspezifisch: Bindung an Aktivkohle - Hemmung der m-Cholinozeptoren durch Atropin - Oximtherapie (beschleunigen Abspaltung der Phosphorsäureester vom Enzym) NW: muscarinerg, nicotinerg, zentralnervös c) PSM mit zentraler Wirkung Sind Substanzen, die nikotinartige Cholinozeptoren an vegetativen Ganglien stimulieren (bedenke: vegetative Ganglien sind parasympathische UND sympathische!!!) Nicotin führt je nach Dosierung zunächst zu Bradycardie (Vagusstimulation), dann zu einer Tachycardie (Sympathicusstimulation Adrenalin und NA aus dem NNM) und anschließend wieder zu einer Bradycardie (Ganglienlähmung); auch am Darm wirkt es zunächst erregend (Verdauungszigarette) und danach kommt es zu einer Darmatonie Lobelin RESPIROT®, pfl. Alkaloid aus dem Kraut Lobelia inflata; zentrales Analepticum, Anwendung v.a. als zentrales Atemstimulans, aber nie i.v., da es bei Überdosierung durch Übererregung der zentralen Ganglien zur Atemlähmung kommen kann Cytisin TABEX®, zur Raucherentwöhnung, starke zentrale Erregung (Halluzination), hoch toxisch LD50: Katze=3mg/kg, Hund=4mg/kg, Ziege=109mg/kg (aber hier Ausscheidung in der Milch) Coniin Analoxin A Tetramethylammonium für Versuchszwecke, quaternärer Stickstoff Dimethylphenylpiperazinium nicht ZNS-gänig 5 Antagonisten von Acetylcholin Je nach Angriffspunkt unterscheidet man Parasympatolytica (Blockierung muscarinerger Cholinozeptoren), periphere Muskelrelaxantien (Blockierung nicotinerger Cholinozeptoren an der neuromuskulären Endplatte) und Ganglioplegica (Blockierung nicotinerger Cholinozeptoren an vegetativen Ganglien). a) Ganglioplegica n-Rezeptorblocker Wirken nicht postganglionär, sondern beeinflussen sympathische und parasympathische Ganglien (haben keine therapeutische Bedeutung nur für Versuchszwecke), hemmen kompetitiv n-Cholinozeptoren Tetraethylammonium Blutdruck runter, Steigerung der peripheren DurchHexamethonium blutung, Lähmung Darm & Blase, AkkomodationsTrimetaphan schwäche b) Parasympatholytica 1) natürliche Alkaloide Atropin m-/n- Rezeptorblocker Wirkung peripher, in hohen Dosen auch an zentralen n-Cholinozeptoren, Antidot bei Vergiftungen mit Organophosphaten (Wieviel? langsame Nachdosierung, bis die Miosis aufgehoben wird !Zitat Petzi!) Anwendung: 1. zur Augendiagnostik (Nachteil: lange HWZ, besser Homatropin und Tropicamid) 2. als Narkoseprämedikation zur Verhinderung von vagalen Kreislaufstörungen 3. als Notfallpräparat, auch bei Pferden als Bronchospasmolyticum anwendbar, bei Dauertherapie: Kolikgefahr! CAVE bei Überdosierung: Vergiftungssymptome: o Mydriasis o Trockene Schleimhäute o Gesteigerte Hautdurchblutung (rotes Gesicht) o u.U. Hyperthermie o Tachycardie o pos. chronotrop Blutdruck hoch o Darmatonie o Zentral: psych. und mot. Stimulation („Tollkirsche“) erst Atemstimulation, dann tödl. Atemdepression!!! Therapie der Vergiftung: o Indirekte PSM (Neostigmin, Physostigmin) o Tranquilizer (Diazepam) o Direkte PSM (Carbachol) Scopolamin Antiemeticum (Therapie von Kinetosen), zentrales Atemstimulans bei gleichzeitiger Hemmung der Drüsensekretion, zentrale Sedation schon bei geringen Dosen Homatropin Augendiagnostik, Mydriasis, Ruhigstellung bei Ent- 6 Tropicamid zündungen der vorderen Augenkammer, MYDRATICUM®, Kontraindikation: Engwinkelglaukom 2) quaternäre Stickstoffverbindungen (nicht ZNS-gängig) keine zentralen Wirkungen, aber stark spasmolytische Wirkung Anwendung bei Koliken von Darm und Gallenwegen (Applikation immer parenteral, da oral nur zu 5% bioverfügbar) Butylscopolamin BUSCOPAN® +Metamizol BUSCOPAN COMP.® Benzetimid SPASMENTRAL® Prifiniumbromid PRIFIDIAR®, RIAMYL® Ipratropiumbromid NW: Arrhythmien (bradycarde Rhythmusstörungen) 3) m1-selektiver Antagonist Pirenzepin GASTROZEPIN® (Hemmung der Magenssäuresekretion) 4) m2-selektiver Antagonist AF-DX -116 (chemischer Herzschrittmacher) 5) Parkinsontherapie Benzatropin CONGENITOL®, Blockade strialer m-Rezeptoren Periphere Muskelrelaxantien Sind Substanzen, die die Wirkung von ACh an nicotinergen Cholinozeptoren der neuromuskulären Endplatte hemmen (Skelettmuskulatur!!! Nicht verwechseln mit Spasmolytica) a) nicht-depolarisierende = stabilisierende Muskelrelaxantien blockieren kompetitiv/keine intrinsic activity Anwendung: Relaxierung der Skelettmuskulatur bei Narkosen (Spontanatmung wird verhindert), welche dadurch flacher gehalten werden können geringeres Narkoserisiko! Curare positiv geladen und hydrophil kaum enterale Resorption, zur Decurarisierung: Neostigmin d-Tubocurarin Hauptwirkstoff von Curare, ACh-Antagonist, dosisabhängig partieller oder totaler Rezeptorblock Gallamin quaternärer Stickstoff nicht ZNS-gängig Toxiferin Alcuronium Pancuronium wirksamster Stoff! Völlige Relaxation der Atemmuskulatur, Antidot: Neostigmin Vecuronium Atracuronium bei den nicht-Curare-Stoffen kommt es nicht zur Histaminfreisetzung (wichtig für die Behandlung beim Hund)! Behandlung bei Überdosierung bzw. Intoxikation: - künstliche Beatmung - indirekte PSM (z.B. Neostigmin) 7 - ACh-Liberatoren CAVE: Gefahr des anaphylaktischen Schocks durch Histaminfreisetzung (besonders beim Hund!!!) b)depolarisierende Muskelrelaxantien partielle ACh-ähnliche n-Agonisten CAVE: kein Antagonist vorhanden!!! Bei Überdosierung symptomatisch behandeln (Beatmen!!!); auf keinen Fall PSM geben, da sonst körpereigenes ACh schneller abgebaut wird Exazerbation der Symptome Nachteile: Dauerdepolarisation Hyperkaliämie Muskelschmerzen, Arrhythmien, Brady- & Tachycardie Succinylcholin =Suxamethonium, SUCCINYL-ASTA®, Wirkungsdauer ca. 30 min., CAVE: kann maligne Hyperthermie beim Schwein auslösen Decamethonium Wirkungsdauer verlängert Hexacarbacholin HM: Therapie schwerer Tetanuskrämpfe c) myotrope Muskelrelaxantien Dantrolen Behandlung der malignen Hyperthermie, Blockade der Ryanodinrezeptoren verminderte Calciumfreisetzung; Wirkstoff muß in NaOH und Mannitol aufgelöst werden, nur i.v.! Kontraindikationen: Myocardinsuffizienz, Leberschäden Zentrale Muskelrelaxantien Sind Substanzen, die durch Dämpfung polysynaptischer Reflexbahnen im Stammhirn oder Rückenmark zu einer Erschlaffung der Skelettmuskulatur führen (Senkung des Muskeltonus ohne periphere Atemlähmung) Meprobamat ANEURAL® (Minor Tranquilizer) Mephensin bei Muskelspasmen Methocarbamol Baclofen LIOREAL®, GABAb-Agonist, Abfall der CaPermeabilität und erhöhte Offenwahrscheinlichkeit der K-Kanäle, zur Behandlung zerebraler und spinaler Spastiken, Benzodiazepinderivat, Antidot bei Strychninvergiftung (Strychnin = GABA-Antagonist) Guajakolglycerinether MYOLAXIN®, MY 301®, sedativ, hypnotisch, wenig analgetisch, zur Narkoseprämedikation Pferd, kein spezifischer Antagonist!!! (kennt man auch als Guaifenesin) + Thiobarbiturat od. Chloralhydrat zum Ablegen von Großtieren 8 Sympathomimetica Sind Substanzen, die direkt oder indirekt zu einer Stimulation von Adrenozeptoren führen a) direkte SM 1) mit Wirkung auf α- und β-Adrenozeptoren Adrenalin/Epinephrin SUPRARENIN®, ULTRACAIN®, SCANDICAIN®, Reanimation, bei anaphylaktischem Schock, Herzund Kreislaufstillstand (i.v. oder endotracheal), niedrige Dosen β2-Wirkung; hohe Dosen starke α-Wirkung, hemmt Histaminfreisetzung, Sperrsubstanz in Lokalanästhetica Noradrenalin/Norepinephrin ARTERENOL®, Sperrsubstanz in Lokalanästhetica, α> β, HF rauf (β1) reflektorische Bradycardie (α) Dopamin Transmitter im ganzen Körper, in hohen Dosen αWirkung (α>β), bei peripherem Kreislaufversagen als Infusion, führt über D1-Rezeptoren zu einer selektiven Vasodilatation der mesenterialen und renalen Arterien, Therapie von Schockzuständen, da es nach ausreichender Volumensubstitution die Kreislaufverhältnisse verbessert, aber dabei im Ggs zu A & NA auch die Durchblutung der Niere erhöht und die Perfusion der mesenterialen Gefäße steigert. HZV rauf + NA-Freisetzung bei höheren Dosen Etilefrin EFFORTIL®, Anwendung bei chronischen hypotonen Zuständen (Orthostasesyndrom) oder nach hypovolämischen Zuständen (starke Blutungen) Anstieg des peripheren Widerstandes (α) Erhöhung der Herzleistung (β), auch oral wirksam, Voraussetzung für Anwendung ist ein gesundes Herz!!! 2) mit Wirkung auf α-Adrenozeptoren entwickelt aus A + NA durch Entfernung der phenolischen OH-Gruppe Norfenefrin NOVATRAL®, parenterale Gabe Phenylephrin PRECAZOL® α1-Adrenozeptoren: G-Protein PLC PI3 + DAG Calcium rauf α2-Adrenozeptoren: Gi-Protein cAMP runter Calcium rauf Mit Wirkung auf α1-Adrenozeptoren (Rhinolytica sehr stark α1-mimetisch nur lokal) Imidazolderivate: lokale Anwendung z.B. als Nasenspray Abschwellung der Nasenschleimhaut und des Venenplexus durch lokale Vasokonstriktion, Rückgang der Schleimsekretion; bei Daueranwendung Rezeptorsensibilisierung, Schleimhautschädigung Oximetazolin NASIVIN® Xylometazolin OTRIVEN® Tetrizolin 9 Navazolin Indikationen: hyperämische Reizerscheinungen der Conjunctiva, abakterielle & allergische Conjunctivitiden, Auslösung der Mydriasis in der Augendiagnostik Mit zentraler (und peripherer) Wirkung auf α2-Adrenozeptoren Xylazin ROMPUN®, verursacht schlafähnlichen Zustand & Reizunempfindlichkeit, nicht mit Neuroleptika und Tranquilizern kombinieren (weil die die depressive Wirkung von Xylazin noch verstärken), Antidot: Yohimbin, Tolazolin Clonidin CATAPRESAN®, ZNS-gängig, Blutdruck runter, Einsatz bei Hypertonien & Opiatentzug Guanfacin ESTULIC® Guanabenz Toxonidin Detomidin DOMOSEDAN® Medetomidin DOMITOR®, stärkste Wirkung am α2-Rezeptor 3) mit Wirkung auf β-Adrenozeptoren Isoprenalin ALUDRIN®, β1>β2, HF hoch, Kontraktionskraft hoch, HMV hoch, β2 periphere Vasodilatation, Relaxation der Bronchien & des Uterus Orciprenalin ALUPENT, β2>β1, keine cardiale Wirkung, kein Abbau durch COMT durch Veränderung der phenolischen OH-Gruppe längere Wirkung Problem dieser Substanzen sind die zahlreichen Wirkungen neben den herzspezifischen Wirkungen, deswegen Entwicklung von Wirkung auf β1-Adrenozeptoren Dobutamin DOBUTREX®, in +/- Enantiomeren, bei Herzversagen und Schock, Reanimation (Notfallmedikament), Schlagvolumen hoch Wirkung auf β2-Adrenozeptoren Clenbuterol VENTIPULMIN®, PLANIPART®, in VM als einziges zugelassen zur Broncholyse Isoxuprin UTERUSRELAXANS®, Fenoterol BEROTEC®, Broncholyse, kein Abbau über COMT Salbutamol Dosieraerosol, Broncholyse Terbutalin BRICANTYL®, Broncholyse, kein Abbau über COMT Bamethan Tokolyse Buphenin Tokolyse NW: wegen Blutdrucksenkung (β2) reflektorische Tachycardie, ebenfalls über β2 Insulinfreisetzung anabole Wirkung Missbrauch in der Mast evtl. Herznekrosen β2-SM: Bronchialmuskulatur Relaxation Adenylatcyclase rauf Hemmung der Freisetzung primärer Mediatoren Kontraindikationen: Coronarinsuffizienz, Arteriosklerose, Bluthochdruck, Tachyarrhythmie, Thyreotoxikose 10 b) indirekte SM sind Substanzen, die zu einer erhöhten Freisetzung von NA aus noradrenergen Varikositäten führen oder dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen: sie haben eine geringe Adrenozeptoren-Affinität 1) Hemmung der Wiederaufnahme an zentralen noradrenergen Neuronen cyclische Antidepressiva, hemmen selektiv den NA-Transporter Cocain Antidepressivum, präsynaptische Hemmung, Natrium-Kanalblocker, verhindert Depolarisation, Einsatz als Lokalanästheticum lokal am Auge (23%ige Lsg. oder Salbe), Vasokonstriktion, Tachycardie, Euphorie, Hungerhemmung, CAVE: Suchtpotenz Imipramin Antidepressivum, präsynaptische Hemmung Desipramin Antidepressivum 2) Freisetzung von NA (postsynaptisch) Amphetamin „Weckamin“, neben peripherer indirekter SMWirkung (Blutdruck hoch HF reflektorisch runter) auch zentrale Stimulation (Dopamin-Freisetzung, ZNS-gängig) Analeptica; Suchtgefahr BMG!!! Metamphetamin Phenamphetamin Methylphenidat Fenetyllin Indikation für Amphetamine: Blutdruckstabilisierung bei Narkose kreislauflabiler Tiere Ephedrin aus Ephedra vulgaris, direkte und indirekte Wirkung (v.a. β2), indirekt: Aufnahme in Synapse Metabolisierung Freisetzung als falscher Transmitter; in vielen Kombipräparaten (z.B. mit Pentetrazol PENTACOR®), als Monosubstanz CANIPHEDRIN®, ZNS-gängig, weil phenolische OH-Gruppe fehlt; Wirkung: zentrale Atemstimulation (bei Asphyxie), an Schleimhaut (HM), Vasokonstriktion (Rhinolyticum) Tyramin in Käse, Hering, Hühnerleber, Bier, Rotwein, Kaffee; Wirkung v.a. peripher als Ersatztransmitter Octopamin; nicht mehr im Handel, entsteht aus Phenylethanolamin durch Substitution einer phenolischen OH-Gruppe; wirkt nur indirekt; CAVE: bei gleichzeitiger Verabreichung von MAO-Blockern langanhaltender Bluthochdruck: „Cheese-Effekt“ 3) Hemmung des Abbaus (MAO-Blocker/COMT-Blocker) MAO-A: in catecholaminergen Neuronen, DüDa-Wand, Plazenta MAO-B: in nichtneuronalen Zellen, Leber, Thrombozyten Anwendung der MAO-Blocker: Antidepressiva, Antiparkinsonmittel, Verhaltensstörungen (fragliche Wirkung), Wirkungssteigerung biogener Amine, Bluthochdruck und Blutdruckregulierung 11 Amezinium Iproniazid Tranylcypromin Selegilin Pyrogallol MAO-A & MAO-B, REGULTON®, reversible Hemmung, wirkt nur peripher (quaternärer Stickstoff), Blutdruckregulierung bei Epiduralanästhesie MAO-A & MAO-B, MARSILID®, irreversible Hemmung; „Cheese-Effekt“ bei Tyramin-Aufnahme spezifisch MAO-A, PARNATE®, irreversible Hemmung, Amphetaminderivat, Blutdruck runter spezifisch MAO-B, DEPRENYL®, „Antiparkinsonmittel“ in Kombi mit L-Dopa baut spezifisch Dopamin ab COMT-Blocker, inaktivieren Catecholamine durch Methylierung des Phenylringes; keine therapeutische Bedeutung, da MAO aktiv bleibt geringfügige pharmakologische Effekte Sympatholytica Sind Substanzen, die zu einer Blockierung von α- oder β-Adrenozeptoren führen a) α-Blocker Nach Blockade der α-Adrenozeptoren der Gefäßmuskulatur wirkt Adrenalin blutdrucksenkend „Adrenalinumkehr“ α1=α2 Phentolamin REGITIN®, reversibel, peripher wirksam, kompetitive Hemmung post- & präsynaptisch, bei Schock & digitalisresistenter Herzinsuffizienz, NW: Tachycardie, HZV hoch, Miosis, Natrium hoch, Reninfreisetzung irreversibel, α1-selektiv Phenoxybenzamin Haloperidol Chlorpromazin Hydrierte Mutterkornalkaloide Dihydroergotamin Dihydroergotoxin Methylergometrin Aus Claviceps purpurea, abgeleitet von Grundstruktur der dLysergsäure (Indolalkaloide), Ergotoxin = Gemisch aus Ergocristin, Ergocriptin, Ergocornin; Ergometrin = Gemisch aus Ergobasin, Ergocornin NW: Uteruskontraktionen, allerdings nicht rhythmisch, deshalb nie zur Geburtseinleitung anwenden!!! Allenfalls indiziert zum Stillen von Nachblutungen während der Nachgeburtsperiode sehr starke vasokonstriktorische Wirkung bei Intoxikation: Ergotismus („Antoniusfeuer“): Zyanose, Taubheitsgefühl und Parästhesien der Akren (Gefäßspasmen), evtl. Gangrän, vegetative und zentralnervöse Symptome Bromocriptin dopaminerge Wirkung, hemmt am HVL Sekretion von Prolactin & Somatotropin 12 α1>α2 Phenoxyprenazin Prazosin Urapidil Doxazosin α2 > α1 Yohimbin Tolazolin Atipamezol DIBENZYRAN®, irreversible α1-Blockade, bei Schock, Blasenlähmung, Bandscheibenprolaps, Gefahr der orthostatischen Dysregulation, NW: Tachycardie, Müdigkeit, Schwäche, Schleimhautschwellung, Diarrhoe MINIPRESS®, selektiv α1, nur postsynaptische αRezeptoren werden blockiert keine vermehrte Freisetzung von NA, keine Tachycardie im Gegensatz zu Phenoxybenzamin und Phentolamin, Anwendung als Antihypertensivum Senkung der Vor- und Nachlast, ausschließlich gefäßerweiternd, bei Herzinsuffizienz (Hund), peripheren Durchblutungsstörungen NW: HDL hoch, LDL, VLDL, Triglyceride runter selektiv α2, ZNS-gängig, Antidot zu Xylazin durch zentrale Wirkung, verkürzt die Nachschlafdauer von Barbituraten, zentral HF hoch, Blutdruck hoch, Behandlung sexueller Dysfunktionen bei männlichen Tieren PRISCOL®, Xylazin-Antagonist, hemmt α1- und α2Rezeptoren post- und präsynaptisch kompetitiv ANTISEDAN®, Antagonist zu Medetomidin b) β-Blocker sie haben einen membranstabilisierenden Effekt, der für zentrale Sedation bzw. zentrale Krämpfe bei hoher Dosis verantwortlich ist β1=β2 Propanolol Pindolol Practolol Acebutolol Alprenol Dichlorisoprenalin Carvedilol Timolol DOCITON®, Prototyp, Therapie supraventrikulärer Tachyarrhythmien, Tachycardie, neuromuskuläre Übererregbarkeit VISKEN®, nicht-selektiv wirkt auch an 5-HT1aRezeptoren (serotoninerg) DILATREND®, „vasodilatierender β-Blocker“, antioxidativ, beseitigt O2-Radikale Schutz der Gefäße, periphere Vasodilatation durch α1Blockade, keine Tachycardie durch β1-Blockade Nachlastsenkung bei Herzinsuffizienz in Kombi mit ACE-Hemmern Glaukombehandlung, Senkung des Augeninnendrucks bei lokaler Anwendung (einziger βBlocker, da das kann!) Metoprolol 13 β1>β2 Atenolol Carazolol TENORMIN® SUACRON®, bei Belastungstachycardien: Verladen, Transport, Umstallen, Deckakt, Geburt; zur Behandlung von tachycarden Rhythmusstörungen sowie zur Prophylaxe des plötzlichen Herztodes beim Schwein, außerdem Verkürzung der Geburtsdauer, 3 Tage Wartezeit, Pferd: Sedation, Anxiolyse; Kontraindikationen: Herzinsuffizienz, Hochträchtigkeit Anwendung: HM: Hypertonie, Angina pectoris, Arrhythmien, Hyperthyreose VM: Stressminderung bei Schwein und Pferd, die Anwendung von βBlockern bei Herzinsuffizienz mit Tachycardie ist eigentlich kontraindiziert (Kunstfehler!), nach neuesten Erkenntnissen ist nach vorausgegangener Gabe von Digitalispräparaten und/oder ACEHemmern zur Herzstabilisierung die Anwendung von ß-Blockern zur Frequenzsenkung möglich!!! Antisympathotonica Sind von den Sympatholytica abzugrenzen, da sie nicht Adrenozeptoren blockieren, sondern über zentrale und periphere Angriffspunkte (v.a. an noradrenergen Nervenendigungen) den Tonus des Sympathicus senken. In der VM kaum Bedeutung, in der HM zur Blutdrucksenkung Reserpin irreversible Bindung an Vesikelmembran Hemmung der Mg-abhängigen ATPase, hebt Speichervermögen und die Neusynthese von NA auf zunächst Stimulierung der Freisetzung von NA (wird aus Vesikeln gedrängt) danach Hemmung durch zunehmende Bindung von Reserpin und MAO-Abbau; CAVE: bei zu hohen Konzentrationen können die Vesikel zerstört werden; Wirkung an Gefäßen & Synapsen im ZNS hier auch Besetzung von dopaminergen & serotoninergen Neuronen; Anwendung nur bei schweren Psychosen wegen zentralnervösen NW; Kontraindikationen: MD-Ulzera, Colitis, Gastroenteritis, Depressionen, Morbus Parkinson Guanethidin keine zentrale Wirkung wegen hoher Polarität, Wirkung nur auf periphere noradrenerge Varikositäten, Wirkungsprinzip wie Reserpin, blockiert spannungsabhängige Na-Kanäle, aber keine Depolarisation – keine NA-Freisetzung – kein initial stimulierender Effekt; nur bei schweren Hypertonien Kapazitätsgefäße dilatieren venöser Rückstrom zum Herz runter HZV runter α-Methyldopa α2-Agonist, α-MethylNA als falscher Transmitter, Analogon zu L-Dopa, Abbau über Dopadecarboxylase α-Methyldopamin αMethylNA, zentral antihypertensiv, viele NW = seltener Einsatz 14 Clonidin Guanfacin Guanabenz Toxonidin CATAPRESAN®, α2-Agonist, Behandlung der sekretorischen Diarrhoe Hemmung der Cl und HCO3-Sekretion (folglich auch Hemmung der Naund H2O-Sekretion), zentrale und periphere Wirkung, HM: speziell zur Behandlung von Bluthochdruck α2-Agonist α2-Agonist α2-Agonist Spasmolytica Sind Substanzen zur Tonussenkung der glatten Muskulatur des Magen-Darmtraktes A) a) neurotrope Spasmolytica 1) über m3-Rezeptorblockade Prototyp der Gruppe ist Atropin (PSL) - am Darm wirksame Spasmolytica Benzetimid SPASMENTRAL® Prifiniumbromid PRIFIDIAR® Butylscopolamin BUSCOPAN® - am Magen wirksame Spasmolytica Methanthelin Propanthelin N-Methyl-Scopolamin Glykopyrronium - selektiver m1-Antagonist Pirenzepin GASTROZEPIN®, Ulcustherapie, vermindert Magensäuresekretion 2) über β2-Rezeptor-Agonismus (SM) Clenbuterol Terbutalin Fenoterol VENTIPULMIN® BRICANYL® BEROTEC® 3) über α1-Rezeptor-Antagonismus (SL) Ergotoxin Ergometrin in VM wenig genutzt b) myotrope Spasmolytica sind Substanzen, die die glatte Muskulatur unabhängig von vegetativen Einflüssen durch direkte Wirkung, d.h ohne membranständige Rezeptoren, relaxieren 1) über Hemmung der PDE (Die PDE-Einteilung ist aus der Petzi-Vorlesung, also nicht weglassen beim lernen!) Phosphodiesterasen: a) cAMP spezifisch (z.B. TypIII) b) cAMP & cGMP (z.B. Typ II) c) cGMP > cAMP (z.B. Typ I) 15 PDE I A : Typ I (Gefäße) PDE I B : Typ II PDE II: TypIII PDE III C: Typ IV (Herz) PDE III Ro: Typ V (Gehirn, Bronchien) PDE III Ro gehemmt durch Rolipram PDE III C gehemmt durch Amrinon & Milrinon 1.1) unspezifisch Schlafmohnalkaloide: Papaverin erschlafft alle glatten Muskeln Isaverin höhere Wirkpotenz als Papaverin Moxaverin Papaverinderivat Alle drei werden bei Krämpfen des MDT, der Gallenblase, der ableitenden Harnwege und der Bronchien angewandt NW: Blutdruckabfall und Kopfschmerzen Methylxanthine: Leiten sich vom Xanthin ab 1. Hemmung der Adenosin-Rezeptoren (A1+2) in rel. niedriger Konz. 2. Hemmung der PDE in mittl. bis hohen Konz. 3. Ca-Ausstrom aus dem SR ins Cytosol positiv dromotrop, sehr hohe Konz. Adenosin-Rezeptoren: - Gehirn: Durchblutungsregulation, Freisetzungshemmung erregender Transmitter - Herz: Durchblutungssteuerung, Modulation der NA-Freisetzung & Aktivität der hormonsensitiven Lipase - Niere: Diuresesteigerung - Glatte Muskulatur: Dilatation - Magen: vermehrte HCl-Sekretion - NNM: Catecholaminfreisetzung Über Hemmung des A1-Rezeptors am Herz wirken Methylxanthine positiv inotrop und chronotrop. An der Niere wirken sie durch erhöhte Nierendurchblutung (α2-Wirkung) diuretisch. Theophyllin EUPHYLLONG®, bei pulmonalem Hochdruck (Endotoxinschock) und bei Herzinsuffizienz (pos. inotrop, in mittl. und hohen Dosen auch pos. chronotrop und Erweiterung der Koronargefäße), Asthma bronchiale, Spasmen der Harn- und Gallenwege In Kombi mit Äthylendiamin zur Verbesserung der Löslichkeit Euphyllin Aminophyllin Diprophyllin Theobromin Coffein Methylxanthine Vasodilatation Blutdruck runter, ABER hohe Dosen zentrale Wirkung Vasokonstriktion Blutdruck hoch 16 1.2) spezifisch (PDE I & PDE III C am Herz, s.o.) Milrinon cAMP rauf pos. inotrop + chronotrop, Vasodilatation in der Peripherie, Bronchospasmolyse Amrinon COROTROP®, WINCORAM® Enoximon Pimobendan 2) über Blockade von Ca-Kanälen Nifedipin ADALAT® Verapamil ISOPTIN® Diltiazem DILZEM® neg. chronotrop + inotrop (bei Koronarinsuffizienz und Hypertonie) 3) über andere Mechanismen cGMP-Bildner Nitroverbindungen Glyceroltrinitrat Molsidomin Linsidomin „Nitroglycerin“, in glatten Muskelzellen wird enzymatisch NO abgespalten, dass die cytosolische Guanylatcyclase aktiviert Abnahme des Muskeltonus MOLSIDOLAT®, wirkt als NO-Donator Gefäßdilatation aktiver Metabolit des Molsidomin, bei pH 7 Zerfall zu SIN-IA SIN-IC + NO Nitrate (Metabolisierung in glatter Muskulatur unter Beteiligung von Cystein und Glutathion) Isosorbitdinitrat enzymatische NO-Freisetzung 5-Isosorbitmononitrat Nitroprussid-Na NIPRUSS®, gibt bei Kontakt mit Zellmembran nicht-enzymatisch NO ab c) neurotrop-myotrope Spasmolytica Atropin- UND Papaverin-artige Wirkung Camylofin Mebeverin DUSPATAL®, MEBEMERCK® Drefenin SPASMO-CIBALGIN® Oxybutynin DRIDASE®, Spasmolyticum der harnableitenden Wege Wirken bevorzugt auf Muskulatur des MDT, der Gallenblase und der harnableitenden Wege und fast nicht auf Bronchial- und Gefäßmuskulatur Serotonin (5-Hydroxytryptamin) Synthese und Abbau: Tryptophan cytopl. Tryptophanhydroxylase 5Hydroxytryptophan L-Aminosäure-Decarboxylase 5-Hydroxytryptamin in Speichervesikel MAO 5-Hydroxyindolylacetat Acetaldehyddehydrogenase Alkoholdehydrogenase Hauptmetabolit im Harn ist 5-Hydroxyindolessigsäure Neuronal ist es im ZNS und MDT als Neurotransmitter vorhanden. Extraneuronal findet es sich v.a. in enterochromaffinen Zellen der Mucosa, daneben in 17 Thrombozyten und bei einigen Tierarten in Mastzellen. Es wirkt vasokonstriktorisch vor allem an Lungen- und Nierengefäßen. Die Wirkung ist vom Rezeptor abhängig. Tryptophan = essentielle Aminosäure seine Verfügbarkeit begrenzt Synthesegeschwindigkeit. Serotoninwirkungen unterscheiden sich quantitativ und qualitativ in Abhängigkeit von der jeweiligen Tierart. Physiologische Funktion als Neurotransmitter Einfluß auf Kömpertemperatur (i.d.R. Steigerung) und auf Schlaf-/Wachzustand (fördert Schlafzustand) Im ZNS ist Serotonin (mit Ausnahme des Ncl. caudatus) in höheren Konzentrationen vorhanden als die Catecholamine Serotonin: triphasische Blutdruckreaktion bei i.v.-Gabe 1. hypotensive Phase: 5-HT-3 2. pressorische Phase: 5-HT-2a 3. hypotensive Phase: 5-HT-1b a) 5-HT-Agonisten 5-HT-1a : Gi-Protein Adenylatcyclase runter/Öffnung K-Kanäle Buspiron BESPAR®, Anxiolyticum, aktiviert 5-HT-1aRezeptoren in Raphekernen (Hemmung der serotoninergen Neurotransmission, die bei Angst gesteigert ist) Oxytriptan Antidepressivum (NW:Diarrhoe) Isapiron Antiaggressivum Schwein Urapidil EBRANTIL®, Antihypertensivum, α1-Blockade Hemmung der NA-Freisetzung Dihydroergotamin DIHYDERGOT®, auch an 5-HT-1b,d und 2a,b,c, α1, α2, D2 5-HT-1b,d: Gi-Protein Sumatriptan IMIGRAN®, zur Durchbrechung des Migräneanfalls 5-HT-4:Gs-Protein Adenylatcyclase rauf cAMP rauf wirken lokal am Darmnervensystem Cisaprid PROPULSIN® Metoclopramid PASPERTIN®, ZNS-gängig, D2-RezeptorHemmung Steigerung MD-Motilität; durch Anstieg von ACh Beschleunigung der Darmpassage bzw. der Magenentleerung, auch am Ösophagus Refluxverhinderung Ergotamin ERGOSANOL®, an α1, α2, 5-HT-2d, D2, zur Beseitigung von Migräneattacken, teils agonistisch, teils partiell antagonistisch b) 5-HT-Antagonisten 5-HT-2: G-Protein PLC DAG + IP3 Ca rauf Ketanserin (5-HT-2a) Antihypertensivum, auch α1-Antagonist, experimentelle Pharmakologie Amperozid HOGPAX®, Antiaggressivum beim Schwein, nicht einsetzen bei Kümmerern, Saugferkeln, Mastschweinen, Zuchttieren, tragende Sauen, (wird bei Absetzern eingesetzt, die zum Maststall transportiert werden und da in neue Gruppen zusammengestellt werden! Hier nicht mehr zugelassen, 18 Einsatz in USA [Petzi: „das setzt kein Mensch mehr ein“]) einziges zugelassenes Medikament in VM zentrale und periphere Dämpfung, NW: Speicheln, Erbrechen; bei Überdosierung: Hypotonie Ritanserin Antidepressivum Mianserin Antidepressivum Risperidon (5-HT-2a) Schlafstörungen, Psychosen, Neuroleptikum Cyproheptadin (5-HT-2a,b,c; H1) appetitanregend, antihistaminerg Methysergid (5-HT-2a,b) wie auch Cyproheptadin zur Migräneprophylaxe und bei Darmkarzinoiden eingesetzt Pizotifen (5-HT-2a,b) SANDOMIGRAN®, Migräneprophylaxe Lisurid (5-HT-2a,b) DOPERGIN®, Migräneprophylaxe Lysergsäurediethylamid LSD, partieller Antagonist, führt zu Halluzinationen 5-HT-3: ionotroper Rezeptor Na-K-Kanal Depolarisation der Zellmembran Ondansetron ZOFRAN®, Antiemetikum Tropisetron NAVOBAN® beide Antiemetika, Einsatz bei cytostatika- oder strahlenbedingtem Erbrechen Tumorkranker Metoclopramid Antiemetikum, noch dazu D2-Antagonist und wirkt prokinetisch an Ösophagus, Magen, Ileum, aber am Colon Hemmung der Motilität Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin (und NA) Fluvoxamin selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren Clonipramin tricyclisches Antidepressivum Histamin Synthese: Histidin L-Histidin-Decarboxylase Histamin Abbau: bei Mensch, Katze, Meerschweinchen: Methylierung; Fleischfresser: Acetylierung; Ratte: Diaminoxidase Ist wie Serotonin ein biogenes Amin, welches sich v.a. in Gewebsmastzellen in Granula, beim Kaninchen auch in Thrombozyten und in den basophilen Leukozyten befindet. Bei bestimmten pathophysiologischen Vorgängen, insbesondere bei allergischen Reaktionen und bei Entzündungen wird Histamin in großem Umfang freigesetzt. Die Histaminliberation kann spezifisch (rezeptorabhängig über „IgEBridging“) oder unspezifisch (nicht rezeptorvermittelt) erfolgen. Im ZNS befindet es sich in histaminergen Neuronen. Neuronales Histamin ist in geringerer Menge vorhanden als extraneuronales Unspezifische Freisetzung: Zerstörung der Zellmembran durch Detergentien und Pharmaka (Penicillin, ASS, Phenacetin); Zellyse Granulainhalt wird freigesetzt nicht Rezeptor-vermittelt Spezifische Freisetzung: Gleicht der Histaminfreisetzung bei allergischen Reaktionen, d.h. sie basiert auf der Degranulation von Mastzellen ohne Zytolyse: IgE-Ak binden an Mastzellen Degranulation nach Überbrückung der IgE-Ak durch Antigen („Bridging“) Aktivierung PLC DAG+IP3 Ca rauf Fusion der Granula mit Zellmembran Exozytose Histaminfreisetzung im Austausch mit extrazellulären Kationen 19 Pharmaka, die diese Freisetzung bewirken können: Tubocurarin, Suxamethonium, Morphin, Pethidin, Codein, Iopamidol, Iopodat, Amidotrizoesäure, Methohexital, Thiopental, Chloroquin, Penicillin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Neomycin, Polymyxin B, Dextran, Polyvinylpyrrolidon/PVP (Hund), IgE, Calcium-Ionophore, Corticosteroide, Gonadotropine können als Haptene wirken Anaphylaxie: bei Pudel, Scotchterrier, Dalmatiner und Foxterrier genetische Rassedisposition zur vermehrten IgE-Synthese erhöhte Anaphylaxie-Bereitschaft Die Histaminverteilung im Organismus ist tierart- und organspezifisch: Lunge > Magen > Leber > Milz > Niere Hund aber v.a. Magenfundus, Kaninchen: Milz, Ratte: Haut Histamingehalt der Organe geht parallel mit dem Gehalt an Mastzellen Die Muskulatur von Harn- und Gallenblase ist gegenüber Histamin unempfindlich. Agonisten Betazol-His-Isomer Sekretionstest: sind die Magendrüsen noch sekretionsfähig, werden sie hierdurch angeregt, sonst Anacidität bei perniziöser Anämie Betahistidin-Diaminoxidase-Hemmstoff Antagonisten a) Synthesehemmstoff Tritoqualin b) Hemmung der Freisetzung lokal als Aerosol bei Asthma Dinatrium-Chromoglycerat Systemische Anwendung Ketotifen Glucocorticoide Adrenalin INHIBOSTAMIN® INTAL® (HM) ZADITEN® (HM) Membranstabilisierung über β2-Rezeptoren an den Mastzellen Hemmung der Freisetzung beide Mittel der Wahl bei anaphylaktischem Schock Die Zunahme des cAMP-Gehaltes ist die Ursache für die Hemmung der allergischen Histaminliberation durch β2-SM, PGE und Histamin selbst (H2-Rezeptor) Antihistaminika Nach ihrer Selektivität für H1- bzw. H2-Rezeptoren werden Antihistaminika eingeteilt in: H1-Blocker: G-Protein PLC DAG + IP3 Ca rauf oder PLA2 erhöhte Gefäßpermeabilität, Bronchospasmus H2-Blocker: Gs-Protein Adenylatcyclase cAMP rauf PKs Herzfrequenz rauf, erhöhte Magensäuresekretion H3 ??? Autorezeptoren Hemmung der Histaminfreisetzung a) H1-Blocker Nicht sehr rezeptorspezifisch, auch anticholinerg, antiadrenerg, antiserotoninerg 20 Einsatz: mildere allergische Reaktionen, wie Urticaria, Juckreiz und Conjunctivitis; unwirksam bei Bronchialasthma, weil andere Mediatoren beteiligt; für Tiertransport nur zentral wirksame Stoffe Basisch, lipophil, als wasserlösliche Salze, Grundstruktur ist Ethylamin 1) Ethylendiamine Mepyramin Pyribenzamin Meclozin BONAMINE® Chlorcyclizin 2) Ethanolamine Diphenhydramin BENADRYL®, EMESAN®, SEDOVEGAN®, HM: rezeptfreies Schlafmittel, VM: bei Allergie und Juckreiz (lokalanästhetische Wirkung stärker als Procain), bei Transport wegen zentraler Dämpfung (stark zentral wirksam), Antiemetikum, auch Einsatz als Rhinolyticum Clemastin TAVEGIL® Chlorphenoxybenzamin SYSTRAL® 3)Phenothiazine: Promethazin stark zentral dämpfend Dioxopromethazin Rhinolyticum 4) Alkylamine Pheniramin AVIL® Chlorphenamin Dimetinden FENISTIL® Astimizol HISMANAL® neuere H1-Blocker, keine/ Terfenadin TELDANE® geringe sedative Wirkung Metaboliten nicht ZNS-gängig b) H2-Blocker an Belegzellen, sekretionshemmende Wirkung am Magen, Einsatz bei Ulzera und hyperacider Gastritis, hochspezifisch, strukturverwandt zu Histamin, auch nichtkompetitive Hemmung der Vagus- bzw. Gastrin-induzierten Sekretion indirekte Beeinflussung ihrer Rezeptoren (s.a. Ulcustherapie) Nizatidin GASTRAX® Famotidin PEPDUL® Cimetidin TAGAMED® Ranitidin SOSTRIL®, ZANTIC® Roxatidin ROXIT® GABA Ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter, hauptsächlich prä- und postsynaptisch im Hirn, sowie Retina und Pancreas. GABA entsteht aus Glutamat durch die Glu-Decarboxylase (aus dem wichtigsten erregenden entsteht in einem einzigen Schritt der wichtigste hemmende Transmitter). GABA bindet an den GABAaoder GABAb-Rezeptor, beide wirken inhibitorisch. Der Abbau erfolgt über Transaminase zu Succinatsemialdehyd und endet im Citratzyklus. a) Hemmung der Synthese Hydrazide z.B. Isothiazid 21 b) Hemmung des Abbaus Valproat Vigabatrin CONVULEX®, Antiepileptikum/Antikonvulsivum, Sedation und Relaxation, hemmt auch Succinatsemialdehyd-Dehydrogenase, steigert Glu-Decarboxylase SABRIL®, kovalente Bindung an Transaminase, Antiepilepticum/Antikonvulsivum c) GABAa-Rezeptor je nach Lokalisation auf dem Rezeptor unterscheidbar: an GABA-Bindungsstelle = Erkennungsstelle Agonist Muscimol Fliegenpilzgift Antagonist Bicucullin Alkaloid, Stammhirnkonvulsivum, wird aus dem Hohen Lerchensporn gewonnen, verdrängt GABA vom Rezeptor An GABAa-Rezeptor-Modulationsstelle Agonist Benzodiazepine z.B. Diazepam; Antikonvulsivum + Tranquilizer = Ataractica; kein Agonist im eigentlichen Sinne, da eigene Bindungsstelle am Rezeptor, erhöhen durch allosterische Bindung an spezieller BenzodiazepinBindungsstelle die Öffnungsfrequenz des ClKanals Hyperpolarisation Erregungshemmung Wirkung beruhigend, angstlösend Ivermectin IVOMEC®, gehört zur Gruppe der Avermectine, wie Moxidectin und Doramectin; Avermectin A1,A2,B1,B2 aus Streptomyces avermitilis; Ivermectin = Gemisch aus 80% Avermectin B1a & 20% Avermectin B1b; gute Resorptionsfähigkeit im MDT lange HWZ Blockade von Interneuronen zu Motoneuronen über präund postsynaptische Hemmung (verstärkte GABA-Freisetzung); nicht bei Säugetieren wirksam, da sie nicht ZNS-gängig sind; wirksam bei Nematoden, Zecken & Läusen, nicht bei Trematoden und Cestoden, da hier GABA kein Neurotransmitter; toxisch bei Collies, Bobtails und Kaninchen Antagonist β-Carboline an der Barbiturat-Bindungsstelle Agonist 22 Barbiturate Antagonist Picrotoxin Pentetrazol z.B. Phenobarbital; erhöhen Öffnungsdauer des Cl-Kanals, Antikonvulsivum/Hypnoticum verstopft Kanal, Konvulsivum Konvulsivum, Aufhebung bzw. Reduzierung der GABA-Wirkung Antikonvulsiva hemmen die Erregbarkeit von Neuronen, die Erregungsausbreitung oder beides. (Stammhirnkonvulsiva = GABA-Antagonisten, Rückenmarkkonvulsiva = Glycin-Antagonisten) Konvulsiva sind krampfauslösend bis hin zur Bewusstlosigkeit Tranquilantien (=Ataractica) mindern Spannungs- und Erregungszustände d) GABAb-Rezeptor Abfall der Ca-Permeabilität und erhöhte Offenwahrscheinlichkeit der Kaliumkanäle Agonist Baclofen zentrales Muskelrelaxans Antagonist Phaclofen Glycin Ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter neben GABA, besonders in Rückenmark und Hirnstamm. Es gibt Gly1 (inhibitorisch)- und Gly2 (exzitatorisch)Rezeptoren a) Gly1-Rezeptor Anstieg der Cl-Permeabilität Antagonist Strychnin Tetanustoxin kompetitive Blockade der postsynaptischen Rezeptoren, verhindert Angriff von Glycin an postsynaptischen Membranen, aus Strychnus nux vomica hemmt auch GABA-Exocytose, Toxin wirkt als Protease, spaltet Synaptobrevin Verhinderung der exocytotischen Freisetzung von GABA und Glycin b) Gly2-Rezeptor Verstärkung der Wirkung von Glutamat Agonist D-Serin Antagonist 7-Chlorokynurensäure 23 Analgetica Sind Substanzen, die die Schmerzempfindung unterdrücken. Starke Analgetica sind dabei in der Lage, auch stärkste Schmerzgefühle vollständig aufzuheben, während schwache Analgetica, wie ASS, die im Gegensatz zu oben genannten peripher an schmerzsensiblen Nervenendigungen wirken, im Vergleich deutlich schwächer analgetisch wirksam sind und v.a. bei entzündlich bedingten Schmerzzuständen eingesetzt werden. Grundsätzlich ist zu beachten, dass Analgetica nur das Symptom Schmerz unterdrücken, nicht aber die Schmerzursache aufheben. Einteilung chemisch reiner Analgetica: 1. Opiate: Morphin und morphinähnliche Opiumalkaloide 2. Opioide: körpereigene, sowie halb- und vollsynthetische Peptide Analgetica vom Typ des Morphins: Morphin ist ein Alkaloid aus Opium, dem eingetrockneten Milchsaft des Schlafmohns Papaver somniferum. Zwei Wirkungen des Opiums: 1. analgetisch durch Morphinkomponente 2. spasmolytisch durch Papaverinkomponente Der Opiumsaft enthält diverse Inhaltsstoffe: 12% Morphin: Opioidanalgeticum 5% Noscapin: Antitussivum 0,8% Papaverin: kein Opiat, Spasmolyticum 0,4% Thebain: Krampfgift 0,3% Codein: Opioidanalgeticum nicht mehr im Handel sind: Opium DAB: Trockenpulver mit 10% Morphin Opium-Extrakt DAB: enthält 20 % Morphin Opium-Tinktur DAB: enthält 1% Morphin Opiate wirken außerdem als GnRH-Antagonisten!!! Opiatrezeptoren: Gi-Protein Adenylatcyclase runter inaktive PKA Hemmung von Phosphorylierungsreaktionen µ-Rezeptor: Morphin zentrale Hemmung: Analgesie, Atemdepression, Hypothermie, Bradycardie, Euphorie, Sucht, Myosis κ-Rezeptor: Ketocyclazocin/Ketazocin zentrale Sedierung, Analgesie, Sedation σ-Rezeptor: SKF (Morphinderivat): zentrale Stimulierung: keine Analgesie, Tachycardie (Dyspnoe), Halluzination, Nausea, Mydriasis 1) Opiate Morphin und morphinähnliche Opiumalkaloide Morphin Anwendung wegen Suchtgefahr eingeschränkt, nur noch bei stärksten Schmerzen, v.a. Tumorpatienten, sowie zur Narkoseprämedikation (Hund, Pferd) Wirkungen des Morphins: Zentral dämpfende Wirkung: Analgetisch, sedativ-hypnotisch, atemdepressiv, antitussiv, antiemetisch Zentral erregende Wirkung: 24 Emetisch (nur in Anfangsphase), Miosis Periphere Wirkung: Tonuserhöhung der glatten Muskulatur (daher kontraindiziert bei Koliken, da lediglich Schmerzen gedämpft, aber Ursache verstärkt) Morphinderivate Codein Ethylmorphin Hydrocodon Dihydrocodein Dextromethorphan Normethadon Heroin Apomorphin Loperamid Levomethadon Pethidin Fentanyl Etorphin Thebain CODIPRONT®, PARACODIN®, als Antitussivum in Hustensäften & Tablettenform unterliegt dann nicht dem BMG, gute Resorption im MDT, Analgeticum DICODID® } halbsynth. Mischpräparate synth. Derivat ohne analgetische Wirkung synth. Derivat mit analgetischer Wirkung Wirkung wie Morphin, aber 10x stärker; Heroin wird bei i.v.-Gabe im Gehirn zu Morphin hydrolisiert und ist somit nur die bessere Transportform des Morphins wegen erhöhter Lipidlöslichkeit; hohe Konzentrationen im Gehirn Euphorie (Suchtmittel) Emeticum entsteht durch Kochen von Morphin in Mineralsäuren, somit bleibt nur noch emetische Wirkung; bei Überdosierung oder i.v.-Gabe unstillbares Erbrechen IMODIUM®, Kumulation in Epiphyse und Darm, Antidiarrhoicum, µ-Rezeptor POLAMIVET® (mit Fenipramid = PSL), 4x stärker analgetisch wirksam als Morphin, fehlende euphorisierende Wirkung Methadon-Programm, stärker atemdepressiv, interagiert sowohl mit µ- als auch mit σRezeptor analgetische Wirkung DOLANTHIN®, erstes vollsynth. Opioidanalgeticum, kurze HWZ, nicht verwendet zur Prämedikation und Neuroleptanalgesie, stärkstes Analgeticum, kurze HWZ, nicht zur Behandlung schwerer Schmerzzustände zugelassen IMMOBILON®, Immobilisation durch zentrales Analgeticum und zentrale Dämpfung durch Neurolepticum (+Acepromazin), Einsatz in Narkosegewehren; Antagonist ist Diprenorphin, höchste Affinität zum µ-Rezeptor zentrale Hemmung, wirkt innerhalb von 2-3 Minuten nicht analgetisch!!! σ-Rezeptor, zentrale Erregung Krampfgift Partiell agonistische Eigenschaften keine suchtfreien Ersatzstoffe BMG!!! Pentazocin FORTAL®, wirkt je nach Rezeptortyp agonistisch oder antagonistisch, Einsatz zur Prämedikation, Hund, Pferd: Analgesie mit geringer Sedation Buprenorphin TEMGESIC®, halbsynth. Thebainderivat, HWZ ca. 3 Std, Atemdepression kann mit Doxapram (Stammhirnanalepticum) antagonisiert werden 25 Tilidin VALORON® Nolbuphin NUBAIN® Butorphanol mit Xylazin zur Immobilisierung von Pferden Partielle Agonisten wirken auch partiell antagonistisch!!! Antagonisten des Morphins Sind Substanzen, die alle zentralen und peripheren Wirkungen von Opioiden aufheben. Anwendung v.a. bei Überdosierung von Morphin oder Morphinanaloga (Atemstillstand über µ-Rezeptor). Vollantagonisten Antidota zu Morphin: bei Behandlung von Atemdepressionen wiederholte Applikation Naloxon NARCANTI®, keine intrinsische Aktivität, nach i.v.-Gabe nur kurze Wirkdauer; bei Scheinträchtigkeit und laktationsbedingtem Anöstrus Naltrexon NEMEXIN® Partielle Antagonisten Levallorphan LORPHAN®, schwache intrinsische Aktivität, besitzen selbst noch analgetische Wirkungen Wirkdauer bis zu 4 Std. Cyclazocine Nalorphin Zentrale Analgetica ohne Aktivität am Opiatrezeptor Nefopam AJAN® Flupirtin KATADOLON® Zentrale Analgetica mit geringer Aktivität am Opiatrezeptor Tarnadol 2) körpereigene Opioide (=körpereigene Agonisten) Endorphine zirkulieren im Blut, Enkephaline befinden sich hauptsächlich im Hirnstamm und Rückenmark, aber auch in Nierenmark und MDT Funktion: Peripher und zentral: - stressinduzierte Schmerzdämpfung - unterdrücken Brunstzyklus; hemmen Dopaminausschüttung und Gonadotropinfreisetzung - beteiligt an Schmerzdämpfung nach Akupunktur und Akupressur - zentral euphorisierend: sog. „Glückshormone“ molekular: - hemmen GABAerge und dopaminerge Synapsen - modulieren spinale und supraspinale Schmerzbahnen - hemmen Cl- und K-Leitfähigkeit - binden Opiat- (Opioid-) Rezeptoren Pro-Enkephalin-Gruppe in ZNS, NNM & Darmwand (in einzelnen Neuronen zusammen mit GABA) Met- & Leu-Enkephalin 26 Pro-Dynorphin-Gruppe in Darmwand & ZNS Dynorphin POMC-Gruppe (pro-opio-melanocortin) in ZNS & Adenohypophyse ß-Endorphin es entstehen aber gleichzeitig auch ACTH und MSH (dies erklärt auch die Schmerzunempfindlichkeit im Streß) Dermorphine Aus Froschhaut, etwa 1000x stärker analgetisch wirksam als Morphin Casomorphine α-Casomorphin (Kuhmilch) β-Casomorphin (Kuh- und Frauenmilch) Analgetica vom Typ des Xylazins Wirken sedativ, (bei einigen Tierarten) analgetisch, blutdrucksenkend und zentral muskelrelaxierend. Sind keine Narkotika, es wird ein schlafähnlicher Zustand erreicht, indem weiterhin Reizempfindlichkeit besteht. Die Sedation tritt zuerst ein und dauert länger an als die Analgesie. Dies scheint über zentrale α2-mimetische Wirkung vermittelt zu werden. Xylazin ROMPUN® Wirkungsart: Senkung des Sympathikotonus (fast ausschließlich über α2) - Analgesie (Wdk, Hd, Ktz, nicht Schw & Pfd) - Sedation (besonders Wdk), aber Sedation dauert länger als Analgesie - Zentrale Blutdrucksenkung Anwendung: - als Sedativum im Alleineinsatz (v.a. Rind) - als Prämedikation v.a. in Kombi mit Ketamin, Halothan & Thiobarbituraten (nicht mit Neuroleptica) - als Emeticum bei der Katze (kann durch Propionylpromazin gehemmt werden) Unerwünschte Wirkungen: - starke Bradycardie, peripherer Widerstand hoch, AV-Block - Hypoinsulinämie (α2 Sekretionshemmung) Hyperglucosämie (200400%) - Erythrozytenzahlabnahme (CAVE: Blutprobe) - Temperaturanstieg (Rind: 1-2°C über mehrere Stunden) - Bei Hund überwiegen α2-Rezeptoren in den Bronchien CAVE: Atemdepression Kontraindikationen: - Anämie & Pneumonie (wegen Atemdepression bei Überdosierung) - Schlundverstopfung (Schluckreflex gehemmt Gefahr der Aspirationspneumonie) - Hochträchtigkeit (v.a. Rind Abortgefahr, da u.U. Uteruskontraktionen) Medetomidin DOMITOR® Detomidin DOMOSEDAN®, bei Pferden wirkt es schnell; gut, wenn man an den Kopf muß Romifidin SEDIVET® 27 Narcotica Unter einer Narkose versteht man eine reversible Ausschaltung der Empfindungs- und Sinneswahrnehmungen, die durch Ausschaltung von Erregungsbildung und –leitung im ZNS zu genereller Schmerzausschaltung, Bewusstlosigkeit und Muskelerschlaffung führt. Eine Anästhesie hebt die Empfindungs- und Sinneswahrnehmungen auf, führt jedoch nicht zu einer Bewusstlosigkeit. Eine Analgesie unterdrückt nur das Schmerzempfinden. Von den Narcotica unterschieden werden dissoziative Anästhetica wie Ketamin, das zu Analgesie, erhöhtem Muskeltonus (Katalepsie) und oberflächlichem Schlaf (aber keiner Bewusstlosigkeit) führt, Analgetica (z.B. Morphin, Xylazin), die zu einer generellen Schmerzausschaltung ohne Bewusstseinsverlust führen und Lokalanästhetica, die, lokal appliziert, bei erhaltenem Bewusstsein in einem umschriebenen Körperbezirk die Schmerzwahrnehmung blockieren. Schließlich ist die Neuroleptanalgesie von der Narkose zu unterscheiden. Nach Verabreichung eines Narkotikums werden verschiedene Narkosestadien durchlaufen: Stadium 1: Analgesiestadium: Bewusstsein eingetrübt, aber noch erhalten. Allerdings haben nicht alle Narkotika eine analgetische Wirkung (oft wird Schmerzlosigkeit erst nach Eintritt von Bewusstlosigkeit erreicht). Stadium 2: Exzitationsstadium: gekennzeichnet durch erhöhte Reaktion auf äußere Reize trotz bereits eingetretener Bewusstlosigkeit Stadium 3: Toleranzstadium: erwünschtes Stadium, in dem operiert wird. Dieses Stadium wird in 4 Unterstadien eingeteilt, welche sich mit Hilfe von Lid-, Corneal-, Schluck- und Hustenreflex unterscheiden lassen. Neben ausfallenden Reflexen gibt auch die Pupillenweite Hinweise auf das erreichte Narkosestadium (in 1 normal, in 2 weit, in 3/a eng und wird dann mit Vertiefung der Toleranz weit). Stadium 4: Asphyxiestadium: durch Hemmung von Atem- und Kreislaufzentrum im Hirnstamm setzt die Atmung aus und der Puls kollabiert Nimmt die Wirkung des Narkotikums durch Elimination wieder ab, werden die verschiedenen Stadien in umgekehrter Reihenfolge wieder durchlaufen; dabei kann es zu unerwünschten postnarkotischen Exzitationserscheinungen kommen. Tierartlich unterschiedlich und je nach Art des verwendeten Narkotikums kommt es im Anschluß an die Narkose zu einem unterschiedlich lange Nachschlaf. Häufig wird zusätzlich zur Verabreichung des Narkotikums eine Narkoseprämedikation durchgeführt, die folgende Ziele hat: 1. Beruhigung des Patienten vor der eigentlichen Narkose mit Sedativa oder Hypnotica (z.B. Benzodiazepine) 2. Unterstützung der Analgesie durch Verabreichung starker Analgetica (Morphinderivate, Xylazin) 28 3. Muskelrelaxierung durch periphere Muskelrelaxantien; zentrale Muskelrelaxantien (Guaifenesin) können zum Ablegen von Rindern und Pferden vor der eigentlich Narkose eingesetzt werden 4. Abschwächung bzw. Ausschaltung von NW des Narkotikums, z.B. Hemmung parasympathischer NW durch Atropin oder histaminbedingter NW durch Antihistaminika 5. Vor Inhalationsnarkosen werden meist kurz wirksame Injektionsnarkotika verabreicht, um die Intubation zu ermöglichen und die Einleitungsphase der Inhalationsnarkose zu überbrücken Inhalationsnarkotika Werden meist über Trachealtubus in dampf- oder gasform pulmonal verabreicht a) halogenierte Kohlenwasserstoffe Chloroform wegen seiner Herz- & Lebertoxizität heute nicht mehr verwandt, geringe Narkosebreite, lähmend auf Atemzentrum Halothan FLUOTHAN®, nicht brennbar, nicht explosiv, bei Zimmertemperatur flüssig, für Narkosestadium 0,51% in Atemluft, sehr lichtempfindlich, zu 80-90% wird es über die Lunge abgeatmet, Rest Metabolisierung in Leber (Metabolit ist toxisches Carben Leberschäden), geringe Blutlöslichkeit, kurzer Nachschlaf, gut steuerbar, häufig angewendet, aber Atemdepression, kaum Analgesie, maligne Hyperthermie; NW:Bradycardie, Blutdrucksenkung, Immunsuppression, Sensibilisierung gegenüber Catecholaminen Ethylchlorid ruft lediglich Narkosestadium 1 hervor, viele Todesfälle durch Herzstillstand b) halogenierte Ether Enfluran Methoxyfluran Isofluran ETHRANE®, Metabolisierung 3% Rest Lunge, nicht brennbar, farblos, Narkoseeinleitung 2-3 Vol%, NW: Blutdrucksenkung, Krämpfe, Atemdepression METOFANE®, PENTANE®, nicht brennbar, nephrotoxisch FORENE®, stärkere narkotische Wirkung als Enfluran, schnell an- und abflutend, geringe Toxizität, hohe Wirkungspotenz, gut lipidlöslich; bes. gut für Narkosen beim Pferd c) Ether: Anregung Sympathicus HF rauf Diethylether hochexplosiv, brennbar, schwerer als Luft (reichert sich am Boden an), Aufbewahrung in dunklen Behältern, schnelle Wirkung; Exzitationsstadium Erregung des Atemzentrums; Toleranzstadium Atemdepression Divenylether 29 d) Gase Lachgas Acetylen Ethylen Cyclopropan Stickoxydul, brennbar, nicht explosiv, wird für Gebrauch mit hohem Druck verflüssigt; schnelle Wirkung im Blut praktisch kaum löslich Elimination vollständig über Lunge; zur Bewusstlosigkeit sind 80% Stickoxydul nötig, daher in Kombi mit anderen Inhalationsnarkotica, kontrainidziert bei Ileus, Magendrehung, Kolik (mögl. Aufgasung im Darm) sowie Pneumothorax } spielen keine Rolle als Inhalationsnarkotika Therapie maligne Hyperthermie während der Narkose: Halothanzufuhr abbrechen, Fortführung mit O2/N2O-Gemisch, alle 15 Min. 1mg/kg KGW Dantrolen + 8,4%ige NaHCO3-Lsg., Tier mit Eisbeuteln kühlen Injektionsnarkotika Wirken mit steigender Dosis zunächst sedativ, dann hypnotisch, dann narkotisch, so dass Injektionsnarkotika auch zur Ruhigstellung von Patienten dienen können. Chloralhydrat Althesin Etomidat Metomidat MgSO4 + Phenobarbital Ketamin CHLORALDURAT®, zur Basisnarkose beim Pferd, stark gewebsreizend, zur Tötung von Kleintieren, im Körper Umwandlung zu Trichloräthanol & Trichloracetat SAFFAN®, Steroidnarkotikum, Gemisch aus Alphaxalon und Alphadolonacetat, rascher Wirkungseintritt, keine Kumulation, wirkt kurzzeitig & bewirkt Muskelrelaxation, kurze Erholungszeit, ausschließlich bei Katzen angewendet (Prämed mit Atropin), nicht anwendbar beim Hund, da Lösungsvermittler der Inj.-Lsg. histaminfreisetzend wirkt; dies kann auch bei der Katze zu Ödemen und Bronchokonstriktion führen; ungeeignet für Pferde, da unter Belastung starke Exzitationen HYPNOMIDATE®, besonders für Ultrakurznarkosen, keine Kumulation, hemmt 11Hydroxylase der Cortisonsynthese, keine Analgesie, daher in Kombi mit Fentanyl; keine MR, daher Kombi mit Diazepam HYPNODIL®, besonders bei Schwein & Vogel; Dämpfung der aufsteigenden Formatio reticularis Schlaf, keine Analgesie; Sedation & Basisbetäubung; wie Etomidat EQUITENSIN® KETANEST®, starke neuroleptische & analgetische Wirkung, aber in Endphase nur noch neuroleptische Wirkung, also volles Schmerzempfinden, aber gleichzeitig Unvermögen, sich zu wehren! Besser zusammen mit Xylazin; NW: Muskelstarre, Opisthotonus, starke Tachycardie, Anstieg des 30 Phencyclidin Tiletamin Barbiturate arteriellen Blutdrucks (evtl. Ursache für Nachblutungen) SERNYL® (Ketaminderivat) + Zolazepam (Benzodiazepin) TILEST®, da durch Ketamin allein Erregungserscheinungen nur Derivate, wegen PkA-Wert (Barbitursäure = 4, Derivate = 7,4 – 8,4) Lokalanästhetica Sind Substanzen, die lokal in Umgebung von Nervenfasern appliziert, die Fortleitung von Aktionspotentialen reversibel blockieren und damit die Schmerzempfindung lokal aufheben. Aktionspotential kann Nervenmembran nicht mehr depolarisieren, Reizweiterleitung unterbrochen durch Blockade von spannungsabhängigen NaKanälen Meist vasodilatatorische Wirkung erhöhte Durchblutung schnellere Ausschwemmung vom Wirkort (evtl. systemische Wirkungen) daher Sperrkörperzusatz (Adrenalin, NA, ADH) verzögerte Resorption & verminderte Ausschwemmung Kontraindikation: Einsatz an Akren (aber Pferd Leitungsanästhesie) a) Estertyp Cocain Suchtpotential, nur erlaubt zur Oberflächenanästhesie am Auge, vasokonstriktorische Eigenwirkung: Wirkdauer erhöht, Blutleere im OP-Feld Procain NOVOCAIN®, sehr gewebefreundlich Procain + Adrenalin ISOCAIN® Tetracain PANTOCAIN® Benzocain ANAESTHESIN® b) Amidtyp Lidocain XYLOCAIN®, LIDOCAIN® Butanilicain HOSTACAIN® Mepivacain SCANDICAIN®; CARBACAIN® Bupivacain CARBOSTESIN®, MARCAIN®, v.a. RM-Anästhesie Prilocain XYLONEST® Psychopharmaka Hypnotica und Sedativa sind Substanzen, die die Aktivität des Aktivierungssystems (sog. Wachsystem) in der Formatio reticularis vermindern. Mit steigender Dosis wirken sie zunächst sedativ, dann hypnotisch; bei weiterer Dosissteigerung kommt es dann bei Hypnotika zur Narkose und in toxischen Dosen zu Asphyxie und Tod, ebenso haben sie Suchtpotential. Bei Sedativa fehlt auch in höheren Dosen die narkotische Wirkung und damit die Gefahr des Ausfalls vitaler Zentren. Hypnotica In der HM wurden Hypnotica früher als Schlafmittel eingesetzt, sind mitterweile jedoch von den Sedativa verdrängt worden. Da diese Indikation beimTier nicht gegeben ist, werden sie eingesetzt zur Sedation bei Untersuchungen, zur Prämedikation bei Narkosen, zum Tiertransport, etc. 31 Barbiturate Sind Abkömmlinge der Barbitursäure. Sie werden als Injektionsnarkotika und Antiepileptica eingesetzt. Eine Analgesie findet nicht statt (erst bei Eintritt der narkotischen Wirkung). Barbiturate binden an den Barbituratrezeptor, welcher an den GABA-Rezeptor gekoppelt ist und somit die GABA-Wirkung verstärkt. Sie sind stark lokal reizend: CAVE bei paravenöser Injektion Alle Barbiturate passieren die Placentarschranke!!! Sie sind schwache Säuren (als Na-Salz wasserlöslich), Resorption in Magen und DüDa; Abbau in Leber, Ausscheidung als glucoronidierte Metabolite über die Niere Sie lassen sich in folgende Gruppen einteilen a) klassische Barbiturate Pentobarbital Phenobarbital b) N-Methyl-Barbiturate Hexobarbital Methohexital Narcobarbital c) Thiobarbiturate Na-Thiobarbiturat Thiamylal Thiopental Methitural NARCOREN®, NEMBUTAL®, EUTHA 77®, ist das einzige langwirkende Injektionsnarkotikum, hat allerdings auch Suchtpotenz; wird auch zur Euthanasie verwendet LUMINAL®, Antiepileptikum, stark & zuverlässig wirksames Schlafmittel ohne Kumulationsgefahr EVIPAN® BREVIMYTAL® EUNARCON® SURITAL® TRAPANAL® N-Methyl- und Thiobarbiturate werden auch als Kurznarkotika bezeichnet, da sie aufgrund ihrer höheren Lipidlöslichkeit die Blut-Hirn-Schranke schneller als die klassischen Barbiturate passieren und somit bei der i.v.-Injektion individuell nach Wirkung dosiert werden können. Es gibt bei Barbituraten allerdings keine Angabe über die HWZ, da die kurze narkotische Wirkung auf der sog. Umverteilung beruht. Da das Gehirn überdurchschnittlich stark durchblutet wird, steigt nach der Injektion die Konzentration dort stark an. Durch den starken Konzentrationgradienten gegenüber den weinger stark durchbluteten Organen (Muskulatur) wird das Narkotikum umverteilt, so dass die Konzentration im Gehirn wieder absinkt. Nachinjektionen führen dagegen zu erheblichen Wirkungsverlängerungen, da zum Zeitpunkt der Nachinjektion noch Narkotikum im Gehirn, der Muskulatur, etc. vorhanden ist, so dass der Gradient nicht so hoch ist. Thiobarbiturate lagern sich ferner aufgrund ihrer hohen Lipidlöslichkeit vermehrt im Fettgewebe an, was wegen dessen geringer Durchblutung zu erhöhter Nachschlafdauer führt. Barbituratantagonisten Picrotoxin Zentrale Analeptica Pentetrazol Nicethamid 32 Bemegrid Megimid Lobelin Sedativa Werden in der HM unter der großen Gruppe der Psychopharmaka zusammengefasst. Diese lassen sich in folgende Gruppen einteilen: a) Ataraktika (Minor Tranquilizer) sind Substanzen mit vorwiegend dämpfenden Wirkungen auf die Psyche, die zu Anxiolyse und sog. „zähmenden“ Effekten beim Tier führen. Es kommt nicht zu vegetativen Störungen Meprobamat Benzodiazepine Diazepam Chlordiazepoxid Clonazepam Nitrazepam Oxazepam Medazepam Furazepam Brotizolam ANEURAL®, VISANO®, zentrale Muskelrelaxans, wurde als Ataraktikum beim Schwein angewendet VALIUM® LIBRIUM® RIVOTRIL® MOGADAN® ADUMPRAN® RUDOTEL® DALMADORM® MEDERANTIL®, als einziges als Monopräparat zugelassen Midazolam wirken dosisabhängig anxiolytisch, antikonvulsiv, antiaggressiv, sedierend, hypnotisch und zentral muskelrelaxierend. Bei der Dauerbehandlung lassen die Wirkungen z.T. nach (Toleranzentwicklung durch zentrale Adaptation); Gefahr der Sucht. Sie binden allosterisch an GABA-Rezeptoren und verstärken die Wirkung von GABA, indem sie die Offenwahrscheinlichkeit der Cl-Kanäle erhöhen. Es kann bei schneller i.v.-Injektion zum Atemstillstand kommen (MR). Pharmakokinetik: oral wirksam, Resorption gut, First-pass-Elimination, Plasmaproteinbindung ca 80-90%, Ausscheidung frei oder glucoronidiert Indikationen: Sedation, Anxiolyse, Narkoseprämedikation, Epilepsie, Vergiftungen mit zentralnervösen Stoffen, Appetitanregung NW: Gewöhnung, Entzugserscheinungen, Kopfschmerzen, Krämpfe, Zittern, Muskelzuckungen, Aggressivität, paradoxe Reaktionen Benzodiazepin-Antagonisten (auch intrinsische Agonisten genannt, da an gleicher Bindungsstelle am Rezeptor angreifen, aber gegenteilige Wirkung; laut Petzi aber ein unglücklicher Begriff, da sie keine agonistische, sondern ja antagonistische Wirkung haben!) Flumazenil ANEXATE®, kompetitiv & selektiv, Aufhebung von zentral dämpfenden Wirkungen, NW: Angstgefühle, Erbrechen, Übelkeit DMCM 33 b) Neuroleptica (Major Tranquilizer) in hoher Dosis Müdigkeit und vegetative Störungen; werden in der VM hauptsächlich zur Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie und zur Beruhigung bei Transporten, Untersuchungen etc angewendet. Die Wirkungen von Neuroleptika bei der Sedierung sind jedoch oft bei Rind und Pferd nicht zufriedenstellend, da die Neurolepsie leicht durch äußere Einflüsse unterbrochen wird. Im Gegensatz zu Ataraktika wirken sie antipsychotisch (neuroleptisch), antiemetisch und kataleptisch, dies lässt sich durch die dopaminantagonistische Wirkung in manchen Hirnregionen erklären. Sie wirken auch histaminantagonistisch, anticholinerg und sie senken den Sympathicotonus in der Peripherie. Ebenso steigern sie die Wirkung von morphinähnlichen Analgetika Neuroleptanalgesie: L-Methadon + Propionylpromazin POLAMIVET® + COMBELEN® Fluanison + Fentanyl HYPNORM® Droperidol + Fentanyl THALAMONAL® Acepromazin + Fentanyl VETRANQUIL® + FENTANYL® - besonders Hund geringere Herz- & Kreislaufbelastung Vorteil bei alten Patienten Neuroleptica-Wirkungen über: D2-Blockade: extrapyramidale Bewegungsstörungen, vermehrte Prolactinausschüttung, antiemetisch α1-Blockade: Blutdruckabfall, Sedation H1-Blockade: Sedierung, Somnolenz, Hypotension 5-HT-2a-Blockade: Anxiolyse, Entspannung, Stimmungsaufhellung, Beruhigung M-Blockade: vegetative Störungen (Obstipation) NW: Blutdrucksenkung, Ketaton, FSH runter, Prolactin hoch, Penisprolaps (Pferd) 1) Phenothiazinderivate wichtigste Neuroleptica!!! Mißbrauch: Pferdedoping Sedation, Aggressionsenkung, substanzspezifische vegetative Dämpfung, Antidot bei Amphetaminvergiftungen Chlorpromazin MEGAPHEN®, nicht mehr im Handel, war Prototyp Promethazin ATOSIL®, auch Antiemetikum Propionylpromazin COMBELEN® Acepromazin VETRANQUIL®, CAVE: nicht anwenden bei schockgefährdeten Patienten, da α-Rezeptoren besetzt werden und so Adrenalin an den βRezeptoren dilatierend wirkt Blut versackt in der Peripherie Triflupromazin PSYQUIL® 2) Aza-Phenandiazin-Derivate Prothipendyl DOMINAL®, geringerer Dopaminantagonismus als Chlorpromazin 3) Thioxanthenderivate 34 Chlorprothixen Pherphenazin 4) Butyrophenonderivate Haloperidol Droperidol Azaperon Fluanison Trifluperidol Pimozid TRUXAL®, stärker sedativ wirksam als Chlorpromazin DECENTAN®, geringerer Dopaminantagonismus als Chlorpromazin HALDOL®, Kleintier: Beruhigung & Antiemetikum HALKAN®, auch Antiemetikum STRESNIL®, Beruhigung bei Schweinetransporten; mit Metomidat zur Schmerzausschaltung SEDALANDE® TRIPERIDOL® ORAP® stark antidopaminerg Amphetamin- & Apomorphinantagonisten stark antiemetisch D2-Rezeptoren in Area postrema, in hohen Dosen Kathepsie, Prolactin hoch keine antihistaminerge & antiacetylcholinerge Wirkung keine Sedation Stimulantien Antidepressiva spielen in VM keine Rolle, gemeinsames Merkmal ist die stimmungsaufhellende Wirkung Imipramin TOFRANIL® Clonipramin ANAFRANIL® indirekte SM: präsynaptische Hemmung der Wiederaufnahme von NA an zentralen noradrenergen Neuronen Analeptika bei diesen Substanzen wird die zentral erregende Wirkung ausgenutzt, in dem sie in subkonvulsiven Dosen zu einer Anregung vitaler Zentren im Stammhirn führen. In höheren Dosen lösen sie Krämpfe aus, daher werden sie auch Stammhirnkonvulsiva genannt GABAa-Antagonisten !!! Methylxanthine Haben neben der zentral erregenden Wirkungskomponente stark ausgebildete periphere Wirkungen(SM,Spasmolytica), Therapie leichterKreislaufschwächen Coffein Dämpfung mediothalamischer Strukturen Stimulation der Großhirnrinde, Erregung autonomer Zentren leicht atem- & kreislaufanaleptisch; höhere Dosen: HF rauf, pos. inotrop; Toxi:Krämpfe Theobromin Theophyllin Stammhirnanaleptica Pentetrazol CARDIAZOL® (HM), CORYVET® (VM), in Kombi mit Ephedrin = ASPHYXIN®; erregt das Atem- & Kreislaufzentrum pressorische Kreislaufreaktion; höhere Dosen: Tremor, tonisch-klonische Krämpfe, evtl. letal endend; CORDIOVET® (mit SM) 35 Doxapram Anwendung bei Narkosezwischenfällen mit schwerer Depression der Atmung (und Kreislauf) DOPRAM®, Anwendung bei medikamentös bedingter Atemdepression; Dämpfigkeitsdiagnostik beim Pferd, Atmungsanalepticum Etamvitan Pimeklonhydrochlorid Amphetamine Cocain Picrotoxin medizinisch nicht eingesetzt, verspäteter Wirkungseintritt, GABA-Antagonist in Experimenten Strychnin Rattengift; bei Vergiftung Überempfindlichkeit gegen Geräusche & Berührungen, Tod durch Asphyxie Antiepileptica Durch ein Missverhältnis der Neurotransmitter kommt es zu einem instabilen Membranpotential. Dadurch kommt es zu wiederholten spontan auftretenden Krämpfen (zentralen Ursprungs), welche durch Antiepileptica symptomatisch behandelt werden. Da diese Krämpfe nur unterdrückt werden, ohne dass die Ursache beseitig wird, müssen sie täglich über Jahre verabreicht werden. Barbiturate Phenobarbital Primidon Valproat LUMINAL®, Therapie des Status epilepticus in Kombi mit Diazepam, antikonvulsive Wirkung ohne Sedation Langzeitbehandlung; CAVE:schnelle Toleranz MYLEPSINUM®, wird zu Phenobarbital und Phenylethylmalonsäure (20x schwächer) metabolisiert CONVULEX®, hemmt GABA-Abbau Benzodiazepine Mittel der Wahl zur Unterbrechung des Status epilepticus (i.v.), nicht zur Dauertherapie geeignet!!! Diazepam VALIUM® eigene Bindungsstelle am NMDAClonazepam RIVOTRIL® Rezeptor (Glycin), Therapie von Abscencen & Myoclonien Bromide Nur noch als Zusatzbehandlung mit Phenobarbital oder Primidon Natriumbromid Kaliumbromid Humanmedizinische Antiepileptica Phenytoin EPANUTIN®, Hd: Status epilepticus, HWZ sehr kurz, aber durch Enzyminduktion mit der Zeit verlängert Caramazepin FINLEPSIN®, keine klinischen Erfahrungen in VM Valproat s.o. beeinflussen spannungsabhängige Na-Kanäle = Inaktivierung 36 Fähigkeit des Neurons, hochfrequente Aktionspotentiale zu produzieren wird vermindert Ethosuximid SUXILEP®, beim Menschen gegen Abscencen & Myoclonien beeinflusst spannungsabhängige Ca-Kanäle Emetica Man unterscheidet periphere und zentrale Emetica Erbrechen soll grundsätzlich nur bei Patienten erfolgen, die bei Bewusstsein sind und keine ätzenden Toxine aufgenommen haben. Magenspülung ist Emesis vorzuziehen Zentral wirksame Emetica Kontraindikation: Strychninvergiftung; Stimulation des Brechzentrums durch Erregung der D2-Rezeptoren Apomorphin bei Hunden, verkürzte Wirkung durch Haloperidol, in Kombi mit HCl starkes Emetikum, CAVE: kreislauflabile Patienten Kollapsgefahr Xylazin besonders bei Katzen, verkürzte Wirkung durch Propionylpromazin Als NW zahlreicher Wirkstoffe, wie z.B.: Herzglykoside Sekalealkaloide Opiate Strychnin Cytostatika Schwermetalle Peripher wirksame Emetica Bewirken Erbrechen durch chemische Irritation der Schleimhaut des Magens gastrale Reflexe NaCl CuSO4 1-4%ige Lösung Saponine Zinkacetat-Lösung Zinksulfat-Lösung Ipecacuanha IPECAC®, pfl. Emeticum, enthält Alkaloide Emetin und Cephalein hauptsächlich Reizung der Magenschleimhaut, unsichere Wirkung heute obsolet Antiemetica Sind Substanzen zur Verhinderung oder Beseitigung von Erbrechen. Es gibt jedoch kein „Breitbandantiemeticum“, welches Erbrechen jeglicher Genese verhindern kann (Anamnese!!!) Vagolytica Unterdrücken das aus dem Labyrinth induzierte Erbrechen; die Wirkung beruht auf einer Blockade von M-Rezeptoren (M1-Rezeptoren: Area postrema, 37 M2-Rezeptoren: Ncl. solitarius, Ncl. ambiguus, Ncl. vestibulares) und einer Hemmung der Magenmotilität; Einsatz bei Reisekrankheiten Scopolamin Methylscopolamin Benzatropin Trihexyphenidyl Atropin Antihistaminika Unterdrücken Erbrechen durch Blockade von H1-Rezeptoren im Brechzentrum und im Vestibularkern; Anwendung bei Kinetosen, prä- und postoperativem Erbrechen, urämischem Erbrechen etc. Meclozin Cyclizin Reisetabletten für Tiere® Cinnarizin Promethazin ATOSIL® Diphenhydramin EMESAN® Dimenhydrinat VOMEX® Doxylamin Antidopaminergica Bei chemisch ausgelöstem Erbrechen an Chemorezeptortriggerzone stärkste Therapeutika, wirken über zentrale und periphere Angriffspunkte antiemetisch, indem sie zentral D2-Rezeptoren blockieren und im oberen MDT die Motilität erhöhen; Anwendung: metabolische und arzneimittel-induzierte Erbrechen. Wegen fehlender Wirkung am Brechzentrum und im Vestibularkern sind sie nicht wirksam bei Kinetosen Domperidon MOTILIUM®, selektiv D2-Rezeptoren, peripher wirkend, Freisetzung von Prolactin, bei dauerhafter Anwendung: Galactorrhoe & Gynäkomastie Haloperidol HALDOL® Droperidol HALKAN® Azaperon STRESNIL® 5-HT-3-Antagonisten kompetitive Hemmung Erregungsunterbrechung Graniseton Zacoprid Ondansetron ZOFRAN® D2- und 5-HT-3-Antagonisten Metoclopramid PASPERTIN® Bromoprid Neuroleptica Vor allem Phenothiazine wirken durch H1- und D2-Rezeptor-Blockade in der Area postrema antiemetisch, sie blockieren auch M-Rezeptoren. Sie sind unwirksam bei Kinetosen!!! Wirken v.a. auf zentral ausgelöstes Erbrechen Chlorpromazin MEGAPHEN® Pherphenazin DECENTAN® Prochlorpromazin 38 Propionylpromazin COMBELEN® Triflupromazin PSYQUIL® Triethylenperazin Ulcustherapie Peptische Geschwüre treten in Ösophagus, Magen, Duodenum und Jejunum auf, d.h. nur dort, wo saurer, pepsinhaltiger Magensaft vorkommt (Selbstverdauung). Begünstigend für die Entstehung von Magen-/Darmulcera wirken Streß, Giftstoffe, Säuren, Laugen, hochprozentiger Alkohol, sowie eine Hypomotilität des Magens mit Verzögerung der Magenpassage. Pharmaka mit ulzerogener Wirkung bei Hund und Pferd sind v.a. NSAID und Corticosteroide. Gastrin Pentagastrin Caerulein Prüfung der Funktionalität der Magensäuresekretion Es gibt drei Therapieprinzipien: 1. Sekretionshemmstoffe (Verhinderung der Säuresekretion) 2. Antacida (Neutralisierung der HCl) 3. Cytoprotektiva (Schutz der geschädigten Schleimhaut) Sekretionshemmstoffe H2-Rezeptorblocker Hemmung der histamin- & insulinvermittelten Sekretion von HCl und Pepsin v.a. Reduktion der nahrungsstimulierten & nächtlichen Säureproduktion Beschleunigung der Ulcusheilung, Schmerzlinderung, Senkung der Rezidivhäufigkeit Imidazolderivate: Seitenkette mit Schwefel; Säureblocker ohne anticholinerge NW Cimetidin TAGAMED® Ranitidin SOSTRIL®, ZANTIC® Famotidin PEPDUL® Nizatidin GASTRAX® Famitidin GANOR® Roxatidin ROXIT® Benzimidazole und Pyridyl-/Pyrazinimidazole Inaktive Vorläufer; Anreicherung im sauren Milieu der Canaliculi Umwandlung zu Sulfenamidderivaten Bildung von Disulfidbrücken Enzymhemmung (Hemmung der K/H-ATPase und so der HCl-Produktion) irreversibel (Enzyme müssen neu gebildet werden) Omeprazol ANTRA®; prodrug, ist im normalen pHBereich stabil und wird bei pH < 5 zu Sulfonsäure protoniert (Sulfenamid) reaktionsfähige Substanz Lansoprazol AGOPTON® Pantoprazol PANTOZOL® 39 Muskarinantagonisten Hemmung der cholinerg vermittelten Sekretion von Pepsin und HCl, sowie der Magenentleerung; M1-Rezeptoren in Magenwand; Indikationen: MD-Ulcera, Rezidivprophylaxe; M3-Blockade durch 4-DAMP Verminderung der HClSekretion Pirenzepin GASTROZEPIN®, blockiert selektiv ganglionär M1-Rezeptoren, nur noch geringe vagolytische Wirkung außerhalb des MDTraktes; Blockade ganglionärer Nervenzellen Calcium runter; oral nur 10-30% Resorption Atropin Linderung spastischer Schmerzen Glycopyrrolat Methanthelin } keine Langzeittherapie Propanthelin N-Methylscopolamin Gastrinrezeptorantagonisten Hemmung der gastrininduzierten Säuresekretion; in Kombi mit Cimetidin, da alleinige Wirkung nicht überzeugend Verstärkung der Hemmwirkung Keine Peptidstruktur, ähneln aber den C-terminalen Aminosäuren von Gastrin und Cholezystokinin; kompetitive Antagonisten an Cholezystokinin- und Gastrinrezeptoren NW: Blockade exokrines Pancreas & Gallenblasenentleerung, vermehrte Wasser- und Nahrungsaufnahme Proglumid Benzotript Säuresekretionsblockade durch Somatostatin Somatostatin STILAMIN®, besonders bei akuter Blutung SS 14 Somatostatin 14, HWZ sehr kurz Octapeptid I Cyclohexapeptid } Minisomatostatine, längere HWZ Antacida Sind Substanzen, die lokal verabreicht werden, um bereits sezernierte überschüssige Magensäure zu absorbieren oder zu neutralisieren, Puffer- und Adsorptionssubstanzen; binden Gallensäuren, stimulieren Prostaglandinbereitstellung Schleimhautschutz Immer in Kombi mit Sekretionshemmern, weil sonst: Abpufferung der Säure gestörtes Regelsystem wird noch stärker aktiviert überschießende Säurebildung Exazerbation Aluminiumhydroxid ALUDROX® schwache Magnesiumhydroxid MAALOXAN® (mit Al(OH)3) } Basen Natriumbicarbonat BULLRICH-SALZ® Salze schwacher Calciumcarbonat RENNIE® (mit MgCO3) } Säuren 40 Cytoprotektiva Sucralfat Carbenoxolon ULCOGANT®, Komplex aus sulfatiertem Rohrzucker und Aluminiumhydroxid, bildet gelartigen Niederschlag schützender Überzug, v.a. an ulzerierenden Stellen der Schleimhaut, dabei inaktiviert es Pepsin und Gallensäuren beschleunigt die Heilung; bei akuten MD-Ulcera und Rezidivprophylaxe BIOGASTRONE®, Bestandteil der Süßholzwurzel (Radix liqiuritiae) Lakrize unterstützt Zellregenration; aktiviert Schleimproduktion, stabilisiert Zellmembran, stimuliert die Epithelerneuerung, antiphlogistische Wirkung; auch spasmolytisch Hemmung Prostaglandinabbau Prostaglandinderivate Schutz der Mucosa durch Aktivierung der HCO3- und Schleimsekretion, Gefäßdilatation Steigerung der Durchblutung der Mucosa, Hemmung der HCl-Produktion; aktivieren inhibierenden Rezeptor Gi-Protein Hemmung der Adenylatcyclase; Aktivierung der protektiven Mechanismen Misoprostol ZYTOTEC®, PGE2-Analogon Enprostil Unerwünschte Wirkungen bei der Ulcustherapie: - bakterielle Infektionen - Erbrechen, abdominale Schmerzen - Kalkniederschläge - Evtl. Bezoarsteine Antidiarrhoica Durchfall kann bei einer zu kurzen Passagezeit infolge Hypermotilität auftreten oder durch vermehrte Flüssigkeitssekretion in Verbindung mit verminderter Flüssigkeitsresorption verursacht sein (=sekretorische Diarrhoe). Eine dritte Form ist die Malabsorptionsdiarrhoe, die infolge Zerstörung der Darmschleimhaut (Villusatrophie) auftritt. Durchfall ist ferner ein häufiges Symptom von Arzneimittelvergiftungen Es kommt zu: Elektrolytverlust, Blutacidose, Hypoglykämie, Dehydratation, erhöhtem Hämatokrit, Muskelschwäche Kaustik von Diarrhoen: Herzglycosidüberdosierung, Morphinentzug, AB-Colitis, Chinidin, Choleratoxin, E.Coli LT/ST VIP, Serotonin Lactoseintoleranz, Gluten-Malabsorption, cholangene Diarrhoe Salmonellose, Shigelliose, Rotaviren Coccidiose Bei der Terapie werden drei Ziele verfolgt: 41 1. Regulierung der Flüssigkeitsresorption (mit antisekretorischen Therapeutika und oraler Rehydratation) 2. Normalisierung der Darmmotilität (mit Opiaten) 3. Hemmung der Entzündung (mit NSAID) 4. ggf. ist eine Antibiose indiziert Opioide Über μ-Rezeptoren im Plexus myentericus kommt es zu einer Steigerung der rhythmischen segmentalen Kontraktion, während die propulsive Darmmotorik verringert wird Verlängerung der Transitzeit erhöhte Elektrolyt- und Wasserresorption; reine Motilitätshemmung mit verlängerter Verweilzeit; Opioide haben weiterhin einen antisekretorischen Effekt, der durch σ-Rezeptoren vermittelt wird. Durch Eingriff in Ionentransporte (Hemmung cAMP, Ca, cGMP) wird die Cl- und HCO3-Sekretion und der damit gekoppelte osmotische Wasserfluß in das Darmlumen reduziert. Förderung der traszellulären Resorption von Na und Cl Nettowasserresorption Opium Tinctura opii Codein Kodeinsulfat, -phosphat Morphinderivate Morphinsulfat nicht bei Diarrhoen mit massiver Endotoxinbildung Anwendung bei akuten und chronischen, sonst unstillbaren Durchfällen: Phenylpiperidinabkömmlinge Angriffsort: DüDa, antisekretorische Antidiarrhoica Diphenoxylat REASEC®, Antimotilitätsopiat Difenoxin LYSAPHENA®, Metabolit von Diphenoxylat gewisses Suchtpotential Loperamid IMODIUM, Antisekretionsopiat, im Gegensatz zu oben genannten kein Suchtpotential, da dieses eine intakte Blut-Hirn-Schranke kaum überwinden kann α2-Sympathomimetica Motilitätshemmung, Sekretionshemmung (Krypten, B-Zellen des Pancreas), Verlängerung der Darmpassagezeit Förderung der Elektrolyt- und Wasserresorption Clonidin CATAPRESAN® Xylazin ROMPUN® Guanabenz Lidamidin } antisekretorisch!!! Rolgamidin Berberin Parasympatholytica Durch die anticholinerge Wirkung atropinähnlicher Wirkstoffe kommt es zur Senkung des Tonus der Darmmuskulatur; diese Wirkung ist v.a. bei Spasmen ausgeprägt. Weiterhin wirken sie antisekretorisch; Vagusstimulation Steigerung der Darmmotorik DüDa, DiDa Sekretion Cl Aus oben genannten Gründen ist eine Anwendung nur sinnvoll, wenn der PS-Tonus erhöht ist, z.B. psychogen, nach Vergiftungen mit Organophosphaten oder nach PSM-Überdosierung. Ansonsten sind sie wirkungslos oder gar kontraindiziert, da bei Diarrhoen oftmals Motorik und Tonus bereits herabgesetzt sind. So führen PSL zu 42 einem „offenen Darmrohr“, d.h. die Verweilzeit des Darminhaltes wird noch zusätzlich verkürzt Butylscopolamin BUSCOPAN® Spasmolytica, keine Prifiniumbromid PRIFIDIAR®, RIAMYL® } zentralen NW, da Benzetimid SPASMENTRAL® quaternärer N Scopolamin in Kombi mit Chemotherapeutica: ENTERITISTABLETTEN®, DIARRHOEKOMBIN®, aber unerwünschte zentrale NW Adsorbentien Finden eine breite Anwendung als unspezifisch wirkende Agenzien bei einfachen Durchfallerkrankungen. Sie adsorbieren schädliche Substanzen, wie Gifte und Bakterientoxine. Ein eindeutiger Beweis der Wirksamkeit ist noch nicht erbracht, lediglich eine Konsistenzänderung des Kotes durch Flüssigkeitsadsorption ist zu beobachten rein symptomatische Therapie (Grunderkrankung bleibt) sinnvoll nur bei Vergiftungen Aktivkohle Carbo medicinalis, Universaladsorbens für nicht ionisierende Verbindungen, 20-100mg/kg KGW, adsorbiert Toxine & laxierende Verdauungsprodukte Kaolin Aluminiumsilikat = Bolus alba (weißer Ton), ENTEROSEDIV®, wird oft mit Pektin kombiniert, wirkt nicht bei E.Coli-Toxin, CAVE: Pferde evtl. Darmsteinbildung Kaopektat 25% Kaolin + 1% Pektin Pektin polymeres Kohlenhydrat aus Zitrusfrüchten & Äpfelextrakten, Wasseraufnahme durch Quellung, CAVE: die Flüssigkeitsmenge, die verloren geht, wird nicht reduziert, der „unstirred waterlayer“ auf Enterozyten wird verdickt Hemmung von Gallensäure- & Vitaminresorption Attapulgit Mg-Al-Silikat, wirkt ähnlich wie Kaolin Siliziumdioxid stärker wirksam als Aktivkohle, oft in Kombi mit anderen Präparaten in verschiedenen Durchfallmitteln Wismutsalze für ausreichende Adsorption nötige Dosen könne bei Katzen tödlich sein, wirken hauptsächlich adstringierend (s.u.) Cholestyramin bei cholangener Diarrhoe, Cholestyramin ist ein anionisches Austauscherharz, welches Gallensäuren, Steroidhormone und Digitalisglycoside bindet; bei längerer Anwendung Senkung des Cholesterinspiegels im Blut; Anwendung bei gallesäureinduzierten Durchfällen (z.B. nach Ileumresektion) Adstringentien Bewirken eine oberflächliche Denaturierung von Proteinen, somit wird die Darmschicht mit einer Koagulationsschicht verfestigt. Dies soll evtl. einen Schleimhautschutz, eine Sekretionsminerung, eine Blutstillung und eine verringerte 43 Aufnahme von toxischen Stoffen bewirken. Bei Diarrhoe mit intakter Schleimhaut undifferenzierte Schädigung von Transportproteinen der Resorption und Sekretion. Wirken unspezifisch symptomatisch; auch gewisser entzündungshemmender Effekt blutige Diarrhoen. Interaktionen mit Proteinen über Ionen- und Wasserstoffbrücken; Gerbstoffe gehen kovalente Bindung mit Proteinpolymeren ein dringen tiefer ein irreversible Funktionsblockade nur zu beseitigen durch Schleimhautregeneration Tannin Gerbsäure, STYPTISAN®, enthalten in STULLMISAN® Tannin + Albumin TANALBIN® zwei Tannintypen: hydrolisierbare (in Rinde der Esskastanie) und kondensierte (Flavone, in Hirse, Klee, Wicken, Luzerne) Kolloidales Silber ARCOL® Wismutsalze Wismutsalze in Kombi STYPTICUM® Wismutsalicylat DIARKAN®, prophylaktische Wirkung bei Enterotoxin-bedingten Diarrhoen und Abschwächung der Symptomatik bei bereits bestehender Diarrhoe Wismutcitrat TELEN®, wirkt keimabtötend bei Helicobacter pylori, der bei Mensch, Hund und Schwein rezidivierende Gastritis, sowie Magen- und Duodenalulcera verursacht Sulfasalazin AZULFIDINE®, Anwendung bei Hund und Katze bei verschiedenen Colitisformen Der therapeutische Wert von Adsorbentien und Adstringentien zur Behandlung akuter Diarrhoe ist als zweifelhaft zu beurteilen!!! Laxantien Als Abführmittel werden Wirkstoffe eingesetzt, welche die Passage des Darminhaltes beschleunigen und dosis- oder substanzabhängig zur Ausscheidung von weichem, geformtem bis hin zu flüssigem Kot führen. Eine Kontraindikation ist der Darmverschluß (Ileus) Einteilung nach dem Wirkmechanismus in: Laxantien, die den Wassergehalt der Fäzes erhöhen: Durch Bindung von Wasser im Darmlumen Quellstoffe Schleimstoffe, Polysaccharide, die Wasser unter Bildung von Hydrokolloiden binden und dabei aufquellen Dehnungsreiz Induktion einer peristaltischen Kontraktion; z.B. Leinsamen, Weizenkleie, Agar-Agar, Carboxymethylcellulose, Traganth, Indikation: Fremdkörperentfernung (Hund/Katze), CAVE: Pflanzenfresser hier entstehen osmotisch wirksame Abbauprodukte Osmotisch wirksame Laxantien Salinische Abführmittel 44 Wirken v.a. im DüDa, isotone Lösungen, im DiDa Flatulenzen; infolge der Volumenzunahme der Ingesta (durch osmotische Bindung von Wasser) kommt es durch den Dehnungsreiz auf die Darmwand zu einer Erhöhung der Motilität Mg-sulfat (Bittersalz) Kontraindikation: Magen/Darmentzündungen Na-sulfat (Glaubersalz) Barium- & Bleivergiftungen bildet schwer lösliche Salze (Schwermetallvergiftung als Indikation), diuretischer Zusatzeffekt, bei starker Wirkung Kolikschmerzen Nicht-resorbierbare Zuckeralkohole Oral & Klysmen, lösen Defäkationsreiz aus Mannitol + Sorbitol KLYSMA SORBIT® Lactulose BIFITERAL® Durch Steigerung der Nettosekretion von Wasser und Elektrolyten in das Darmlumen, infolge einer direkten Reizung der Darmmucosa Wirkmechanismus: - durch Volumenzunahme der Ingesta Erhöhung der Darmmotilität durch Dehnungsreiz - irritieren Darmschleimhaut Prostaglandine und cyclische Nukleotide steigen, wodurch es zu einer sekretagogen Wirkung mit gesteigerter Flüssigkeit- und Elektrolytsekretion in das Darmlumen kommt Secretagoga Diphenolische Laxantien Resorption im DüDa Leber: Konjugation mit Glucuron- & Schwefelsäure Abgabe in Darm DiDa Spaltung von Mikroben Wirkung nach 8 – 12 Stunden im DiDa!!! Bisacodyl DULCOLAX® Nicht mehr im Handel Phenolphtalein Störung der FlüssigkeitsPhenisatin } resorption durch ReizOxyphenisatin wirkung auf die Na-Picosulfat Schleimhaut Anthrachinonderivate Werden aus pflanzlichen Glycosiden, die in Sennablättern, Rhabarberwurzeln, Faulbaumrinde und Aloe enthalten sind, durch bakterielle Hydrolyse im Colon als sogenannte „Emodine“ freigesetzt; Dickdarmlaxantien Dantron (+BaCl) DRASTYLAX®, einziges im Handel befindliches Präparat Laxative Fettsäuren Rizinusöl Triglycerid der Rizinolsäure (eigentlicher Wirkstoff) wird durch Pancreaslipasen freigesetzt; irritierende Wirkung auf Darmmukosa, evtl. über Histaminfreisetzung (CAVE: anaphylaktische Reaktion besonders 45 Leinsamenöl beim Hund möglich!!!); Freisetzung von PGE, PGF2α, PAF Cl-abhängige Flüssigkeitssekretion ins Darmlumen, gesteigerte DüDa-Motorik eigentlicher Wirkstoff: Linolsäure Freisetzung durch Pancreaslipasen Gleitmittel Schonende Abführung; sind nicht resorbierbare Mineralöle und anionische Detergentien, die eine Erhöhung der Gleitfähigkeit und Aufweichung der Fäzes bewirken, wodurch es ohne einen Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt zu einer erleichterten Defäkation ohne wesentliche Beanspruchung der Bauchpresse kommt; sind deckend und reizmildernd einhüllende schleimige oder ölige Stoffe Schmiereffekt Paraffinöl orale oder rektale Applikation, wird nicht transzellulär resorbiert, aber CAVE: geringe Mengen in Lymphbahnen Lymphknoten: Fremdkörpergranulome; hemmt Resorption fettlöslicher Vitamine; Beim Pferd bei chronischen Obstipationen, Verstopfungskolik Na-Dioctylsulfosuccinat anionisches Netzmittel, führt aufgrund seiner Detergenzeigenscheft zu einer Aufweichung Glycerol GLYCILAX®, dreiwertiger Alkohol mit Wasser mischbar; nur als Klistier, 85%ige hypertone Lösung Defäkationsreflex durch Wasserentzug Klysma BABYLAX® Direkt die Peristaltik anregende Stoffe Sind in erster Linie PSM, die durch direkten neuromuskulären Angriff am Darm über M-Rezeptoren die Darmmotilität erhöhen und die Sekretion steigern Direkte PSM Carbachol zu drastische Wirkung, sollte daher nicht angewandt werden Indirekte PSM Neostigmin KONSTIGMIN®, Anwendung bei atonischer Obstipation, insbesondere post OP Indikationen (außer für PSM): Obstipationen (wenn auf faserreiche Diät keine Besserung erfolgt), Vergiftungen, Anschoppungskolik, zur Ausscheidung von Bezoaren, zur OP-Vorbereitung und Vorbereitung diagnostischer Maßnahmen, anorektale Beschwerden, zur Herabsetzung der Bauchpresse, Hernien, z.T. unterstützend bei anthelminthischen Therapien NW: Malabsorption, Diarrhoe mit Wasser- und Elektrolytverlust (insbesondere K)! 46 Antiphlogistika Pharmaka zur Linderung, Beseitigung oder Unterdrückung entzündlicher Reaktionen werden als Antiphlogistika bezeichnet. Man unterscheidet: 1. Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) 2. Langfristig wirkende Antirheumatica (LWAR) 3. Immunssuppressiva 4. Steroidale Antiphlogistika (SAID) 1. Nicht-steroidale Antiphlogistika Nicht-Opioidanalgetica Als NSAID werden in Abgrenzung zu den Corticosteroiden aromatische organische Säuren ohne Steroidgrundgerüst bezeichnet, die die Biosynthese von Prostaglandinen durch Hemmung der Cyclooxygenase verhindern bzw. reduzieren. Sie besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkqualitäten. NW: Magenulcera wegen Hemmung von Prostaglandin E (fördert Muzinproduktion) Anwendungsgebiete sind akute, schmerzhafte Entzündungsprozesse, v.a. am Bewegungsapparat, sowie durch Endotoxine ausgelöste Krankheitsbilder. Bei chronischen degenerativen Entzündungsprozessen kann keine kurative, sondern allenfalls eine palliative analgetische Wirkung erreicht werden. Nachteil der PG-Hemmung ist die verminderte Muzinproduktion (über PGEHemmung) Magenulzera (s.o.) Klassifizierung der NSAID: I.) Derivate der Salicylsäure, der Heteroaryl- und Arylessigsäure bzw. Propionsäure II.) Pyrazolonderivate III.) Anilinderivate a) Salicylsäure-Derivate: Salicylsäure wegen schlechter oraler Verträglichkeit heute nicht mehr verwendet Acetylsalicylsäure ASPIRIN®, Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung des Enzyms am Serin der aktiven Seite; bei Katzen nur vorsichtig anweden, da ASS eine phenolische OH-Gruppe enthält, die schlechter abgebaut werden kann Grund: Glucoronidierung vermindert; Phenole wirken toxisch mehr als 1 – 2 Tabletten/Woche können bei Katzen tödlich sein!!!; ASS Aggregationshemmende Wirkung, da die irreversible Hemmung der Cyclooxygenase in Thrombozyten länger anhält als in den Gefäßwänden. Dies liegt daran, dass die kernlose Thrombozyten keine Cyclooxygenase neu synthetisieren können Folge: TXA2 in Thrombozyten gehemmt PGI oder PC in Gefäßwänden wieder normal Blutgerinnung gehemmt; NW: Ulcusgefahr, vermehrte Produktion von bronchokonstriktorisch wirkenden Leukotrienen 47 (da Lipoxygenaseweg verstärkt) Gefahr für Asthmatiker, Vasokonstriktion verminderte Schleimhaut- & Nierendurchblutung; Wirkungen: analgetisch, antipyretisch, keratolytisch, antifungistisch Natriumsalicylsäure Methylsalicylsäure Ester dieser Säure bei Lahmheiten, Sehnenscheidenentzündungen und Rheuma ASS in Kombi mit Tannin STYPTISAN®, Adstrigentium (s.a. dort), d.h. Substanz verfestigt obere Darmepithelschicht durch oberflächliche Denaturierung von Proteinen, wodurch es zu einem Schleimhautschutz, einer Sekretionsminderung, einer Blutstillung und zu einer verringerten Resorption toxischer Stoffe kommt Einsatz als Bestandteil vieler Antidiarrhoica Diflunisal FLUGIMET® (HM) Propionsäurederivate Ibuprofen AKTREN®, ANCO®, wegen gastrointestinaler Reizungen und Blutungen nicht bei Hunden anwenden QUADRISOL® EQUIPROXEN®, PROXEN® KETOFEN®, ALRHEUMUN® Vedaprofen Naproxen Ketoprofen Fenoprofen Flurbiprofen Wirkungen: analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch Arylessigsäurederivate Indometacin AMUNO® Diclofenac VOLTAREN® Fenofenac Wenigen Studien über Wirkungsweise bei Tieren werden in VM nicht eingesetzt Antranilsäurederivate = Fenamate Spielen besonders bei Pferden eine zunehmend wichtige Rolle Meclofenaminsäure APIREL®, PARKEMED®, Granulat zur Behandlung von akut entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates, besonders zur Prophylaxe & Therapie allergischer Reaktionen & des anaphylaktische Schocks Flunixin FINADYNE® (als Megluminsalz bei Pferd und Hund), einer der stärksten Cyclooxygenasehemmer, vornehmlich antipyretisch, besonders bei Schmerzen des Bewegungsapparates & Kolik Tolfenaminsäure TOLFEDINE®, bei Hunden: akut entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates, bei Katzen: akute Fieberschübe) 48 Flufenaminsäure Meflenaminsäure Oxicame Lange Wirkdauer Proxicam Tenoxicam Meloxicam DIGNODOLIN® } häufig schwerwiegende unerwünschte NW FELDEN® METACAM®, therapeutische Breite beim Hund sehr gering, schon in therapeutischen Dosen Erbrechen, Inappetenz und okkultes Blut b) Pyrazolonderivate saure Enole; nur analgetische und antipyretische Wirkung, exclusive Phenylbutanzon, das stärker antiphlogistisch als analgetisch und antipyretisch wirkt. Pyrazolonderivate zeichnen sich durch eine spasmolytische Wirkung an glattmuskulären Organen aus. Beim analgetischen Effekt scheint die zentrale Wirkung eine größere Rolle zu spielen als periphere Angriffspunkte. Phenazon (syn. Antipyrin), nur noch in Kombipräparaten Aminophenazol (syn. Aminopyrin), nicht mehr zugelassen, da Karzinogen + Phenylbutazon IRGAPYRIN®, bei Krampfkolik, Dackellähme, Gelenkserkrankungen Metamizol NOVALGIN®, analgetisch, spasmolytisch, antiphlogistisch, antipyretisch, Anwendung bei Kolik, Schlundverstopfung etc., beim Pferd bei intestinalen Spasmen, gesteigerter Peristaltik, Arthritiden, Neuritiden, Tendovaginitiden, Mastitis + Butylscopolamin BUSCOPAN COMPOSITUM® + Iod ARTHRIPUR® ausgeprägte periphere entzündungshemmende Wirkung: Phenylbutazon EQUIPALAZONE® (Pulver), BUTAZOLIDIN®, ARTHRIDOG® (Tabletten), Hund/Pferd: Schmerzen des Bewegungsapparates + Isopyrin TOMANOL® (schwaches Analgeticum) Oxyphenylbutazon TANDERIL®, entsteht durch Hydroxylierung von Phenylbutazon gleiche Wirkung Suxibuzon BEECHAM-SUCCIBUZON® c) Anilinderivate nur analgetisch und antipyretisch; scheinen die PG-Synthese im Gehirn zu hemmen. Dies ist wohl dadurch zu erklären, dass sie keine Säuren sind und sich somit nicht im entzündeten Gewebe anreichern. Nachteile für die Behandlung beim Tier: 1) keine antiphlogistische Wirkung 2) besonders beim Hund kurze HWZ 3) Katze sehr empfindlich, unzureichende Glucoronidierung (vgl. ASS) 4) Viele toxische Wirkungen: Oxidation von Hämoglobin zu Methämoglobin, Hämolyse Acetanilid 49 Paracetamol Phenacetin BENURON® (HM), CORTINEVRAL® (VM) früher in GELONIDA® enthalten (Met-Hb-Bildner & nephrotoxisch 2.) Langfristig wirkende Antirheumatica Rheuma: unbekannte Noxe löst eine entzündliche Reaktion in der Gelenkkapsel aus Startreaktion mit Antigenfreisetzung Aktivierung des humoralen und zellulären Abwehrsystems Immunkomplexe im Gelenk (bestehen aus IgG und Rheumafaktoren unter Beteiligung von Komplementfaktoren) Synovialzellen und Granulozyten phagozytieren diese Freisetzung von lysosomalen Enzymen und anderen Entzündungsmediatoren Entzündung schaukelt sich hoch Circulus vitiosus Goldverbindungen Chloroquin D-Penicillinamin reichern sich in den Lysosomen von Zellen des reticulohistiozytären Systems und von Synoviazellen an und verändern die Funktionen v.a. von Makrophagen, schwere NW!!! ist Malariamittel und wirkt bei rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes, klinische Wirkung schwächer als bei Glodsalzen wird nur bei Versagen anderer LWAR angewendet 3.) Immunsuppressiva werden bei chronischen Entzündungsformen angewendet, z.B. rheumatoide Arthritis, wenn man mit üblichen entzündungshemmenden Wirkstoffen einen progedienten Verlauf nicht verhindern kann. Allerdings mit fraglichem Therapieerfolg, da zum einen schwere NW auftreten, zum anderen bei Hunden nur begrenzte Erfahrungen vorliegen alkylierende Substanzen verknüpfen in der DANN v.a. Guaninsäuren durch Alkylierung werden beim Ablesen mit Adenosin verwechselt falsche Basenpaarung Cyclophosphamid ENDOXAN® Busulfan MYLERAN® Antimetabolite Azathioprin 4.) Steroidale Antiphlogistika sind Substanzen, die entzündungshemmend, gluconeogenetisch, antiproliferativ und immunsuppressiv wirken. Sie leiten sich vom Grundgerüst der Glucocorticoide ab. Sie unterdrücken die Symptome akuter und chronischer, immunogener und nichtimmunogener Entzündungen Wirkmechanismen: - membranstabilisierender Effekt - rasche Hemmung der Cyclooxygenase - Blockade der Arachidonsäure-Kaskade (nach einigen Stunden) Vorteil gegenüber NSAID 50 Hemmung mesenchymaler Prozesse (antiproliferative Wirkung durch verringerte Vaskularisation im entzündeten Gewebe und Hemmung des Fibroblastenwachstums und der Kollagensynthese) - Immunsuppressive Wirkung (beeinträchtigen die Bildung von Zytokinen und die Aktivierung von T-Lymphozyten und Entzündungszellen) Effekte: - sie wirken antagonistisch zu Vitamin D3, indem sie die Calciumresorption aus dem Darm hemmen und die renale Ausscheidung von Calcium und Phosphat steigern (hemmen die Rückresorption) - sie erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate und hemmen die tubuläre Wasserrückresorption, daraus resultiert eine Diuresesteigerung - sie bewirken eine Zunahme von Rezeptoren für Transmitterstoffe, insbesondere die für α- und β-Rezeptoren. β-mimetische Bronchospasmolytica greifen so besser an der Bronchialmuskulatur, auch der vasokonstriktorische Effekt in der Peripherie ist auf diesen permissiven Effekt für Catecholamine zurückzuführen - im ZNS wirken Glucocortcoide euphorisierend und lösen ein Gefühl des Wohlbefindens aus. Daraus folgt (v.a. bei Rindern) eine Appetitanregung, was häufig als eine Besserung fehlinterpretiert wird, ohne dass sich die Grunderkrankung verändert hat. Gelegentlich kann es zu Erregbarkeitssteigerung kommen Anwendung: NNR-Insuffizienz, allergische Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, akute nicht-infektiöse Entzündungen, lymphatische Tumoren, sonstige (Gebärpareseprophylaxe, Hyperkalzämie, primäre Ketose des Rindes); immunsuppressive Wirkung (beeinträchtigen die Bildung von Zytokinen und die Aktivierung von T-Lymphozyten und Entzündungszellen) Nebenwirkungen: grundsätzlich gilt, dass die kurzfristige, ggf. auch hochdosierte Anwendung besser vertragen wird, als die langfristige, die mit erheblichen Risiken verbunden ist - mineralocoricoide Wirkungen: Ödeme infolge von Wasser- und Natriumretention; Hypokaliämie mit reduzierter Herzglycosidtoleranz und verminderter Herzleistung; Hypertonie; respiratorische Alkalose - Inaktivitätsatrophie der NNR, da negativer Rückkopplungseffekt auf die ACTHAusschüttung (nach 2 – 3 Wochen Therapie ist auf jeden Fall mit einer reversiblen NNR-Atrophie zu rechnen, bei graviden Tieren auch beim Neugeborenen daher wichtig: Glucocorticoidtherapie immer „ausschleichen“ (Dosen allmählich verringern) - Hufrehe, MD-Ulcera, Hautatrophie, Osteoporose, Arthropathie, Polyphagie, PU/PD, Hepatopathie, Thromboseneigung, Glaukom, Cataract - Iatrogener Cushing Enzymwirkungen: - Induktion der Tryptophanoxidase Hemmung Serotoninsynthese - Induktion der Tyrosin-Transaminase Hemmung Catecholaminsynthese - Induktion der Glutamin-Synthase Hemmung Glutamatsynthese - Induktion von Lipocortin I Hemmung Prostaglandinsynthese - Induktion des Plasminogenaktivator-Inhibitor Steigerung der Fibrinstabilität - Induktion des Serin-Prothease-Inhibitors Senkung Bradykininkonzentration - Induktion der Metallothioneine gesteigerte Elimination von Schwermetallen - 51 Glucocorticoide Bildung aus Cholesterin in der Zona fasciculata der NNR; Cortisol, Cortison, Corticosteron; im Blut zu 75% an Transcortin, zu 15% an Albumin, zu 10% frei; synthetisch hergestellte zu 60% an Albumin gebunden; Glucoronidierung in der Leber, Ausscheidung über die Nieren a) physiologische kurz wirksame Glucocorticoide Cortison pharmakologisch inaktiv, wegen Ketogruppe am C11; muß erst in der Leber zu Hydrocortison umgewandelt werden (nur systemische Anwendung) Hydrocortison wirksame Form des Cortison; bei Substitutionstherapie den synthetischen Glucocorticoiden überlegen, da es die stärkste mineralocorticoide Wirkung hat b) halbsynthtische (nicht-fluorierte) mittellang wirksame Glucocorticoide Prednison DECORTIN®, pharmakologisch inaktiv wegen Ketogruppe am C-11; Prednisolon SOLU-DECORTIN®, RECTODELT®, wirksame Form des Prednison Methylprednisolon DEPOT-METHRATE® c) halbsynthetische (fluorierte) lang wirksame Glucocorticoide fast keine mineralocorticoiden Wirkungen mehr, aber glucocorticoide Wirkungen höher Dexamethason VOREN®, DEVAN®, ASISTAR®, bei Gebärpareseprophylaxe Triamcinolon VOLON A® Betamethason CELESETOVET® Flumethason CORTEXILAR® Sonstige Antiphlogistika Dimethylsulfoxid Anwendung als Monopräparat und als Kombipräparat; hier erfüllt es eine Doppelfunktion, da es als amphiphile Substanz die Haut gut penetriert und somit als Schleppersubstanz für bspw. Glucocorticoide oder Antibiotika dienen kann, ferner nutzt man auch seine pharmakologischen Wirkungen; bei Bindung an Wasser wird lokal Wärme erzeugt; die Metabolisierung führt zu einem knoblauchartigen Geruch des Harns und der Ausatemluft; lokalanästhetisch, antibakteriell, vasodilatatorisch, membranstabilisierend, Abfangen von O2-Radikalen, antithrombotisch, Hemmung der Leukotaxis; bei entzündlichen Ödemen und Schwellungen 52 Azulene Orgotein z.B. von Azulen abgeleitet: Chamazulen Bestandteil der Kamille, wirken antiphlogistisch, lokalanästhetisch und antiallergisch PALOSEIN®, ist eine für Hund und Pferd zugelassene Form eines aus Rinderleber gewonnenen Metalloproteins, dass die Aktivität der Cu-Zn-Superoxiddismutase besitzt; SOD kommt in allen Säugerzellen vor und verhindert die Schädigung durch O2-. Dieses ensteht in Entzündungsgebieten durch aktivierte Makrophagen und Granulozyten, wobei überschüssiges O2- nur intrazellulär durch SOD abgefangen wird. So verursacht O2- extrazellulär weitere Zellschädigung, die wieder weitere O2bildende Makrophagen anlockt Exazerbation der Entzündung Orgotein erhöht die extrazelluläre SOD-Aktivität und unterbricht diesen circulus vitiosus (wirkt nur antiphlogistisch); es hat allerdings eine sehr kurze HWZ, so dass ausreichende Konzentrationen nur bei intraartikulärer Injektion erreicht werden 53 Pharmakologie des kardiovaskulären Systems Wird hier aufgeteilt in Pharmaka, die auf das Herz wirken, und solche, die das periphere Blutgefäßsystem beeinflussen. Pharmakotherapie der Herzrhythmusstörungen 1) Antiarrhythmika als Antiarrhythmika werden Arzneimittel zur Beseitigung von Störungen der regelmäßigen Schlagfolge des Herzens bezeichnet. Die Auswahl des geeigneten Antiarrhythmikums erfolgt je nach Art (Erregungsleitungsstörung: bradycard; Reizleitungsstörung: tachycard) und Lokalisation (supraventrikulär oder ventrikulär) der Herzrhythmusstörung. 1.1) Antiarrhythmica bei bradycarden Herzrhythmusstörungen supraventrikuläre Formen: werden meist durch eine Sinusbradycardie ausgelöst. Die Ursache ist häufig ein erhöhter Vagotonus, durch z.B. ein Hirnödem oder durch eine Überdosis an Medikamenten (z.B. Herzglycoside, α2-Mimetica, Antiarrhythmica etc.) ventrikuläre Bradycardien: können Folge einer Beeinträchtigung der atrioventrikulären Überleitung bis hin zum AV-Block III. Grades sein oder auch durch Medikamente bedingt (Herzglycoside, β-Adrenolytica etc.) Die Behandlung bradycarder Rhythmusstörungen ist erforderlich, wenn der Puls soweit absinkt, dass dies eine Minderdurchblutung lebenswichtiger Organe zur Folge hat, oder ektopische Reizbildungen mit dem Risiko gefährlicher Arrhythmien zunehmen, ebenso ist beim höhergradigen oder totalen AV-Block eine Behandlung indiziert. Für die Langzeittherapie ist der Schrittmacher den Medikamenten vorzuziehen. Parasympatholytika Reduzieren den Vaguseinfluß auf die Frequenz des Sinusknotens und die AVÜberleitung M-Rezeptorantagonisten Atropin Ipratropiumbromid nicht ZNS-gängig; Aktionspotential des ventrikulären Erregungsleitunssystems wird kaum beeinflusst geringe Gefahr von Kammerrhythmusstörungen β-Sympathomimetica Na- und Ca-Einstrom gesteigert Depolarisationsgeschwindigkeit der Aktionspotentiale erhöht HF und Erregungsleitung gesteigert, vor allem im AVKnoten Aber: Gefahr von „slow-response“-Potentialen durch Calcium im Purkinjesystem Adrenalin SUPRARENIN® Isoprenalin ALUDRIN® Orciprenalin ALUPENT® Dobutamin DOBUTREX® 1.2) Antiarrhythmika bei tachycarden Herzrhythmusstörungen supraventrikuläre Tachycardien können durch eine gesteigerte Sinusfrequenz entstehen. Tachycardien können aber auch durch ektope Erregungen durch untergeordnete Reizbildungszentren ausgelöst werden. Dies kann aber auch zu Arrhythmie oder Extrasystolen führen. 54 Als Ursache für tachycarde Rhythmusstörungen kommen erhöhter Sympatikotonus, gesteigerte Erregbarkeit (z.B. durch Herzglycoside etc.), pathologische fokale Reizbildungen (z.B. durch Herzinsuffizienz, Azidose, Hypoglykämie oder medikamentös, z.B. Chinidin, Sympathomimetica etc.) oder lokale Beeinträchtigung der Erregungsausbreitung ( Re-entry) in Betracht. Antiarrhythmica werden aufgrund ihrer unterschiedlichen Anwendung nach VaughanWilliams in vier Klassen eingeteilt: I Membranstabilisierung durch Natriumkanalblockade IA: mäßige Na-Blockade & Leitungsverzögerung, verlängerte Repolarisation (vagolytische Wirkung) Chinidin CHINIDIN-DILURES®, orale Gabe, HWZ 4,5 Std.; CAVE: für Katzen toxisch!!! 80% Plasmaproteinbindung; paradoxe Wirkung am AV-Knoten heben sich vagolytische und direkte Membran-Wirkung auf verkürzte Refraktärzeit; benötigt eine suffiziente Herzfaser Procainamid NOVOCAMID®, Procainderivat; am besten i.m.; HWZ 4 Std.; 20% Plasmaproteinbindung Disopyramid RHYTMODUL®, ausgeprägt anticholinerg & inotrop; HMV runter, linksventrikulärer Füllungsdruck steigt IB: minimale Na-Blockade & Leitungsverzögerung, verkürzte Repolarisation Lidocain XYLOCAIN®, LIDOCAIN®, EFFORTICAIN®, nur i.v., da bei Leberpassage zu 50% Elimination ; HWZ 30min.-1Std, 65% Plasmaproteinbindung Phenytoin PHENHYDAN® (Antiepileptikum), ZENTROPIL®, hirn-&plazentagängig, 100% Resorption nach oraler Gabe; Enzyminduktion Elimination von Glucocorticoiden, Cumarinderivaten, Ovulationshemmern beschleunigt!!! Mexiletin MEXITIL®, orale Gabe; HWZ 10-17 Std.; 70% Plasmaproteinbindung Tocainid IC: starke Na-Blockade & Leitungsverzögerung, normale Repolarisation Ajmalin GUILURHYTHMAL® Aprinidin Prajmalium NEORHYTHMAL® Propafenon RHYTHMONORM®, direkte Membranwirkung HF wird kaum verändert; stark negativ inotrope Wirkung; orale Gabe, HWZ 4 Std. Diprafenon Flecainid Lorcainid REMIVOX®, starke negativ inotrope Wirkung Encainid 55 II β1-Adrenozeptorblocker Zunahme der intrazellulären cAMP-Konzentration; Adenylatcyclase hoch cAMP hoch Ca-Influx hoch & intrazellulärer Ca-Efflux hoch Antagonistisch zu Catecholaminen Propanolol DOCITON® Carazolol SUACRON®, als einziges in VM zugelassen, Prophylaxe des plötzlichen Herztodes beim Schwein Pindolol VISKEN® Atenolol TENORMIN®, cardioselektiv Carvedilol DILATREND®, vasodilatatorisch III selektive Kaliumkanalblocker Repolarisation verlängert; Zunahme der Aktionspotentaldauer effektive Refraktärzeit verlängert AV-Überleitung verlängert Amiodaron CORDAREX®, bremst direkt den Sinusknoten; bedrohliche NW letztes Mittel der Wahl Sotalol SOTALEX® IV Calciumkanalblocker Hemmen Ca- und Na-Einstrom Depolarisationsgeschwindigkeit erniedrigt effektive Refraktärzeit erhöht Aktionspotential verkürzt Beeinflussen ferner den Tonus glattmuskulärer Organe (spasmolytisch, antihypertensiv) Verapamil ISOPTIN® negativ chronotrop, dromoGallopamil } trop, inotrop; potente DilataDiltiazem DILZEM® toren arterieller Gefäßmusk. Nifedipin ADALAT®, Reduktion Ca-Einstrom, verringerte Muskelarbeit, O2-Bedarf des Herzens sinkt Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz beeinflußt Kontraktionskraft des Herzens Die Herzinsuffizienz kann durch folgende pharmakologische Ansatzpunkte behandelt werden: 1) Senkung von Vor- und Nachlast Dilatation der Kapazitäts- und Widerstandsgefäße (ACE-Hemmer, Nitrovasodilatatoren) 2) Positiv inotrope Substanzen (Herzglycoside) Verbesserung der Auswurffraktion und des enddiastolischen Druckes 3) Diuretika Reduzierung des zirkulierenden Blutvolumens und Senkung des linksventrikulären Druckes verminderte Vorlast Ziel der Therapie ist eine Erhöhung des Herzminutenvolumens und eine Beseitigung der Stauungssymptomatik Herzinsuffizienz-Klassifikation nach der New York Heart Association: Stadium I: Symptome der Herzinsuffizienz, aber ohne Atemnot Stadium II: Atemnot bei mittelschwerer bis schwerer Belastung Stadium III: Atemnot bei alltäglicher Belastung Stadium IV: Atemnot auch in Ruhe 56 Herzglycoside Bestehen aus Aglycon (Genin) und drei Desoxyzuckern (Digitoxose, Rhamnose, Cymarose) Herzwirksamkeit durch cis-verknüpfte A-B- & C-D-Ringe und trans-verknüpfte B-CRinge, in 17β-Stellung angehängter Lactonring 5er-Ring: Cardenolide 6er-Ring: Bufadienolide Alle Herzglycoside könne zur Ökonomisierung der Herzarbeit eingesetzt und damit zur Leistungssteigerung am insuffizienten Herzmuskel eingesetzt werden. Sie sind pflanzlicher Herkunft oder teilsynthetische Abwandlungen. Unter kompetitiver Verdrängung von Kalium binden sich Herzglycoside an die αUntereinheit der Na-K-ATPase an der Membranaußenseite, dadurch erhöht sich die intrazelluläre Na-Konzentration Abnahme der Membranpotentialdifferenz. Normalerweise wird intrazelluläres Calcium durch einen Na-Ca-Antiporter aus der Zelle geschleust. Durch die hohe intrazelluläre Natriumkonzentration nach Anwendung von Herzglycosiden wird dieser Antiport gehemmt, so dass nun vermehrt Calcium in der Zelle verbleibt und in höheren intrazellulären Konzentrationen für die elektromechanische Kopplung zur Verfügung steht positiv inotrop (Kontraktilitätsteigerung). Diesen Na-Ca-Antiporter gibt es nur am Herzen selektives Ansprechen des Herzens auf Herzglycoside. Alle Herzglykoside wirken pharmakologisch gleich, sie unterscheiden sich nur in ihrer Pharmakokinetik Wirkungen: - positiv inotrop Myocard - negativ chronotrop N. vagus, Sinusknoten - negativ dromotrop AV-Knoten - positiv bathmotrop Purkinje-Fasern 1) Digitalisglycoside aus Digitalis purpurea und Digitalis lanatae Digitoxin DIGIMERCK®, lange Wirkungsdauer Dauertherapie Digoxin LANICOR®, hohe Plasmaproteinbindung; unveränderte renale Ausscheidung & enterohepatischer lange Verweildauer Alpha-Acetyl-Digoxin LANATILIN® ß-Acetyl-Digoxin NOVODIGAL®, Metabolisierung zu Digoxin ß-Methyl-Digoxin LANITOP®, Metabolisierung zu Digoxin die drei letzten: mittlere Wirkungsdauer besser steuerbare Therapie - Digitalis-Vergiftung: sofort absetzen; Kalium zur Stabilisierung der Membranen, Digitalis-Antitoxin (DIGITALIS ANTIDOT BM®), Cholestyramin/Aktivkohle zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs bei Sinusbradycardie: Atropin, β-SM bei Kammerflimmern: Elektrodefibrillation bei Kammerarrhythmien: Kalium-Infusion, Lidocain bei Vorhofflattern: Lidocain, Phenytoin 57 2) Strophantusglykoside aus Strophantus gratus (afrikanische Buschpflanze) Kontraindikationen: AV-Block II. Grades, Kammerrhythmusstörungen, Pericarditis constrictiva, Subaortenstenose Sehr schnelle Wirkung, daher in Notfalltherapie Mittel der Wahl, weil sie sich nur minimal an Plasmaproteine binden K-Strophantin KOMBETIN®, kurze Wirkdauer K-Strophantosid G-Strophantin Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit (KHK) 1) Steigerung des Sauerstoff- und Substratangebotes a) Arteriolendilatatien indirekte Wirkung über Hemmung der Adenosin-Aufnahme in die Erythrozyten Dipyridamol PERSANTIN® Hexobendin USTINON® Dilazep CORMELIAN® Hemmung der Phosphodiesterase, d.h. Verlangsamung des cAMP-Abbaus Carbochromen INTENSAIN® b) Thromboseprophylaxe ASS Antikoagulatien s. bei Antithrombotica 2) Senkung des myocardialen Sauerstoffverbrauchs Myocardschutz a) Calciumkanalblocker Nifedipin ADALAT® Verapamil ISOPTIN® Diltiazem DILZEM® b) β-Blocker Abschirmung gegen hohen Sympathicotonus Metoprolol Propanolol Timolol c) Nitrate Metabolisierung in glatter Muskulatur unter Beteiligung von Cystein und Glutathion. bewirken eine Relaxation der glatten Muskulatur durch eine vermehrte Bildung von cGMP und dadurch einen Ca-Ausstrom. Auf das Herz bezogen sinkt dadurch die Vor- und Nachlast, wodurch die Herzarbeit und der O2-Verbrauch sinken 5-Isosorbitmononitrat Isosorbitdinitrat enzymatische Amylnitrat } NOGlyceroltrinitrat =“Nitroglycerin“ Freisetzung Nitroprussid-Natrium NIPRUSS, gibt bei Kontakt mit Zellmembranen nicht-enzymatisch NO ab Molsidomin 58 Linsidomin Periphere Vasodilatatoren Hydralazin Dihydralazin Nifedipin Prazosin aktiver Metabolit des Molsidomins, bei pH7 Zerfall zu SIC-IA SIC-IC + NO APRESOLIN®, bei Monotherapie Gegenregulation Reflextachycardie, HMV hoch, Renin-Freisetzung RAAS, daher Kombi aus ß-Blocker, Diureticum und Hydralazin NEPRESOL®, Nachlastsenker: direkte Relaxation der Gefäßmuskulatur (besonders Haut und Skelettmuskulatur), Wirkmechanismus der Hydrazinderivate ungeklärt ADALAT®, Ca-Kanalblocker; senkt Vor-& Nachlast, niedriger arterieller Blutdruck, Hf rauf α1-Antagonist, Vasodilatation, da konstriktorischer Rezeptor blockiert ISOPTIN® DILZEM® Verapamil Diltiazem β-Blocker Propanolol Pindolol Atenolol ACE-Hemmer Hemmt angiotensin-converting-enzyme, Angiotensin II runter Blutdruck runter; Aldosteron runter Na- und H2O-Sekretion rauf Vermindern Bildung von Angiotensin II Vasodilatation Hemmen Inaktivierung von Bradykinin und damit gleichzeitig die Stimulation der NO- & PGE-Freisetzung (würde die vasodilatatorische Wirkung eigentlich noch steigern, aber so: Reduzierung) Forsinopril FOSINORM® „pro-drugs“, inaktive, verQuinalapril ACCUPRO® } esterte Vorstufen werden Ramipril DELIX® in Leber zu aktiven CarbonBenazepril FORTECOR® säuren hydrolisiert Captopril CORIC® bereits wirksame Enalapril LOPIRIN® } ACE-Inhibitoren Alternativ zu ACE-Hemmern und spezifische Wirkung auf RAAS Saralasin AT II – Antagonist keine Aldosteronfreisetzung Losartan LORZAAR®, AT I – Antagonist, oral gut bioverfügbar Irbesartan AT II - Antagonist Kaliumkanalöffner Durch K-Kanalöffnung erfolgt Hyperpolarisation, so wird die Depolarisation erschwert Ca-Influx; wirken an glatter Muskulatur Arteriolendilatation Verminderung des peripheren Widerstandes Pinacidil 59 Minoxidil Diazoxid LONOLOX®, selbst inaktiv; wird in Leber in den wirksamen K-Kanalöffner Minoxidilsulfat umgewandelt; in anderen Ländern als Haarwuchsmittel zugelassen; starke sympathische Gegenregulation, deswegen in Kombi mit Diuretikum und ß-Blocker HYPERTONALUM®, NW: hemmt Insulinfreisetzung; Indikation: bei Bluthochdruck bei Antihypertensiva besteht die Gefahr eines „Rebound-Effektes“: nach plötzlichem Absetzen bei einer längerandauernden Therapie kommt es zu Entzugserscheinungen, die sich entweder nur in uncharakteristischen Symptomen (Unruhe, Schlaflosigkeit etc.) oder in gefährlichen Blutdruckerhöhungen äußern können. Die Gefahr scheint umso größer, desto höher die Dosis und desto länger die Anwendung war. Zusatz: physiologische Vasodilatatoren: Dopamin (D2), Adrenalin (β1), NO, ANP, PGI2 Physiologische Vasokonstriktoren: Noradrenalin (α1), Angiotensin II (AT1), ADH (V1), Endothelin (Eta), TXA2 (TX) 60 Diuretica Sind Pharmaka, die eine Steigerung der Harnausscheidung bewirken. Eine vermehrte Diurese kann erzielt werden: 1) durch Erhöhung der GFR; dies lässt sich durch eine erhöhte Nierenperfusion erreichen 2) durch eine reduzierte tubuläre Rückresorption von Elektrolyten und Wasser Als eigentlich Diuretica werden jedoch Pharmaka verstanden, die durch indirekte Beeinflussung von Rückresorptionsprozessen im Tubulussystem der Niere eine vermehrte Harnausscheidung bewirken. 1) Quecksilberdiuretica heute nicht mehr im Handel, da die Niere vergiftet wird Mersalyl SALYRGAN® Chlormerodin 2) osmotische Diuretica werden in hohen Dosen gegeben; werden glomerulär filtriert aber nicht tubulär rückresorbiert halten osmotisch Wasser zurück ohne die Elektrolytausscheidung zu beeinflussen aber: Harnfluß testen, da bei Anurie Gefahr von Volumenverschiebung vom EZR IZR Mobilisation von Ödemflüssigkeit & Ausscheidung erhöhtes Harnvolumen sekundär gesteigerte Elektrolytausscheidung Indikation: forcierte Diurese bei Vergiftungen (heutzutage eher Schleifendiuretica), Spezialindikation: Neurochirurgie Raumschaffung durch reversible Hirnschrumpfung Sorbitollösung 40% EUTUSOL S40® Mannitollösung 10%-20% OSMOFUNDIN®, in Abhängigkeit von der Dosierung kann es zu starker Kreislaufbelastung kommen Kontraindikation: kardial bedingte Ödeme (zusätzliche Volumenbelastung des Herzens) & Anurie; oral als osmotisches Laxans steigert Nierendurchblutung Auswascheffekt Sorbitollösung 20% + Dextran 40 10% RHEOFUSIN 20®; v.a. bei Nierenversagen wegen Hypovolämie Onko-Osmo-Therapie 3) Xanthinderivate erhöhte Nierendurchblutung durch Gefäßerweiterung; Erhöhung HMV verbesserte Nierendurchblutung Auswascheffekt; auch Hemmung der Phosphodiesterase direkte Hemmung der Na- & Cl-Rückresorption Coffein Theophyllin Theobromin 4) Carboanhydratasehemmstoffe aus Sulfonamiden abgeleitet CA katalysiert normalerweise: CO2 + H2O HCO3 + H Blockade der Bicarbonat-Resorption aber dafür erhöhte Bicarbonatresorption in distalen Nephronabschnitten größtenteils Kompensation der Blockade (30% Bicarbonat-Ausscheidung) 61 Durch Hemmung des Enzyms verringert sich die H-Konzentration in der Tubuluszelle Hemmung der Bicarbonat- und Na-Resorption (wegen Na-H-Antiport) stark alkalischer Harn und diuretischer Effekt durch erhöhte Na-Konzentration in Tubuluslumen (Gefahr der metabolischen Azidose vermindert ebenfalls diuretischen Effekt); 5-8% Mehrausscheidung des Glomerulumfiltrates Auch gesteigerte K-Sekretion im distalen Tubulus (weil Na hoch) Gefahr der Hypokaliämie, außerdem kommt es über einen negativen Feedback (vermehrte NaRegistrierung in der Macula densa) zu einer verminderten GFR, daher nahezu unbedeutend als Diureticum Acetazolamid DIAMOX®, Harnalkalisierung bei Urat- oder Cysteinsteinen, Hemmung der Carboanhydratase in anderen Organen: Auge (Glaukom), akute Pancreatitis, ZNS (Epilepsie) 5) Benzothiadiazine Angriffspunkt im frühdistalen Tubulus beruht auf einer Hemmung der Rückresorption von Na (Hemmung des Na-Cl-K-Cotransports); Bindung an Cl-Bindungsstellen Na-Konzentration im Lumen hoch Stimulierung der Ca-Resorption Therapie von Oxalatsteinen Vermindern Fähigkeit der Harnverdünnung (Sulfonamide) verminderte GFR damit Reduktion des eigenen diuretischen Effektes Ausscheidung durch glomeruläre Filtration & tubuläre Rückresorption hohe Arzneimittelkonzentration im Nephron Indikationen: nicht entzündliche Ödeme von Euter und Gesäuge; kardiale, hepatogene & renale Ödeme, bei Herzinsuffizienzen, ggf in Kombi mit Digitalisglycosiden, Diabetes insipidus (zentralis & renalis), Prävention von Oxalatsteinen CAVE bei Diabetikern: Die Glucosetoleranz kann wegen verminderter Insulinfreisetzung und vermehrter Glykogenolyse in der Leber vermindert sein!!! CAVE: Dalmatiner erhöhte Harnsäurewerte NW: im distalen Tubulus hohe Na-Konzentration Aktivierung RAAS KAusscheidung gesteigert Hypokaliämie Kombi mit K-sparenden Diuretica Kontraindikationen: Leberkome, schwere Hypokaliämie, schwere Nierenfunktionsstörungen, Sulfonamidallergie, Diabetes mellitus Hydrochlorothiazid VETIDREX®, ESIDRIX® Trichlormethiazid ESMARIN® Cyclopenthiazid NAVIDREX® Benzohydroflumethiazid INTOLEX®, 90% Plasmaproteinbindung 6) Schleifendiuretica sind Substanzen, die auf alle Tubulusabschnitte wirken, aber hauptsächlich auf den aufsteigenden Ast der Henleschen Schleife. Es wird der Na-Cl-K-Cotransporter gehemmt (Blockade der Cl-Bindungsstellen Verringerung der interstitiellen Hypertonizität des Nierenmarks und damit Verringerung der Fähigkeit der Harnkonzentrierung; Na-&H2O-Sekretion gesteigert), so dass diese Ionen vermehrt ausgeschieden werden. Der tubuloglomeruläre Feedback entfällt, da auch in der Macula densa dieser Cotransport gehemmt wird keine Erniedrigung der GFR. Ebenso steigern Schleifendiuretica die Mg- und Ca-Ausscheidung. Sie induzieren eine rasch einsetzende, intensive Diurese, die nur wenige Stunden anhält 62 Bei kurzwirksamen Schleifendiuretica postdiuretische Phase: „Rebound“-NaRetention, da Aktivierung der Gegenregulationsmechanismen (sympathicoadrenal & RAAS), wegen plötzlicher Zirkulationsvolumenabnahme Indikationen: bei allen nicht-entzündlichen Ödemen bzw. zur Mobilisierung von Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen, Herzinsuffizienz, Epistaxis bei Rennpferden, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Hypercalcämie, Hufrehe Kontraindikationen: bei Niereninsuffizienz mit Anurie, schwere Hyponatriämie oder Hypokaliämie, Hypotonie, Leberkoma Furosemid DIMAZON®, LASIX®, gute orale Resorption, 85-90% Plasmaproteinbindung, Gefäßdilatation verbesserte Nierendurchblutung; Ausscheidung 60% unverändert renal, 40% Galle Bumetanid BUMEX®, FORDIURAN®, nicht für Tiere zugelassen, 85-90% Plasmaproteinbindung Etacrynsäure keine Bedeutung in VM; Wirkung luminal und basolateral; halogenierte Phenoxyessigsäure; Wirkung vom Urin-pH abhängig zusammen mit Furosemid am stärksten wirksame Substanz Piretanid ARELIX® Etozolin wird zu wirksamer Carbonsäure Ozolinon metabolisiert 7) Kaliumsparende Diuretica sind Substanzen, die die Kaliumausscheidung verringern (!). Sie greifen in den spätdistalen Tubulusabschnitten und in den Sammelrohren an und hemmen die NaRückresorption und die K-Sekretion; Blockade der luminal gelegenen Na-Kanäle Wirkung ist Aldosteron-unabhängig; Verminderung der lumennegativen, transepithelialien elektrischen Potentialdifferenz Triamteren } perorale Gabe, 50% PlasmaproteinAmilorid bindung; schwache diuretische Wirkung daher Einsatz als Kombipräparat mit Thiazid- oder Schleifendiuretica Reduzieren den K-Verlust durch Diurese Ausscheidung 50% renal 8) Aldosteron-Antagonisten sind kompetitive Hemmstoffe zu Aldosteron, die an dessen Rezeptoren im distalen Tubulus und in den Sammelrohren angreifen. Die Na-Rückresorption und die KSekretion werden gehemmt, die somit geringfügig gesteigerte Natriurese allerdings erfasst nur 2% des glomerulär filtrierten Natriums. Die Wirkung von AldosteronAntagonisten ist abhängig vom Aldosteronspiegel (kein Aldosteron keine Wirkung); Wirkung setzt verzögert ein Maximum nach drei Tagen (präformierte Aldosteron-induzierte Proteine müssen erst verschwinden) Indikation: primärer Hyperaldosteronismus und sekundärer, der sich im Gefolge von chronischer, dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei Leberzirrhose mit Aszites ausbilden kann. Spironolacton synthetisches Analogon des Aldosterons, orale Gabe, Ausscheidung renal 63 Canrenon Kaliumcanrenoat HWZ ca. 20 Std; aktiver Metabolit von Spironolacton i.v.-Applikation Antidiuretica Hormonal: Das Hypophysenhormon Vasopressin bewirkt in physiologischen Konzentrationen eine hormonelle Antidiurese durch Steigerung der Wasserpermeabilität im distalen Tubulus und in den Sammelrohren. Die Ausschüttung wird bei Zunahme der Plasmaosmolarität gesteigert (zirkulierendes Blutvolumen erniedrigt Druckabnahme im linken Vorhof und den Pulmonalvenen gesteigerte ADHAusschüttung. Indikation: Diabetes insipidus zentralis CAVE: in hohen Dosen Vasokonstriktion bei D.i.-Therapie Verengung der Koronargefäße unerwünschte NW Kontraindikationen: Herzerkrankungen, Trächtigkeit, Hypertonie, eingeschränkte Nierenfunktion, Asthma bronchiale, Epilepsie Vasopressin PITRESSIN®, PITRESSIN-TANNAT®; Nonapeptid, bei allen Säugetieren identisch (außer Schwein); nur parenterale Applikation Abbau in Leber, Niere, Plasma (Peptidasen), in hohen Dosen Kontraktion von Gallenblase, Darm und Uterus; in physiologischen Dosen nur antidiuretische Wirkung Desmopressin MINIRIN®, synthetisch Nicht-hormonal: Thiaziddiuretica besitzen eine in ihrem Mechanismus noch nicht ganz geklärte antidiuretische Wirkung beim Diabetes insipidus zentralis und renalis; reduzierte Osmolarität im EZR verringerter Durst; Hemmung der Phosphodiesterase cAMP hoch 50%ige Reduzierung des Harnvolumens 64 Blutersatzstoffe Blutersatzlösungen Erythrozytenhaltig Vollblut Erythrozytenkonzentrat Erythrozytenfrei Blutplasma Plasmaersatzstoffe Plasmaexpander Elektrolytlösung zur Auffüllung des Zirkulationsvolumens, z.B. nach großen Blutverlusten zur Vermeidung eines hypovolämische Schocks Vollblut/Erythrozytenkonzentrat Elektrolytlösungen Ringerlösung Ringerlactatlösung NaCl-Lösung NaBic-Lösung isoton; sehr kurze Verweildauer; gute Verträglichkeit; Balance des Säure-BasenGleichgewichtes; CAVE: Gefahr von interstitiellen Ödemen!!! zu große Mengen: Herzinsuffizienz Lungenödem Bluthochdruck Gehirnödem Plasmaersatzlösungen (Plasmaexpander) Sind synthetisch hergestellte Blutersatzflüssigkeiten; haben hohen kolloidosmotischen Druck, daher immer Elektrolytlösung in gleicher Menge verabreichen Indikation: Volumenmangel primär durch Blutungen oder sekundär im verlauf eines Schocks NW: Allergie, Histaminliberation Kontraindikationen: Allergie, Herzfehler, Nierenschäden, Hypervolämie Dextrane (werden je nach Molekulargewicht unterschieden: 40000 bis 85000) Dextran 40 RHEOMACRODEX®, Gefäßverweildauer 3-4Std, MG durchschnittl. 40000 Da; 10%ige Lösung Dextran 60 MACRODEX®, DELTAPLASMAT M70®, Gefäßverweildauer 6-8 Std; MG durchschnittl. 60000 Da; 6%ig mit 0,9%iger NaCl Dextran I PROMIT®, Vorinjektion um Sensibilisierung zu vermeiden Gelatine Harnstoffvernetzte Gelatine HAEMACCEL®, MG ca. 35000 Da Oxypolygelatine GELIFUNDOL®, Gefäßverweildauer 4 Std. Succinylgelatine GELFUNDIN®, diuresesteigernd Modifizierte flüssige Gelatine PLASMAGEL®, 3%ig in Elektrolytlösung Hydroxyethylstärke Wird intravasal durch Amylase in nierengängige Bruchstücke gespalten Verweildauer > 45 Std. EXPAFUSIN®, MG 40000 Da 65 HAES®, MG 20000 Da PLASMASTERIL®, MG 45000 Da Antithrombotica Sind Pharmaka, die eine intravasale Gerinnselbildung verhüten oder beseitigen können. Dies ist durch Eingriffe im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem, sowie durch Beeinflussung der Thrombozytenfunktion möglich Es werden drei Wirkstoffgruppen unterschieden: 1) Antikoagulantien: behindern Bildung von Fibrin 2) Fibrinolytica: lösen gebildetes Fibrin auf 3) Thrombozytenhemmstoffe: hemmen die für die Thrombusbildung entscheidenden Funktionen der Blutplättchen 1) Antikoagulantien direkte Antikoagulantien Hemmung der Wirkung von Gerinnungsenzymen = Wirkungsblocker Heparin THROMBAREDUKT®, ENELBIN-SALBE®; aus Leber, Lunge oder Darm gewonnen; stärkste, im Organismus vorkommende Säure; Polysaccharideinheiten aus Aminozucker und Uronsäure; MG 6000-30000 Da; 1 mg entspricht 160 IE; physiologisch in Mastzellen; hemmt Thrombokinase & Thrombin; Abbau in Leber durch Heparinase & Heparinsulfamidase; Ausscheidung renal; HWZ 1-2 Std.; nicht plazenta- & hirngängig Niedermolekulares Heparin MG < 6000 Da; Heparinfragmente; binden Antithronbin III Heparinoide MOBILAT®, semisynthetische sulfatierte Polysaccharide; in HM: Salben, systemisch; VM: Kombi mit Chondroitinsulfat Natriumpentosanpolysulfat (hemmt Faktor Xa) Mucopolysaccharidpolysulfatester Hirudin aus Hirudo medicinalis (medizinischer Blutegel); Minipeptid; MG 7000 Da; bildet mit Thrombin stabilen Enzym-Inhibitor-Komplex; ggr. plazentagängig; HWZ 2 Std. (s.c.), 1 Std. (i.v.) Indirekte Antikoagulatien Cumarinderivate: Hemmung der Synthese von Gerinnungsfaktoren = Syntheseblocker) Ihre gerinnungshemmende Wirkung beruht darauf, dass Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren sowie Protein C und S nur als unvollständige Vorstufen synthetisiert werden. Wirkung nach ca. 6 Std., volle Stärke erst nach 2-3 Tagen vorher gebildete Gerinnungsfaktoren müssen erst abgebaut werden Sind chemische Verwandte des Vitamin K (ist Antidot) Plasmaproteinbindung ca. 90%; Metabolisierung in der Leber; renale Ausscheidung Indikation: Prophylaxe und Therapie von Venenthrombosen und Lungenembolie, sowie bei Kardiomyopathie etc. Kontraindikation: Schwangerschaft, Aneurysma Verlängerte Wirkung durch Chloramphenicol, Paracetamol, ASS Verkürzte Wirkung durch Barbiturate, Griseofulvin, Rifampicin 66 Dicoumarol entsteht durch Gärung von Cumarinen (Rind: „sweet clover disease“) Phenprocoumon MARCUMAR® Acenocoumarol SINTROM® Warfarin COUMADIN® Komplexbildner mit Calcium-Ionen Citrat 0,01 ml 2,5%iges NaCitrat/ml Blut; Verhinderung der Gerinnselbildung nach Vollblutentnahme Natrium-EDTA 1 mg NaEDTA/5 ml Blut Oxalat 0,01 ml NaOxalat/ml Blut 2) Fibrinolytica Sind Substanzen, die direkt oder indirekt das körpereigene fibrinolytische System aktivieren, wodurch intravasale Fibringerinnsel aufgelöst werden. Dies geschieht über eine Aktivierung des Proenzyms Plasminogen zum fibrinolytisch wirksamen Plasmin enzymatische Spaltung von Fibrin Auflösung von Thromben Reaktionsablauf der biologischen Auflösung von Fibrinablagerungen: An der Gefäßwand gebildete Fibringebilde führen zu einer Freisetzung des Gewebeaktivators t-PA, welcher an Fibrin fixiert wird und so mit dem fibringebundenen Plasminogen reagieren kann. Dieser Komplex ermöglicht eine schnelle Umwandlung des Plasminogens in Plasmin. Das so aktivierte Plasmin bleibt am Fibrin fixiert und spaltet dieses in lösliche Bruchstücke. Lysoplasminogen ist eine Form von Plasmin, die nur zu lokalen Thrombolyse angewandt wird Urokinase ACTOSOLV®, Serinprotease, gewonnen aus menschlichem Urin, Nierenzellkulturen und gentechnologisch; bindet freies und gebundenes Plasminogen Streptokinase STREPTASE®, Kulturfiltrat aus ßhaemolysierenden Streptokokken; bildet Komplex mit Plasminogen t-PA (=Gewebeplasminogenaktivator) ACTILYSE®; hohe Affinität zu Plasminogen in Anwesenheit von Fibrin wirkt nur im Thrombus; bei akutem Myocardinfarkt Streptokinase + Streptdornase VARIDASE®, Salbe; bei eiternden und fibrinverklebten Wunden 3) Thrombozytenhemmstoffe werden zur Vermeidung von Plättchenaggregaten im arteriellen Bereich eingesetzt Sie könne in vier Gruppen eingeteilt werden: 1) Stoffe, die direkt den Arachidonsäurestoffwechsel hemmen Cyclooxygenasehemmstoffe 2) Stoffe, die direkt den cAMP-Gehalt in den Blutplättchen steigern Adenylatcyclase hoch, Phosphodiesterase runter 3) Stoffe, die die Thrombinbildung und –wirkung hemmen (z.B. Heparin) 4) Stoffe, deren Wirkungsmechanismen weniger gut bekannt sind Zu 1) Hemmen Cyclooxygenase, Thromboxansynthase, Phospholipase A2 oder blockieren die Rezeptoren für Thromboxan und Prostaglandine 67 Therapie arterieller thromboembolischer Komplikationen Acetylsalicylsäure ASPIRIN®, MIGRESTIN® (magenverträgliche Gerüsttabletten), nach Plättchenaktivierung wird Arachidonsäure aus Membranlipiden freigesetzt aber keine PG- & TX-Synthese NW: bei längerer Anwendung Läsionen & Blutungen im MDT Zu 2) Erhöht wird der cAMP-Spiegel durch Stimulierung der Adenylatcyclase Prostaglandin E2 Prostacyclin Und durch Hemmung der Phosphodiesterase Theophyllin Dipyridamol PERSANTIN®, hemmt Thrombozyten-PDE cAMP hoch; verstärkt aggregationshemmende Wirkung von Adenosin & PGE Zu 3) Die Effekte von Thrombin auf die Plättchen und die Fibrinbildung könne teilweise aufgehoben werden durch Heparin (widersprüchliche Berichte) Zu 4) Bei vielen Stoffen konnte zwar eine Hemmung der Plättchenfunktion und/oder Thrombusbildung beobachtet werden, der Wirkmechanismus wurde aber nicht geklärt Sulfinpyrazon Ticlopidin TYKLID®, hemmt primäre & sekundäre ADPbedingte Plättchenaggregation; orale Gabe; Resorption 80-90%; Plasmaproteinbindung > 90%; Ausscheidung renal bei cerbrovaskulären Erkrankungen, Dialysepatienten; NW: gasrtointestinale Störungen Carbenicillin/Penicillin Dextran Sulctidil Vitamin E Haemostyptica Indikationen: innere Organzereissungen, Kopfverletzungen, Arzneimittelinduzierte Thrombozytopathien Lokale Eisen-III-chlorid Kaliumaluminiumsulfat Chromoxid Verdünnte H2O2-Lösung Kollagenschwämme } denaturieren Plasmaeiweiße Blutstillung in kleinen Gefäßen durch Gefäßverstopfung TACHTOP® aktivieren Kontakt- 68 Gelatineschwämme Fibrinschwämme GELASTYPT® Thrombin THROBOCOLL®, lokale Applikation Fibrinbildung BERIPLAST®, enthält Teilkomponenten Thrombin und Faktor XIII Fibrinkleber Systemische Vasopressinderivate } sensitive Gerinnungsfaktoren; enthalten bovines Thrombin, Aprotinin oder EACA endotheliale Freisetzung des vonWillebrandt-Faktors; können in geringem Maß Mangel an diesem Faktor ausgleichen; bei Thrombozytopathien, Blutungen Antifibrinolytica Sie sind indiziert bei fibrinolytisch bedingten Blutungen, z.B. beim haemorrhagischen Schock oder nach bakteriellen Infektionen Direkte Hemmstoffe Aprotinin TRASYLOL®, natürlich vorkommender Proteaseinhibitor (Polypeptid), i.v.-Infusion; HWZ 30-60 min.; Inhibitor von Kallikrein, Tryosin, Chymotrypsin & Plasmin; bei Pancreatitis, septischem Schock, DIC, Darmcarcinoid, antifibrinolytisch Indirekte Hemmstoffe (Lysin-Analoga) Synthetische Antifibrinolytica Oral wirksam keine Gefahr der Sensibilisierung Indikation: Pneumonien mit gesteigerter finbrinolytischer Aktivität; OP´s an Prostata, Leber, Pancreas, Uterus Omega-Aminocarbonsäure Epsilon-Aminocarbonsäure (EACA) EPSICAPRON®, Antidot zu Urokinase & Streptokinase p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) GUMBIX® 4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure (AMCA) ANVITOFF® 69 Antibakterielle Wirkstoffe Nach Art ihrer Anwendung werde sie eingeteilt in: - Desinfektionsmittel - Antibiotika - Chemotherapeutika Dabei dienen Desinfektionsmittel zur Bekämpfung pathogener Erreger (auch Parasiten, Viren und Pilze) außerhalb des Tierkörpers. Im Gegensatz dazu können Antibiotika und Chemotherapeutika auch systemisch verabreicht werden. Antibiotika sind Stoffe, die von Pilzen oder Bakterien produziert werden und das Wachstum von Bakterien hemmen (bakteriostatische Wirkung) oder diese abtöten (bakterizide Wirkung). Chemotherapeutika sind synthetisch hergestellte Stoffe mit vergleichbarer Wirkung. Zwischen beiden Gruppen wird nicht streng unterschieden, da auch Antibiotika häufig chemisch verändert werden. Zur Vereinfachung wird deshalb im Folgenden nur der Begriff Chemotherapeutika verwendet. Desinfektionsmittel Haben in der VM eine größere Bedeutung als in der HM, wo insbesondere die Verbreitung von pathogenen Erregern in Tierbeständen zu verhindern ist und Ansteckungswege von Tier zu Mensch zu beseitigen sind. Ihrem Wirkungsspektrum nach können sie eingeteilt werden in: - Oxidationsmittel - Enzymblocker - Proteinfällung und Denaturierung - Wechselwirkung mit biologischen Membranen 1) Oxidationsmittel setzen direkt oder indirekt reaktive Sauerstoffspezies frei, deren hohe Reaktivität Zellbestandteile der Mikroorganismen verändert Wasserstoffperoxid Entstehung durch Elektrolyse angesäuerter Ammoniumsulfat-Lösung oder Dehydrierung organischer Verbindungen mit molekularem Sauerstoff; penetriert leicht durch Membranen (Haut!); Reaktion: 2 H2O2 Katalase 2H2O + O2; konzentrierte Lösung vor Licht geschützt und kühl lagern; beiKontakt mit organischen Substanzen besteht Explosionsgefahr; Konzentrationen: 0,2-0,3% bakteriostatisch; 0,5-3,0% bakterizid; bis 10% antimykotisch; Glykoside = Additionsprodukte von H2O2 mit Harnstoff; auch Na-, Mg-, Zn-Peroxid Kaliumpermanganat zerfällt bei Kontakt mit Feuchtigkeit in KMnO4 und Braunstein und atomarer Sauerstoff wird freigesetzt; Konzentrationen: 0,02-0,05%; Desinfektion, Antisepsis (O2), adstrigierend (Braunstein) 70 Ozon Percarbonsäuren Perphtalsäure Perameisensäure Perbernsteinsäure Perpropionsäure Perbuttersäure Perbenzoesäure Peressigsäure Halogene Chlor sehr instabil und reaktionsfreudig; ist kein Radikal; mit UV-Strahlen oder Wasserdampf kann Hydroxylradikal gebildet werden; stechender Geruch ab 0,01 ppm; Entstehung bei elektrischen Entladungen; technisch mittel O2-angereicherter Medien und Einwirkung von Strahlenquellen; hohe Toxizität MAK 0,2 mg/Kubikmeter; Spaltung durch UV-Strahlen; bei der Wasserdesinfektion entfaltet Ozon im Vergleich zu Chlor eine schnellere und rückstandsfreiere Wirkung (Konzentration 1:1000000) Kondensationsprodukte aus organischen Säuren und H2O2; Eigenschaften abhängig von Temperatur, Licht, Einwirkung des biologischen Materials, Schwermetallionen (Konzentrationen: 0,005-1,0%); Freisetzung atomaren O2 und Wirkung der jeweiligen Säure (bakterizid, viruzid, mit Ethanol sporizid und antimykotisch) wirken wahrscheinlich über Enzymhemmung keimabtötend; Oxidation stechender Geruch; gelbgrünes Gas; Wasserdesinfektion in Verdünnung 1: 10 hoch 7; Chlorgas hochtoxisch reflektorischer Atemstillstand Hypochlorite Chloramine CHLORINA®, CHLORAMIN T®, Tosylchloramid-Natrium; in wässriger Lösung Chlor + unterchlorige Säure Chlorkalk enthält 25-35% aktives Chlor Chorgas + O2; Mülldeponien, Fäkalien, Tierkadaver Anorganische Iodverbindungen Anwendung zur Schleimhaut- & Hautdesinfektion (in wässriger oder alkoholischer Lösung) Iod Lugolsche Lösung Iodoform Iodophore z.B. Polyvidon-Iod: BETAISODONA®; 11% Iod, Wirkung bei pH 3-6 Enzymblocker (Protoplasmagifte) Schwermetalle 71 Quecksilberverbindungen heute wegen resorptiver Toxizität und Ätzwirkung nur wenig in Gebrauch; Kosmetik, Konservierung von Augentropfen Phenylquecksilberborat Phenylquecksilberchlorid Phenylquecksilberacetat Silbernitrate HÖLLENSTEIN®, zur Wunddesinfektion verwendet; wirkt ätzend Silberoxid, -chlorid Schleimhautverträglich; Anwendung im MDT Kupfersulfat Zinnverbindungen Proteinfällung und Denaturierung Aldehyde Formaldehyd Glutardialdehyd Glyoxal LYSOFORM®, durch Eiweißdenaturierung bakterizid und viruzid Kaltdesinfektion (Verpackungsmaterial) zur Senkung des Formalinanteils in Kombipräparaten; gute Benetzbarkeit Alkohole Wirken in Gegenwart von Wasser durch Eiweißfällung bakterizid, nicht jedoch sporenabtötend; in der Regel zur Händedesinfektion Ethanol Lösung 50-70%; zur Hände- und Instrumentendesinfektion (Chirurgie) n-Propanol Lösung 20-90%; längere Verdunstungszeit Isopropanol Wirkung länger; Hände- Haut-, Instrumentendesinfektion Polyethylenglykole Lösung 8-20% Raumluftdesinfektion; z.B. Triethylenglykol als Dampf oder Aerosol Wechselwirkung mit Membranen Phenole Wirken proteindenaturierend und erhöhen die Permeabilität der Zellmembranen; Alkylphenole: 1 Methylgruppe = Kresole; 2 Methylgruppen = Xylole Phenol keine praktische Bedeutung mehr (p-Chlor-m-)Kresol weniger stark reizend und toxisch als Phenol Hexachlorophen in Kosmetika als Konservierungsmittel Phenylbenzen Konservierung von Citrusfrüchten Thymole Eugenol, Thymol Zahnheilkunde (angenehmer Geruch & Geschmack); 30x stärker als Phenole Tenside Interaktion mit Membranlipiden; werden nach ihrer Ladung eingeteilt in: Kationische Tenside = Invertseifen; als Instrumenten- und Händedesinfetionsmittel; Flächen, Lebensmittel, Geburtshilfe; z.B.: Benzalkoniumbromid ZEPHIROL® 72 Anionische Tenside Ampholyte = Waschseifen; kaum desinfizierende Wirkung, nur als Reinigungsmittel verwendet und in der mikrobiologischen Diagnostik = Betaine; TEGO®, dissoziieren in wässriger Lösung in Kationen und Anionen; pH: 8; Konzentration 0,2-0,5%; Lebensmittelhygiene; besser verträglich als Invertseifen Guanide Zerstören die Bakterienmembran Chlorhexidin CHLORHEXAMED® Hexetidin HEXOCIL®, HEXORAL® Acridinderivate Bindungen an organische Gewebebestandteile Acriflavin zur Mund- und Rachendesinfektion Ethacridin RIVANOL®, Salben, Pasten; hohe bakteriostatische und bakterizide Wirkung mit Tiefenwirkung; Konzentration: 2,0% gute Haut- und Schleimhautverträglichkeit; 0,01-0,1%ige Lösung Spülungen von Blase, Uterus, Euter, Wunden; Nachteil intensive Gelbfärbung Triphenylmethanabkömmlinge p-Rosaniline z.B. Kristallviolett, Gentianaviolett, Methylviolett; Histo-Färbungen & MiBi; Verdünnung 1:30000 Behandlung von Hautveränderungen Chemotherapeutika 1) Sulfonamide entstanden aus dem Azo-Farbstoff Prontosil rubrum; das in diesem enthaltene Sulfanilamid ist die Basis aller antibakteriell wirksamen Sulfonamide; für die antimikrobielle Wirkung ist die Aminogruppe in para-Stellung essentiell Der Wirkmechanismus beruht auf einer kompetitiven Hemmung der Dihydropteroinsäuresynthase, wodurch es im wachsenden Mikroorganismus zu einer Hemmung der Synthese von Folsäure kommt (bakteriostatischer Effekt), einem wichtigen Baustein der bakteriellen DANN-, RNA- und Eiweißsynthese Substratkonkurrenz zur para-Aminobenzoesäure (PABS) = letztlich Hemmung der DNA- & RNA-Synthese. Sulfonamide verstärken die Wirkung von Barbituraten, Antikoagulantien und Phenytoin Ihre Wirkung wird abgeschwächt durch Lokalanästhetica vom Procain-Typ, Cortison und Ionophore Ihre Wirkung wird verstärkt durch Tetracycline, Phenylbutazon, Testosteron, Nitrat und Nitrit. NW: Nierenschädigung, Verdauungsstörungen, Hemmung der Vitamin-K-Synthese im Darm, Reduktion der Infusorienzahl und Hemmung der Pansenmotorik, Blutgerinnungsstörungen 73 Kontraindikationen: Nephritiden, Leberschäden, Flüssigkeitsverluste, Schädigung des hämatopoetischen Systems, Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide Bei systemischen Infektionen (orale Applikation resorbierbar) Sulfathiazol Sulfamethoxypyridazin DAVOSIN®, Hund/Katze; schnelle Resorption; starke Proteinbindung; langsame Ausscheidung Langzeitsulfonamid Sulfachlorpyrazin i.v.-Applikation Sulfamethazin i.v. und orale Applikation Sulfamerazin i.v. – Applikation Bei Harnwegsinfektionen Sulfisoxazol Sulfacarbamid oral bei Hund/Katze EUVERNIL®, (HM), rasche renale Ausscheidung Kurzzeitsulfonamid Bei Infektionen im MDT (schwer resorbierbar) Succinylsulfathiazol Phtalsulfathiazol basischer pH keine Resorption im Magen Sulfaguanidin dito, daher „Darmsulfonamide“ genannt Sulfasuxidin Formosulfathiazol Sulfaloxinsäure Sulfoclozin 2) Diaminopyrimidine Antimetabolite; in Kombination mit Sulfonamiden = potenzierte Sulfonamide Hemmen spezifisch die Dihydrofolsäure-Reduktase und wirken somit bakteriostatisch. Sie sind aber im Gegensatz zu Sulfonamiden wenig toxisch, da sie zur bakteriellen Dihydrofolsäure-Reduktase eine 10 hoch 4 mal höhere Affinität haben als zum entsprechenden Enzym der Säugetierzellen Trimethoprim Methotrexat Baquiloprim Pyrimethamin antibakteriell; i.d.R. in Kombi mit Sulfonamiden, da die Monosubstanz schnell zu Resistenzen führt Folsäureantimetabolit; vor allem zur Behandlung verschiedener maligner Tumoren (Cytostaticum) Prophylaxe und Therapie von Malaria Antiprotozoicum Zusatz: Sulfonamidähnliche Chemotherapeutika Sulfatolamid MARBADAL® Sulfatolamid + Sulfamerazin SUPRONAL® Alpha-Amino-p-toluene-sulfonamid MARFANIL®, Salbe bei 74 MARFANIL® + PRONTALBIN® Verbrennungen; CarboanhydrataseHemmstoff MP-Uterusstäbe 3) Nitrofurane Voraussetzung für antimikrobielle Wirkung ist die Nitrogruppe in Position 5 In Deutschland wurden alle Zulassungen widerrufen es sind keine Präparate – auch für nicht-lebensmittelliefernde Tiere – zugelassen. Sie wirken u.a. über eine Hemmung der Zellwandsynthese. Penetration in Mikroorganismen offenkettige Nitrile + reaktive Zwischenprodukte Rückreaktion Entstehung von O2Radikalen Chromosomenbrüche, Störung der DNA & RNA. Außer Nitrofurantoin sind alle Nitrofuranverbindungen kanzerogen und toxisch. Nitrofurantoin FURADANTIN® Wirkungsentfaltung nur Furazolidin } in Hohlräumen Nitrofurazon 4) Nitroimidazole sie bewirken eine Zerstörung der DNA und eventuell eine Blockade der DNASynthese antimikrobielle und mutagene Effekte. Die Anwendung bei Nutztieren ist vorläufig nicht mehr erlaubt, wegen der Mutagenese bei Bakterien und der Karzinogenese bei Mäusen und Ratten Metronidazol CLONT®, zur Bekämpfung von Anaerobierinfektionen (außer Aktinomyceten) bei Hund und Katze; zusätzlich lokale immunsuppressive Wirkung; Schweinedysenterie, Trichomoniasis (Puten,Tauben) Dimetridazol EMTRYL® Ronidazol RONIDA BT®, zur Behandlung und Prophylaxe von Trichomoniose bei Brieftauben 5) Tiamulin - synthetisch hergestellt, Base in öligen Lösungen und Hydrogenfumaratzusatz für Trinkwasserlösung - Mycoplasmen, gram+ aerobe und anaerobe Erreger, gram- aerobe Erreger, Leptospiren - Bindung an 70S-Ribosomen Proteinsyntheseabbruch durch Hemmung der Peptidyltransferase - Keine gleichzeitige Gabe von Ionophoren neuromuskuläre Störungen; Nie i.v. - Bei Schweinen: Enzootische Pneumonie, Mycoplasmose, Dysenterie, Glässersche Krankheit, Leptospirose - Bei Geflügel: Mycoplasmose, infektiöse Sinusitits 6) Gyrasehemmer = Chinolone ihre Wirkung beruht auf einer Hemmung der bakterieneigenen DNA-Gyrase. Ohne dieses Enzym findet die Spiralisierung der DNS nicht statt, die damit bei der Replikation nicht richtig abgelesen werden kann. Weiterhin kommt es ohne dieses Enzym zu einer Zunahme der Chromosomenlänge, wodurch der Platz in der Zelle enger wird, was zentrale lebenswichtige Prozesse betrifft. Sie könne also 75 bakteriostatisch und bakterizid wirken. Sie hemmen die A-Untereinheit der DNSGyrase, die die doppelsträngige Helix schneidet und wieder verknüpft. Gleichzeitig wird dadurch die Arbeit der B-Untereinheit unmöglich gemacht. NW: Übelkeit, Erbrechen, Juckreiz, Photosensibilität, ZNS-Störungen, Nierenschäden, Spermatogenesestörungen, Arthropathien, Knorpelerrosionene, Gelenkergüsse Kontraindikationen: wachsende Tiere, trächtige & säugende Tiere Sie lassen keine gemeinsame Grundstruktur erkennen, es gibt zwei Gruppen bzw. Generationen: Erste Generation Wirkspektrum: gram- Stäbchen ohne Pseudomonas; Nachteil: schlechte Gewebepenetration; schnelle Bildung einer Einstufen-Resistenz Nalidixinsäure NOGRAM®, Prototyp Oxolidinsäure Pipemidsäure Cinoxacin Zweite, neue Generation Charakterisiert durch F-Subtitution und einen Piperazinring, der die neue Wirksamkeit gegen Pseudomonas bedingt; Gewebepenetration verbessert, höheres Verteilungsvolumen Norfloxacin BARAZAN® Enrofloxacin BAYTRIL®, einziger Gyrasehemmer, der in der VM zugelassen ist; Reservemittel: nicht bei banalen Infektionen; intrazelluläre Keime, Lungeninfektionen, Knochen, Haut, Knochenmark, Prostatitis, Urogenitaltrakt, schwere Enteritiden, MMA-Komplex, Staphylokokken, Pseudomonaden Ciprofloxacin CIPROBAY® Ofloxacin TARIVID® Marbofloxacin MARBOCYL® Enoxacin GYRAMID® Flumequin 7) ß-Lactamantibiotika Alle ß-Lactame wirken, indem sie die Synthese der Bakterienzellwand hemmen. Daraus folgt, dass nur proliferierende Bakterienzellen angegriffen werden und keine tierischen Zellen, die keine Zellwand besitzen. Eine Kombination mit Stoffen, die die bakterielle Proteinsynthese hemmen (Tetracycline und Chloramphenicol) bewirken eine Wirkungsabschwächung der ß-Lactame, da ß-Lactamantibiotika proliferierende Bakterien angreifen (bakterizid). Die wichtigste NW ist das Auftreten von Allergien, was besonders bei Penicillinen vorkommt. Dies beruht darauf, dass der ß-Lactamring in saurem oder alkalischem Milieu hydrolytisch gespalten wird, was einen Angriffspunkt für bakterielle ß-Lactamase bietet. Besonders die äußerliche Anwendung führt zu Allergien und ist daher abzulehnen. Die ß-Lactame sind einzuteilen in die Gruppe der Penicilline (Kern ist die 6Aminopenicillansäure), der Cephalosporine, der Monobactame und der Carbapeneme (Kern ist bei diesen die 7-Aminocephalosporansäure). Die beiden zuletzt genannten spielen in der VM keine große Rolle. 76 7.1) Penicilline wirken über eine irreversible Blockade der Zellwandsynthese durch Bindung an Transpeptidase (Mureinsynthetase, PBP). Die meisten Penicilline sind K- oder NaSalze CAVE: Schwein sehr Na-empfindlich!!! Sie können nach ihrer Chemie (natürlich vorkommend, biosynthetische, halbsynthetische) oder nach der Klinik (säurestabile=orale, penicillinase-stabile, Breitspektrum-P.) eingeteilt werden. CAVE: Penicilline sind für Goldhamster und Chinchillas unverträglich; auch bei anderen kleinen Pflanzenfressern ist Vorsicht geboten; keine orale Applikation an Kaninchen!!! a) natürliche Penicilline wirken nicht gegen gram- Bakterien, außer gram- Kokken Penicillin G = Benzylpenicillin; PENICILLIN-G-NA®, MASTICILLIN 3 MEGA® (Mastitistherapie), aus Penicillium notatum (Entdecker: A. Fleming); säurestabil; erstes Antibiotikum überhaupt; alle ß-Lactamasenbildenden Bakterien führen zu Resistenzen; geringe Haltbarkeit; Wirkungsoptimum bei pH 6-6,5; 0,3-1,2 mikrogramm/ml im Serum bakterizid; 0,6 mikrogramm = 1 IE; gram+: gute Penetration; gram-: keine Penetration; MRL: 10 mikrogramm/kg eG, 4 mikrogramm/ml Milch Procain-Benzylpenicillin PROCILLIN 30®, VETRIPROC 30®, BIPENSAAR®, nach s.c. ider i.m.- Injektion wird Benzylpenicillin frei Depotwirkung; Wiederholungsbehandlung nach 24 Std. Benzathin-Benzylpenicillin TARDOCILLIN®, DUPLOCILLIN LA® (in Kombi mit Proc-Pen); Blutspiegelmaximum wird über lange Zeit im Grenzbereich gehalten; Wiederholungsbehandlung nach 23 Tagen Clemizol-Benzylpenicillin MEGACILLIN® Penethamathydroiodid MAMYZIN FORTE®, perenterale Mastitistherapie; basisch-veresterte Form von Penicillin G; passiert Blut-Hirn- und BlutMilch-Schranke b) orale/säurestabile Penicilline = Phenoxypenicilline Wirkungsspektrum wie Penicillin G, aber schwächere Wirkung Anwendung: bei Hund/Katze eingeleitete parenterale Penicillintherapie kann mit diesen Pharmaka oral fortgesetzt werden; in VM jedoch keine Monopräparate auf dem Markt Phenoxymethylpenicillin PENICILLIN V®, ISOCILLIN® Pheneticillin AZIDOCILLIN®, SYNCILLIN® Propicillin BAYCILLIN® Phenpenicillin c) penicillinase-stabile Penicilline = Isoxazolylpenicilline 77 die Staphylokokken-ß-Lactamase-Stabilität ist 50-250fach höher als bei Penicillin G, da ß-Lactamring durch Seitenketten abgeschirmt wird; Problem: 40% der koagulase- Staphylokokken & ca. 3% der Staph. aureus-Arten sind inzwischen Oxacillin-resistent. Oxacillin STAPENOR-SALBE®; intrazisternal Cloxacillin EUMACID®, CLOXACILLIN-INJ.® + Ampicillintrihydrat GELSTAMP; intrazisternal Dicloxacillin DICHLOR-STAPENOR®, intrazisternal Flucloxacillin STAPHYLEX® Methicillin Nafcillin d) Breitspektrumpenicilline = Aminopenicilline erweitertes Spektrum: Enterokokken, Listerien, Salmonellen, gram- Stäbchen sind oral anwendbar, außer bei Pferd und Wiederkäuer, da dies zu schweren MD-Störungen führt, aber nicht ß-Lactamase-stabil; gegenüber gram+ 2-5fach geringer wirksam, gegenüber gram- Enterobakterien 4-10fach stärker wirksam als Penicillin G Amoxicillin AMOXYPEN®; schnellere Wirkung als Ampicillin Ampicillin BINOTAL®, gram+ mäßige, gram- gute Penetration Metampicillin Pivampicillin MIRADIX® > 90% Resorption Bacampicillin PENGLOBEN® } nach oraler Gabe e) Carboxypenicilline Erfahrungen in der VM nur zu Carbenicillin, bei Hunden gegen Pseudomonasund Proteusinfektionen Carbenicillin nicht mehr im Handel; früher in HM häufig eingesetzt gegen Pseudomonas Pro-drugs zu Carbenicillin: Carindacillin Ticarcillin bessere Wirkung gegen Pseudomonas; Penicillinase-labil Temocillin stabiler gegen ß-Lactamasen; wirksam gegen Klebsiellen & Serratia; wirkt nicht gegen Pseudomonas & Anaerobier f) Ureidopenicilline = Acylaminopenicilline bessere Zellwandpermeabilität und Wirkortaffinität durch Substitution einer Aminogruppe von Ampicillin; auch gegen Pseudomonas und Enterobakterien und Kokken; aber keine ß-LactamaseStabilität Azlocillin SECUROPEN®; besser gegen Pseudomonas Mezlocillin BAYPEN®; besser gegen Enterobakterien; gute Wirkung bei wenig ß-Lactamasen Piperacillin PIPRIL® gute Aktivität gegen Enterobakterien Apalcillin LUMOTA® } und Pseudomonas 78 7.2) Cephalosporine aus dem Pilz Cephalosporium acremonium besitzen zwei variable R-Substituenten zahlreiche, qualitative Unterschiede unterscheiden sich von Penicillinen durch ihr nephrotoxisches Potential. Cephalosporine sind gegenüber ß-Lactamasen gram- Erreger kaum stabil, während sie von Staphylokokken-Lactamasen kaum beeinflusst werden. Bei Oxacillin- oder Cloxacillin-resistenten Staphylokokken können Kreuzresistenzen mit Cephalosporinen auftreten a) parenteral anwendbare Cephalosporine mit geringer ß-Lactamasestabilität Cefalotin CEVOBENIN® Cefazolin GRAMIXIN® Cefaloridin Cefacetril UBROCEF® b) parenteral anwendbare Cephalosporine mit erhöhter ß-Lactamase-Stabilität Cefotaxim gute Wirkung gegen viele ß-Lactamasen Cefoxitin MEFOXITIN® Cefsudolin sehr speziell gegen Pseudomonas Cefaperazon PERACEF-MASTITSPRÄP.®, CEFOBIS®, speziell gegen Pseudomonas Cefquinom COBACTAN®, breites Wirkungsspektrum und sichere ß-Lactamase-Stabilität Ceftiofur EXCENEL®, für Behandlung von Atemwegserkrankungen c) oral anwendbare Cephalosporine Erkrankungen der oberen Luftwege, Haut und Harnwege Die Wirksamkeit ist gegenüber parenteral verabreichbaren Cephalosporinen geringer; nur Cefalexin findet sich in Pharmaka, die für die VM zugelassen sind Cefalexin ORACEF®, gut wirksam gegen Erreger von Hauterkrankungen des Hundes Cefadroxil BIDOCEF® Cefradin SEFRIN® Cefaclor 7.3) Carbapeneme Imipenem 7.4) Monobactame Aztreonam sehr effizient gegen breites Erregerspektrum; große ß-Lactamase-Stabilität (in Kombi mit Cilastin = Inaktivierunsschutz) seit 1985 gegen aerobe gram- Erreger !!! ß-Lactam-Antibiotika immer so auswählen, dass sie bei ausreichender Aktivität gegen den zu behandelnden Erreger das schmalste Wirkungsspektrum aufweisen !!! Zusatz: ß-Lactam-Inhibitoren: ß-Lactamasen: 1) Penicillinasen (Staphylokokken) 79 2) Cephalosporinasen (Pseudomonas) ß-Lactamasen befinden sich bei gram+ Erregern auch im den Erreger umgebenden Milieu; bei gram- Erregern sind sie im periplasmatischen Raum lokalisiert Clavulansäure Sulbactam Amoxicillin + Clavulansäure AUGMENTAN® 8) Aminoglykosid-Antibiotika aus Streptomyces- (-mycin) oder Micromonospora- (-micin) Arten der Angriffspunkt dieser Pharmaka liegt in der Bindung an die 30S-Ribosomen und Fehlsteuerungen der Proteinsynthese in der Translationsphase. Die Proteinsynthese wird nicht blockiert – wie bei Bakteriostatika – sondern auf deletäre, bakterizid wirksame Weise zur Bildung funktionsuntüchtiger Nonsense-Proteine umgelenkt (primäre Bakterizidie). Aminoglykoside gelange sowohl über sauerstoffabhängige Transportmechanismen, als auch durch passive Diffusion in die Bakterienzelle. Diese Sauerstoffabhängigkeit bedingt, dass Anaerobier resistent sind. Zwei Penetrationswege: direkt durch Poren oder durch LPS-Schicht im periplasmatischen Raum Aufnahme von H-Ionen elektrophile Ammoniak-Form Passage der Cytoplasmamembran Anreicherung im Cytoplasma Bindung der 30S-Untereinheit „Misreading“ Nach oraler Gabe werden keine therapeutisch wirksamen Blutspiegel erreicht. Grundsätzlich können Schädigungen des Innenohres und der Nieren, sowie neuromuskuläre Schädigungen auftreten. CAVE: kontraindiziert bei Nieren- und Innenohrerkrankungen!!! Sie sind farblos, gut wasserlöslich und lösungsstabil bei pH 2,2-10, sowie kälte- und kurzzeitig hitzestabil Aminoglykoside sind Notfallmedikamente und sollten nur bei entsprechenden Indikationen eingesetzt werden Resistenzentwicklung durch Punktmutation auf ribosomalem Bindungsprotein, Verminderung der Membranpermeabilität oder Inaktivierung durch bakterielle Enzyme Streptomycin Dihydrostreptomycin Kanamycin Gentamicin bereits nach wenigen Kontakten kann eine Resistenz auftreten, da die Bindung an eine ribosomale Untereinheit verhindert wird, die diesen beiden Wirkstoffen eigen ist (onestep-Mutation; bei multiple-step-Mutationen gibt es mehrere Bindungsstellen, d.h. Resistenzentwicklungen erfolgen nicht so schnell) KANAMYSEL®, KANAMYCIN®, breites Wirkunsspektrum; es muß häufig mit Resistenzen gerechnet werden (Resistenzlage ungünstiger als bei Gentamicin); nur partielle Kreuzresistenz zu Streptomycin und Gentamicin; nephrotoxisch VETRIGENT®, REFOBACIN®, aus drei Untereinheiten: C1, C1a, C2; nephrotoxisch; Schäden außer bei Katzen und Jungtieren reversibel; nur wenn schwerste durch gentamicinempfindliche Erreger ausgelöste 80 Infektionen des Atmungs-, Verdauungs- und Urogenitalsystems vorliegen, ist eine Anwendung indiziert, da die Resistenzsituation noch günstig ist (nicht in den USA) Neomycin NEOMYCIN-AGRARIA®, NEBACETIN®, breites Wirkungsspektrum; Vorsicht bei Anwendung in Salben Gefahr der Sensibilisierung und des Auftretens einer Kontaktdermatitis; nephrotoxisch, Resistenzlage ungünstiger als bei Gentamicin Spektinomycin in Kombi mit Lincomycin = LINCOSPECTIN®; bakterizide Konzentrationen werden im Organismus praktisch nicht erreicht; schnelle Resistenzentwicklung; gegenseitig übertragbare Resistenzen zu Streptomycin Apramycin APRALAN®, Einsatz beschränkt sich auf E.Coli-induzierte Enteritiden beim Schwein Neuere Aminoglykoside, die nicht für die VM zugelassen sind: Sisomycin Tobramycin Netilmicin Dibekacin Amikacin 9) Tetracycline wirken bei intra- und extrazellulär gelagerten Keimen bakteriostatisch durch Hemmung der Proteinsynthese. Sie hemmen die Elongationsphase durch Bindung an das 70S-Ribosom. Diese antianabolen Wirkungen können auch bei eukaryoten Zellen auftreten (haben geringere Affinität zu 80S-Ribosomen), die intrazellulären Konzentrationen sind jedoch geringer. Die Ursache der Resistenz liegt in einer selbstinduzierten Inhibition des Transportprozesses in die Bakterienzelle. Tetracycline sind typische Breitspektrumantibiotika Wirkungsspektrum: gram+, gram-, Mycobakterien, Mycoplasmen, Chlamydien, Rickettsien Indikationen: Atemwegsinfektionen, MDT-, Urogenital-, Hautinfektionen Primäre Indikation: Infektionsbeteiligung von Chlamydien, Rickettsien unc Campylobacter Kontraindikationen: Resistenz, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, orale Gabe an ruminierende Wiederkäuer und Pferde, Trächtigkeit, Wachstum Tetracycline bilden mit zwei- und dreiwertigen Kationen Chelate (TC-CalciumOrthophosphat-Chelate), daher sollte die Applikation während der Mineralisationsphase der Zähne vermieden werden, da die insbesondere mit Dentin eingegangenen Verbindungen zu Pigmetierungen führen Wachstumsstörungen und Verfärbungen; Sie sind lokal reizend und können nach i.m.-Injektion zu Gewebsnekrosen führen; CAVE: i.v.-Injektion Kreislaufstörungen bei zu schneller Applikation (Kollaps bei Großtieren) Pferde sind besonders empfindlich Reizung der Darmwand & Schädigung der Darmflora gastrointestinale Störungen bis zu hämorrhagischen Enterocolitiden 81 Chlortetracyclin Oxytetracyclin Tetracyclin Rolitetracyclin Doxicyclin AUREOMYCIN 200G®, zur oralen Behandlung von Bronchopneumonien, Urogenitalerkrankungen, Puerperalerkrankungen und Dermatitiden; ebenso Präparate zur intrauterinen Anwendung; lokale Anwendung nicht zu empfehlen, da Keime meist resistent TERRAMYCIN 100® REVERIN® RONAXAN®, neueres Tetracyclin, wirkt gegen einige Penicillin- oder Tetracyclinresistente Stämme 9) Chloramphenicolgruppe die bakteriostatische Wirkung beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese. Es erfolgt eine selektive Bindung an die 50S-Untereinheit des Ribosoms, daraus resultiert eine Hemmung der Peptidyltransferase (verhindert Ankopplung einer neuen Aminosäure nicht fertiggestellte Peptidkette wird vom Ribosom getrennt). Die Resistenz ist noch nicht stark verbreitet. Als Breitspektrumantibiotikum stört Chloramphenicol die physiologische Bakterienflora, daneben kann es bei der Katze und besonders beim Menschen zu einer Hemmung des Knochenmarks kommen, was zu einer aplastischen Anämie führt (nicht-reversibel beim Menschen). In kristalliner Form sehr stabil, in organischen Lösungsmitteln gut löslich, aber in wasser nur zu 0,3% Häufig plasmidinduzierte Mehrfachresistenzen: Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Ampicillin Unwirksam gegen: Borrelien, Klebsiellen, Pseudomonas und Mycobakterien Chloramphenicol Thiamphenicol Florphenicol aus Streptomyces venezulae; bei Tieren, die zur Lebensmittelgewinnung dienen ist es wegen seiner Genotoxizität verboten aplastische Anämie nicht beobachtet für respiratorische Infektionen bei nichtlaktierenden Rindern zugelassen 10) Makrolide sind basische Substanzen, die sich aufgrund ihrer Lipidlöslichkeit gut im Organismus verteilen. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des Ribosoms (bakteriostatisch). Blockade der Translokation der Peptidyl-t-RNA von der Akzeptor- zur Donorstelle; Arretierung der Proteinbiosynthese auf Polypeptidzwischenstufen. Wirkungsspektrum: gram+ Kokken, gram-, Zellwandlose, Spirochäten Diese Wirkung wird durch die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol und Lincasamiden antagonisiert, da diese die gleiche Bindungsstelle der Ribosomen verwenden. Kreuzresistenzen zwischen Makroliden und Lincosamiden plasmidvermittelt Zentraler 14-16 gliedriger Lactonring Bindung von Amino- und Neutralzuckern 82 Macrolide führen nach oraler Gabe bei Pferd, Kaninchen und Hamster zu schweren Typhlocolitiden; ansonsten kaum Organotoxizität; i.d.R. gut verträglich; am Injektionsort Narbenbildung Kontraindikationen: Resistenzen vom MLS-Typ, Leberfunktionsstörungen; keine gleichzeitige Gabe von Ionophoren Erythromycin Oleandomycin Spiramycin Tylosin Kitasamycin Tilmicosin ursprünglich aus Streptomyces erythreus; z.T. schon während Behandlung Resistenzen durch verminderte Affinität; in verschiedenen Salz- und Esterformen für orale Gabe (Stabilität) und Verbesserung der Löslichkeit (parenterale Gabe) aus Streptomyces antibioticus; als Phosphatoder Triacyl-Oleandomycin für verbesserte Resorption SUANOVIL®, Gemisch aus drei Komponenten: Spiramycin I, II, III; ist sehr gut gewebegängig und reichert sich u.a. in der Milch an; gut wasserlöslich, weil Sulfate; ausreichend säurestabil für orale Applikation TYLAN 50® TRUBIN SP® MICOTIL 300®, Komplex aus cis- und transIsomeren im Verhältnis 85:15; reichert sich besonders gut in der Lunge an; speziesabhängige kardiovaskuläre Toxizitäten; besonders gegen Pasteurella multocida und Mannheimia haemolytica 11) Lincosamide wirken wie Makrolide. Sie erreichen ein hohes Verteilungsvolumen. Die Verabreichung bei Pferden, Kaninchen und Hamstern ist kontraindiziert, da schwere Colitiden durch eine Fehlbesiedelung mit Clostridien induziert werden können. Bestehen aus Prolin (5-Ring) und Galacto-Octapyranose (6-Ring) Indikation: bei Penicillin-resistenten gram+ Erregern, Mycoplasmen, Anaerobiern; Infektionen des Knochenmarks, der Gelenke, Klauen, Haut, Mundhöhle, des Zahnfelisches (Hund), Dysenterie & Mycoplasmen (Schwein), nekrotisiernde Enteritis (Geflügel) Lincomycin Clindamycin ALBIOTIC AD US VET®, i.m. Applikation ist der oralen wegen unzureichender Bioverfügbarkeit vorzuziehen ANTIROBE 25®, SOBELIN®, synthetisch hergestellt; OH-Gruppe durch Chlor ersetzt; Alternative beim Hund bei ß-LactamUnverträglichkeit; nach oraler Applikation zu 100% bioverfügbar 12) Polypeptid-Antibiotika die wichtigsten Vertreter sind die Polymyxine. Diese können sich in Zellmembranen einlagern und deren Funktion als Permeabilitätsbarriere stören. Sie sind Amphotere 83 durch endständige Amino- und Fettsäuren. Da auch Zellmembranen der Säugetiere geschädigt werden (Nierentubulusnekrose, schwere neurologische Störungen), ist nur eine lokale Anwendung angezeigt (außer, wenn andere Chemotherapeutika nicht wirksam sind). Bakterizidie durch Verlust von Plasmabestandteilen; MG > 1000 Da; erfassen nur extrazelluläre Erreger; muskelrelaxierende Wirkungen in therapeutischen Dosen Polymyxin B Colistin Bacitracin/Thyrotricin Zink-Bacitracin MASTMYX-LSG.®, (Anwendung bei Mastitis beim Vorliegen gram- Erreger, besonders Pseudomonas & Enterobacteriaceae); niemals systemische Gabe!!! Als Salbe zur Therapie von Otitis externa und Augeninfektionen; sekundär bakterizid, da Bakterien durch Lyse zerstört werden COLISTIN 12%®, besonders gegen E.Coli, Salmonellen, Klebsiellen und Pseudomonas sowohl Bacitracin als auch Thyrotricin wirken gegen gram+ Bakterien, wobei Thyrotricin auch die Pilze miterfasst; aufgrund ihrer hohen systemischen Toxizität ist nur eine lokale, evtl. orale Behandlung möglich, da diese Stoffe nicht resorbiert werden war Fütterungsantibiotikum; seit 1999 EUweit verboten nur noch lokal Gramicidin S 13) Glycopeptid-Antibiotika Die Glykopeptid-Antibiotika sind eine wichtige therapeutische Reserve gegen multiresistente Staphylococcus aureus- und Enterokokken-Stämme. Für Patienten mit lebensbedrohlichen MRSA-Infektionen (Infektionen durch Methicillin/Oxacillinresistente Staph.aureus-Stämme) ist die+ Verfügbarkeit von Vancomycin und Teicoplanin von lebenswichtiger Bedeutung! Sie sind nur in bzw. gegen diese Notfälle indiziert Vancomycin Teicoplanin VANCOMYCIN CP® TARGOCID® 14) Ionophor-Antibiotika (Fütterungsantibiotika) Aus verschiedenen Streptomyces-Arten sie sind wegen mangelnder Spezifität klinisch unbedeutsam geblieben (allerdings gute therapeutische Wirksamkeit gegen Kokzidien und Kryptosporidien, aber nicht zugelassen). In der Rindermast werden Monensin, Salinomycin und Lasalocid als Wachstumsförderer eingesetzt (Salinomycin auch in der Schweinemast). Die wachstumsfördernde Wirkung beruht auf einer Stimulation der Bakterien des MDT; Tiere, die Fütterungs-AB als Wachstumsförderer erhalten, dürfen nicht mit Tiamulin oder Makroliden behandelt werden (tödliche Interaktion!!! Neuromuskuläre Störungen, Inappetenz, Gewichtsverlust). Für Pferde sind Ionophore selber hochtoxisch!!! Wirkstoffe lagern sich in Lipidphase der Zellmembran ein passive Diffusion von Kationen Veränderung des osmotischen Gleichgewichtes pH-Verschiebung Wassereintritt in die Zelle Zerstörung der Zelle 84 Monensin Salinomycin Lasalocid Avilomycin Flavophospholipol Narasin RUMENSIN®; Na-Ionophor, aus Streptomyces cinnamonensis K-Ionophor aus Streptomyces albus; Geflügel Ca-& K-Ionophor aus Streptomyces lasaliensis; bei Geflügel und Mastrindern Methylderivat von Salinomycin aus Streptomyces aureofaciens; nur Mastgeflügel Antimycotica Die Pilze sind – im Gegensatz zu Bakterien – schon Eukaryonten mit umschlossenem Zellkern, Zellorganellen, ER und Cytoskelett wie bei Säugetierzellen. Diese strukturelle Ähnlichkeit, sowie die Chitin-/Glykomannanreiche Zellwand der Pilze und ihr sogenannter Dimorphismus (Wechsel zwischen Hefe- und Hyphenform) erschweren die Entwicklung nebenwirkungsarmer systemisch einsetzbarer Antimykotika. Die vielfältigen topischen Behandlungsformen der Dermatomykosen gehören in das Fachgebiet der Dermatologie, sie werden hier nur am Rande erwähnt. Die Gruppe der systemisch verabreichbaren Antimykotika besteht aus: 1) Polyen-Antibiotika (z.B. Amphotericin B) 2) Azolchemotherapeutika (Imidazole) 3) Den Einzelsubstanzen: Flucytosin, Griseofulvin, Allylamine 1) Polyenantibiotika unipolare Kohlenstoffkette mit 4-7 konjugierten Doppelbindungen = hydrophober Anteil; hydrophiler Anteil enthält O2- & OH-Anteile Sie binden an Membransterole und bilden einen Komplex Auflockerung des Phospholipidverbandes Porenbildung Austritt von cytoplasmatischen Bestandteilen Amphotericin B Nystatin AMPHO-MORONAL®, wirkt fungistatisch, in hohen Dosen auch fungizid gegen Hefen wie Candida, Cryptococcus, hefeähnliche Pilze wie Histoplasma, Blastomyces und Schimmelpilze wie Aspergillus, Penicillium etc. (keine Wirksamkeit gegenüber Dermatophyten wie Microsporum und Trichophytonarten); v.a. in Kombi mit Flucytosin; enterale Resorption; sehr gewebereizend; nur lokal oder i.v. MORONAL®, nur lokal und p.o. applizieren schlechte Resorption; überwiegend bei mukokutanen Candidainfektionen eingesetzt; Aerosol gegen Lungenmykosen; MDTMykosen, weibliche Genitalmykosen, Eutermykosen 85 + Natriumlaurylsulfat Natamycin zur Therapie der Moniliasis bei Puten; Verbesserung der Löslichkeit zur Aufnahme über die Tränke MYCOPHYT®, als einziges Polyen-AB in der VM zugelassen; Anwendung ist die äußerliche Therapie von Trichophytien bei Rind und Pferd; CAVE: um phototoxische Reaktionen zu vermeiden, Tiere einige Stunden nicht dem Sonnenlicht aussetzen!!! Breites Wirkungsspektrum; überwiegend fungizid; Dermatomykosen, vaginale Pilzerkrankungen, Aerosol (Atemwegserkrankungen) 2) Imidazole Grundgerüst ist ein heterozyklischer 5-Ring mit 2-3 N-Atomen Substituenten mindern die antimykotische Aktivität Antifungale Effekte durch Hemmung der 14-α-Demethylase (P-450Cytochromenzym de novo-Synthese von Ergosterol = Membranlipid der Pilze) auf der Stufe des Lanosterols Anreicherung von 24Methylendihydrolanosterol Membrandefekte Es gibt drei Gruppen: Imidazole, Triazole, Bezimidazole Enilconazol Etisazol Econazol Miconazol Clotrimazol Isoconazol Ketoconazol Fluconazol Bifonazol IMAVEROL®, bei Pferd, Rind und Hund zur Behandlung von Dermatomykosen eingesetzt, die durch Trichophyten und Microsporum ssp. verursacht werden EPI-PEVARYL® (HM) DAKTAR®, kann i.v. verabreicht werden; auch gegen Staph.aureus, Actinomyces, Bacillus fragilis CANESTEN® (HM), BAYCUTEN® (VM) Hefen & Fadenpilze; nur lokal (viele NW) TRAVOGEN® (HM) NIZORAL® (HM), hepatotoxisch; Verabreichung sollte mit dem Futter erfolgen (ähnliches Wirkungsspektrum wie Amphotericin); auch gegen Plasmodien & Leishmanien Triazol, wie auch Itraconazol; oral & lokal vollständige Resorption; Verteilung im Gewebe (auch Liqour) MYCOSPOR®, NW: nach längerfristiger Behandlung endokrine Störungen (P-450Enzyme Steroidsynthese) Gynäkomastie, Oligospermie, verminderte Libido 86 3) Einzelsubstanzen Flucytosin Derivat der Nukleobase Cytosin; ist ein fluoriertes Pyrimidin, welches in der Pilzzelle zu Fluorouracil metabolisiert wird und damit als Antimetabolit des Cytosins wirkt fungistatisch; Anwendung bei generalisierten Mykosen durch Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Aspergillus fumigatus und Chromoblastomykose durch i.v.-Applikation; CAVE: nicht bei trächtigen Tieren anwenden!!! Blockade der DNS-Synthese, Störung der Proteinsynthese 90%ige Resorption nach oraler Gabe; 5% Plasmaproteinbindung; HWZ ca. 3-6 Std. Flucytosin ANCOTIL® (HM) Griseofulvin Aus Kulturfiltraten von Penicilliumarten Ist ein Benzofuran-Derivat, welches durch Beeinflussung des Guaninstoffwechsels und damit einhergehender Hemmung der Nucleinsäuresynthese der Pilze fungistatisch wirkt; minimal wasserlöslich; Komplexierung mit der RNA Chitinbildungsstörungen „Curling-Effekt“ der Hyphen Wird nach oraler Gabe in Abhängigkeit der gefütterten Nahrung im Darm resorbiert fettreich gesteigerte Resorption; HWZ ca. 20 Std.; Ausscheidung 70% renal, 30% Kot; zur Therapie von Trichophytie und Microsporuminfektionen (orale Applikation Resorption stark von Partikelgröße abhängig); lebergeschädigte und trächtige Tiere sind von der Behandlung auszuschließen; Es gibt Hinweise auf kanzerogene Wirkung; spezifisch gegen Dermatophyten Griseofulvin GRISEOFULVIN-SUPPLEMENT®, LIKUDEN® Allylamine Gegen Dermatophyten; Terbinafin auch systemisch Naphtifin Terbinafin } Störung der Ergosterolsynthese auf Höhe des Squalens Senföle und Senfölbildner Isothiocyansäure Allylsenföl Carbothialdine (Bensuldazinsäure) Halogene und halogenabspaltende Verbindungen Komplexe gehen Verbindung mit organischem Material ein Halogene werden freigesetzt Polyvidon-Iod-Komplex Chlorbromcyclohexan Schwefel und schwefelabspaltende Verbindungen setzen bei Kontakt mit organischen Stoffen H2S frei und induzieren Synthese von Polythionsäuren in Epidermiszellen Wirtsorganismus wird auch geschädigt!!! Kolloidaler Schwefel Sulfoliquid Thioformol 87 Unspezifische Therapie Keratolytica Desinfektionsmittel Farbstoffe Aliphatische Fettsäuren - Phenole und Derivate, z.B. Thymol und Propionsäure = DERMA-TRICHEX® (VM) - Invertseifen (quaternäre Ammoniumverbindungen) = Dodecylammoniumchlorid (wirken aufgrund ihrer Grenzflächenaktivität fungizid; Vorteil: wenig toxisch) - Gentianaviolett - Malachitgrün; Antiseptikum & Antimykotikum; bei Aquarienfischen; evtl mutagene & kanzerogene Eigenschaften - Propionsäure - Undecylensäure und ihr Monoethanolamid, bzw. Phenylester Verdrängung von Fettsäuren und Störung der Lipidsynthese Tuberkulostatika Mit Mykobakterien infizierte Nutztiere werden nicht behandelt, Heim- und Zootiere sehr selten. In der HM gilt als Grundsatz für die Behandlung eine Mehrfachtherapie mit 2 bis 3 Substanzen (Vermeidung von Resistenzen) und eine langdauernde Behandlung von bis zu 2 Jahren 1. Basisstoffe Isoniazid Pyrazinamid Ethambutol } hemmen die RNA-Synthese Rifampicin Streptomycin 2. Reservestoffe p-Aminosalicylsäure Capreomycin Ofloxacin Ciprofloxacin Tetracycline Kanamycin Viomycin Cycloserin Terizidon Kondensationsprodukt des Cycloserins Protionamid Zytostatika Als Zytostatika oder Antineoplastika werden Stoffe bezeichnet, die auf unterschiedliche Weise direkt oder indirekt auf Zellen von bösartigen Tumoren wachstumshemmend oder abtötend wirken Da Zytostatika in therapeutischen Konzentrationen hauptsächlich auf proliferierende Zellen wirken, hängt die Erfolgsquote von der Wachstumsrate des entsprechenden Gewebes ab (=Anteil sich vermehrender Zellen und Dauer des Zellzyklus) 88 Zellen, die sich in der G0- oder G1-Phase befinden, sind gegen Zytostatika unempfindlich Erfolg der Therapie hängt von Anzahl der Zellen ab, die sich in der sensiblen S-Phase befinden Aus dieser Wirkungsweise leiten sich die NW ab. Es gibt im Organismus Gewebe (hämatopoetisches System, Haut und –anhangsgebilde und Keimepithel), die gleiche oder sogar noch höhere Proliferationsraten als die Tumorzellen haben und daher ebenso empfindlich sind. Alkylierende Verbindungen Verknüpfen die DNS, v.a. Guaninsäuren durch Alkylierung werden beim Ablesen mit Adenosin verwechselt falsche Basenpaarung Stickstofflost-Derivate = Halogenalkylamine Cyclophosphamid ENDOXAN®, in der VM am häufigsten eingesetzt bei Bindegewebssarkomen, Leukämien, Mammatumoren; nach längerer Behandlung Freisetzung von toxischen Abbauprodukten Entwicklung einer hämorrhagischen Cystitis; kristallines Pulver; oral/peroral Melphalan ALKERAN®, Therapie von multiplen Myelomen Chlorambucil LEUKERAN®, bei chronischer lymphatischer Leukämie und soliden Tumoren; Einsatz auch, wenn sich aufgrund einer Cyclophosphamid-Behandlung eine hämorrhagische Cystitis entwickelt; ursprünglich als Kampfgas entwickelt Trofosamid ähnlich Cyclophosphamid, aber weniger Kumulation, daher zur Erhaltungstherapie Ifosamid Alkylsulfonate Busulfan MYLERAN®, chronische myeloische Leukämie, Polycytämie, NW: Erbrechen, Leukopenie, Alopezie, Hyperpigmentierung Treosulfan N-Nitrosoharnstoffderivate Hemmung der DNS-Polymerase Carmustin BCNU®, nur parenteral Lomustin CCNU®, auch oral Semustin ME-CCNU®, auch oral hohe Lipidlöslich- } keit, relativ hohe Konz. im Liqour Ethylenimine Thiotepa Platinverbindungen Wirken zellzyklusunspezifisch Cisplatin CISPLATIN®, Austausch von Ammoniak gegen Wasser Chlor-Atome werden austauschbar Platin reagiert mit DNS89 Carboplatin Bestandteilen Verknüpfung zwischen Guaningruppen Zellteilung gehemmt; Erbrechen durch Stimulation von 5-HT-3Rezeptoren im MDT; parenterale Gabe; hoch nephrotoxisch mit Mannitol kombinieren verträglicher Nicht-kovalent an die DNS bindende Zytostatika/AB Wirken zellphasenunspezifisch durch Komplexbildung mit der doppelsträngigen DNS-Helix (Bindungsort in major oder minor groove). So kommt es zu Translationsfehlern der mRNA und einer Störung der Proteinsynthese (Chromosomenbrüche). Interkalierende Substanzen a) Actinomycine Actinomycin D (Dactinomycin) LYOVAC-COSMEGEN®, NW: Leukopenie Und zusätzlich Sauerstoffradikalbildende Stoffe b) Anthracycline Breites NW-Spektrum; bei Katzen toxische Nierenschädigung Adriamycin (Doxorubicin) DAUNOBLASTIN® Daunorubicin DAUNORUBICIN® c) Bleomycine Bei Langzeitanwendung Gefahr von Lungenfibrose; aus Bleomycin A2 und B2 basische Glykoproteine: Chelatbildung mit Fe und Cu Aktivierung erfordert Sauerstoff und Reduktionsmittel, Inaktivierung durch Hydrolasen Bleomycin BLEOMYCIN® Antimetaboliten Vertreter dieser Wirkstoffe besitzen große Ähnlichkeit mit den natürlicherweise in der Zelle vorkommenden Stoffen, die für die Biosynthese von Nucleinsäurebasen essentiell sind. Folsäureantagonisten Methotrexat METHOTREXAT®, verdrängt Dihydrofolsäure von Dihydrofolatreduktase kompetitiv und stört somit den C1Stoffwechsel; durch Tetrahydrofolsäuresubstitution reversibel zur Erholung der mitgeschädigten Körperzellen; orale/parenterale Therapie von Leukämien und Osteosarkomen; kaum ZNS-gängig; hauptsächlich renale Ausscheidung (bei Niereninsuffizienz niedrigere Dosierung); NW:Knochenmarksdepression, Immunsuppression, Alopezie, Stomatitiden, Gastroenteritis Aminopterin 90 Pyrimidinantagonisten Fluorouracil Cytarabin metabolisierte Form (FdUMP) wirksam, hemmt DNS- & RNS-Synthese höhere Affinität zur Thymidilatsynthase als der physiologische Baustein; bei Katzen kontraindiziert neurotoxisch; zur Therapie von Mammakarzinomen (Hund), Tumoren von GIT, Leber, Lunge, maligne Hauttumoren ALEXAN®, Metabolit hemmt DNS-Synthese; Hund/Katze lymphoretikuläre Neoplasien, ZNS-Lymphome, myoproliferative Erkrankungen; i.v., s.c. Purinantagonisten 6-Mercaptopurin wird in der Zelle metabolisiert und hemmt Schritte zur Purinbiosythese Enzymhemmung der Metabolite; wird ggr. auch in DNS eingebaut; zytostatisch; behindert Einbau von Adenin und Hypoxanthin in DNS-Vorstufen (Substratkonkurrenz) Allopurinol erhöht mit Mercaptopurin dessen cytostatische Wirkung und verlängert sie, da Biotransformation gehemmt wird (hemmt Xanthinoxidase (Abbauenzym von Mercaptopurin ); mittlerweile als Gichtmittel therapeutisch genutzt beide zur Therapie akuter lymphatischer Leukämien und myeloischer Leukämien Thioguanin Hormone Wirken zellphasenunspezifisch Glucocorticoide Wirken auf katabolen Tumorstoffwechsel; hemmen Proteinsynthese Prednison/Prednisolon Therapie von Mastzelltumoren und Lymphomen Dexamethason HM: Mastzell- und Hirntumoren Sexualhormone Drostanolon-/Testosteronpropionat Testolacton Tamoxifen Therapie von Mammafibroplasien und Autoimmunerkrankungen der Katze; lebertoxisch für Hunde!!! Therapie von Mammatumoren besetzt Östrogenrezeptoren blockiert 91 Östrogeneffekte; Mammakarzinome Estrogene Diethylstilbestroldiphosphat Aminogluthetimid Leuprolid Enzyme Wirken G1-phasenspezifisch L-Asparaginase Therapie von Prostatakarzinomen hemmt Biosynthese von Steroidhormonen (Aromatase); Estrogene runter, Hemmung ebenfalls der Cortisonsynthese Substitution!!! GnRH-Analogon hemmt Freisetzung FSH/LH Therapie von lymphatischen Leukämien; meist in Kombi mit Antineoplastica; Vorbehandlung mit Glucocorticoiden & Antihistaminika; bestimmte Leukämiezellen besitzen keine Asparaginsynthase Asparagin wird als Ausgangssubstanz des Tumorwachstums in seiner Blutkonzentration gesenkt Mitosehemmstoffe = Tubulinantagonisten (Naturstoffe) Wirken spezifisch auf die Kernteilung ind der Metaphase. Sie binden sich bereits in geringen Konzentrationen an die Proteine des Spindelapparates, wodurch es z.B. bei Colchizin zu einer Verdoppelung oder Verdreifachung des Chromosomensatzes kommt. Bei höheren therapeutisch angewendeten Konzentrationen gehen die Mitosehemmstoffe auch Bindungen mit Chromosomen ein und induzieren Chromosomenbrüche, sowie Dys- und Translokationen, welche zytotoxische Effekte bewirken Colchizin Hauptalkaloid der Herbstzeitlosen; nicht in der Tumortherapie angewandt, da enterotoxisch Vincaalkaloide Alkaloide von Vinca rosea, werden schnell in Galle angereichert Vinblastin VINBLASTIN®, NW: Leukopenie, Immunsuppression Vincristin VINCRISTIN®, Mittel der Wahl beim Sticker-Tumor (Hund), NW: Neuropathien, Obstipationen Podophyllinderivate In Extrakten von Fußblattgewächsen Etoposid Teniposid Taxane Paclitaxel 92 Hydroxyharnstoff Hemmt Ribonukleotiddiphosphatreduktase; Zellen werden im Übergang G1- zu S-Phase arretiert Procarbazin Wird im Stoffwechsel aktiviert, bildet Radikale direkte genotoxische Wirkung Immunsuppressiva Cyclosporin Tacrolimus SANDIMMUN®, hemmt Freisetzung von IL-1 und IL-2; i.v./p.o.; nephrotoxisch, hepatotoxisch; Bindung an Cyclophylline Blockade der Signaltransduktion in TLymphozyten; Hemmung zytotoxischer TZellen und B-Zellen; nur p.o.; Nephrotoxizität höher; Bindung an FK-506-Bindungsproteine Antineoplastische Immuntherapeutika Da die meisten Zytostatika eine erhebliche immunsuppressive Wirkung habe und die körpereigene Abwehr bei der Behandlung von bösartigen Tumoren eine Rolle spielt, wurde nach Möglichkeiten gesucht, die Immunabwehr zu stärken und zusätzlich die antineoplastische Wirkung überprüft. a) unspezifisch Cimetidin Acemannan Dinitrochlorbenzol b) spezifisch Fibronectin in Kombination mit Interferon wirksam gegen maligne Melanome (Pferd) bewirkt erhöhte Freisetzung von Abwehrstoffen zur Behandlung von HIV, FIV und Bindegewebssarkomen lokale Behandlung von verschiedenen Hauttumoren und Plattenzellkarzinomen (Hund) Behandlung von Mammaneoplasien der Katze Virostatika Phasen der Virusvermehrung: - Adsorption - Viropexis - Uncoating - Transskription & DNS-Replikation - Assembly - Ausschleusung Da Viren keinen eigenen Stoffwechsel, keine zelluläre Organisation, kein eigenständiges Leben haben und sich in das Genom der Wirtszelle integrieren, um deren Zellfunktion zur Virusproduktion umzudirigieren, sind sie dem chemotherapeutischen Ansatz nur schwer zugänglich 93 1) entry-site-drugs = Eintrittshemmstoffe (Cycloallylamine) Amantadin SYMMETREL®, Einsatz gegen „Asiatische Grippe“ (Influenza A sehr frühe Therapie notwendig); hemmt das Uncoating Rimantadin hemmt das Uncoating beide: NW: dopaminerge Wirkung zentrale Stimulation (hemmen Rückspeicherung von Dopamin im ZNS); gute orale Bioverfügbarkeit; lange HWZ; bei Nierenfunktionsstörungen verlängerte renale Elimination; Ausscheidung unverändert 2) transcription-site-drugs = Blockade der Transkription Pyrimidinantagonisten Basenanaloga = falsche Bausteine Todoxyuridin ZOSTRUM®, nur lokale Anwendung bei Herpes simplex Edoxudin Augensalbe bei Herpes Purinantagonisten Vidarabin VIDARABIN®, lokal bei Herpes; Nukleosidanalogon = Hemmung des Nukeosidtransportes Unterbrechung der DNS-Synthese hemmt virale DNS-Polymerase (auch Cytarabin) Aciclovir ZOVIRAX®, Herpes simplex-Infektionen; Basenanalogon durch virusspezifische Thymidinkinase Giftung zelleigene Kinasen bilden Triphosphat Hemmung viraler DNSPolymerase Ganciclovir CYMEVEN®, Nukleosidanalogon; intrazellulär Umbau in Triphosphat Einbau in DNS Unterbrechung viraler Replikation, aber auch bei Zellen; i.v. bei Zytomegalie, Herpes, VZV (=HerpesZoster), EBV, Adenoviren Azidothymidin/Zidovudin RETROVIR®, AIDS-Therapie (+Interferon & Interleukin); hemmt reverse Transkriptase, virale Replikation & cytopathogener Effekt keine Erregerbeseitigung oder Heilung Dideoxyinosin/Didanosin AIDS Dideoxycytidin/Zalcitabin AIDS Dideoxyadenosin AIDS 3) translation-site-drugs = Hemmung der Translation Methisozan Enzephalitisviren; sehr toxisch 4) protein-synthesis-drugs = Hemmung der Proteinsynthese ZU TOXISCH!!! 5) Reifungspharmaka Tetracycline Glucoseanaloga 94 6) Ansammlung, Freisetzung, Proteinbindung Interferone Glykoproteine aus 146 & 166 Aminosäuren α-Interferon Leukozyten β-Interferon Fibroblasten γ-Interferon T-Lymphozyten Interferon α2a ROFERON A® Interferon α2b INTRON A® Interferon β FIBLAFERON® alle Interferone induzieren die Synthese eines translationshemmenden Proteins/TIP); Anwendung bei Keratitis durch Herpes, Herpes-Encephalitis, chronische aggressive Virushepatitis, Feigwarzen, AIDS Wirkungen von Interferonen: - Hemmung der viralen Hüllproteinsynthese - Veränderung der Zellmembran und des Zytoskeletts - Stimulation der Zelldifferenzierung - Modulation autokriner Wachstumsfaktoren - Hemmung/Induktion von Onkogenen - Induktion von Cytokinen - Aktivierung von Makrophagen - Modulation der zellulären und humoralen Antwort - Stimulation der NK-Zellen - Expression von HLA-Molekülen - Beeinflussung der Expression tumorassoziierter Antigene 95 Hormone und hormonell wirksame Pharmaka Übersicht über im Organismus vorkommende Hormone: - Hypothalamus: CRH, TRH, GHRH, GHIH, FGF, PRH, PIH, TGF-α, GnRH, Melatonin, Neurosteroide - HVL: LH/ICSH, FSH, Prolactin, GH, ACTH, β-Lipotropin, β-Endorphin, TSH - HZL: MSH, β-Endorphin - HHL: ADH, Oxytocin, β-Endorphin - Schildrüse: T4, T3, Calcitonin - Parathyroidea: Parathormon - NNM: Adrenalin, Noradrenalin - NNR: Cortisol, Cortison, Aldosteron, DHEA, DHEAS, Androstendion - Hoden: Testosteron, Estradiol-17β, Estron (-sulfat), Androstendion, Inhibin, Activin, AMH - Ovar: Estradiol-17β, Estradiol-17α, Progesteron, Testosteron, Androstendion, Inhibin, Activin, FSH-Releasing-Peptid, Relaxin - Pankreas: Insulin, Glucagon, Somatostatin, Pancreas-Polypeptid, Gastrin, VIP Endokrine Hormone lassen sich einteilen in: 1) Peptidhormone: nur parenteral und transderminal verabreichbar (s.a. Glykoproteine); Releasinghormone, STH, Prolactin, Insulin, Glucagon, ACTH, Somatostatin, Oxytocin, Vasopressin, Parathion, Calcitonin 2) Glykoproteine: nur parenteral & transderminal wirksam werden nach oraler Gabe von Verdauungsenzymen zerstört (wie auch Peptidhormone); FSH, LH, HCG, TSH 3) Tyrosinabkömmlinge: bevorzugt parenterale Gabe; T4, T3, Melatonin, Adrenalin, Noradrenalin 4) Steroidhormone: oral und parenteral; gute Hautpenetration; Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Estrogene, Gestagene, Androgene, Vitamin-3-Metabolite 1) Peptidhormone Insulin hat folgende Wirkungen In der Leber wird die Glycogen- und Fettsäuresynthese gesteigert, während die Glycogenolyse, Gluconeogenese und Ketogenese reduziert wird. In der Muskelzelle erhöht sich die Protein- und Glycogensynthese, ebenso die Aminosäure- und Glucoseaufnahme; Stimulation der α-Rezeptoren gehemmte Insulinsekretion und Stimulation der β-Rezeptoren gesteigerte Insulinsekretion (denk an die β-SM, die auch zur Mast missbraucht werden!!!), deshalb bei Anwendung von β-Blockern Insulinhemmung Insulin wird aus Rinder- und Schweinepancreas, sowie synthetisch gewonnen; tierisches Insulin hat antigene Wirkung und muß erst aufgereinigt werden Der Insulinrezeptor ist ein Glykoprotein aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten Sekretionsstimulation durch: ACTH, GH, GIP, CCK, Gastrin, Sekretin, N.vagus, β1-Rezeptoren Sekretionshemmung durch: Somatostatin, Serotonin, Insulin, α-Rezeptoren 96 a) kurz wirksame Insuline Einsatz bei akuten Hyperglykämien, diabetogener Ketoacidose und zur Neueinstellung Altinsulin INSULINUM®, kristallines Insulin ohne Depoteffekt rascher Wirkungseintritt; kann i.v., s.c. Wirkung nach 15-30 min. für 6-8 Std. b) Intermediärinsuline Einsatz nach erfolgter Einstellung, da bei einmaliger Verabreichung der Blutzuckerspiegel über den Tag hinweg relativ konstant bleibt. Sie werden als Depot unter die Haut appliziert. Dabei nutzt man den physiologischen pHWert, wobei ein alkalisches Protein in Gegenwart von Zn-Ionen mit nativem Insulin komplexiert wird. Dieser Komplex löst sich dann langsam unter der Haut. mittellang wirkende Verzögerunsinsuline; Wirkung nach 1-2 Std. NPH-Insulin®, (NPH = Neutrales Protamin Insulin Hagedorn); biphasisches Salz Surfen Insulin DEPOTINSULIN®, als basischer Partner fungiert hier Surfen, neutrales Insulinsalz CANINSULIN® Verbindungen von Insulin mit Globulin Hämoglobin aus HumanErythrozyten keine antigene Wirkung c) Langzeitinsuline Sie sind nicht mit Alt-Insulin mischbar und wirken 22-30 Std.; Wirkung nach 12 Std.; Maximum zwischen 4-10 Std. INSULIN NOVO ULTRALENTE® INSULIN LENTE® Insulin-Zn-Verbindungen mit Acetatpuffer; Wirkung erst, wenn der physiologische pH des Puffers verbraucht ist Orale Antidiabetika Kaum Bedeutung in der Tiermedizin. Insulin kann nur parenteral verabreicht werden, da es als Polypeptid in der Darmpassage metabolisiert wird. Sulfonylharnstoffe (Sulfonamidderivate) Insulinliberatoren: Sulfonamide wirken über K-Block Ca-Einstrom Exocytose von Insulin sofortiger Wirkungseintritt; Verabreichung 1-2x täglich; werden an Serumproteine gebunden; Metabolisierung in der Leber Tolbutamid RASTINON® Chlorpropamid Tolazamid Acetohexamid Carbutamid NADISAN® Glibenclamid EUGLUCON® Glipizid GLIBENESE® Glisoxepid PRO-DIABAN® Glibornurid Gliclazid Gliquidon 97 Biguanide (Guaninderivate) extrapancreatische Wirkung: hemmen die Synthese von Glukose aus Lactat in der Leber CAVE: Gefahr der Lactatazidose; wirken erst nach Tagen; lipidlöslich Anreicherung in Epithelzellen des Darmes & der Leber Hemmung des Substratflusses in den Mitochondrien keine Glukoseaufnahme; können oral verabreicht werden; !!!wirken nur bei Diabetikern!!! Metformin GLUCOPHAG® Phenformin nicht mehr im Handel Buformin nicht mehr im Handel !!!Sulfonylharnstoffe und Biguanide sind nur in Gegenwart von Insulin wirksam!!! alpha-Glucosidase-Hemmstoffe Acarbose Miglitol Emiglitate Insulinrezeptorsensibilisierung Ciglitazon Pioglitazon Euglitazon Stärkeresorptionshemmer Guar Ballaststoffe Glucagonantagonisten His-Glu-9-Glucagonamid Glucagon Wird physiologisch stimuliert bei Hunger, Streß und hoher Cortisolkonzentration. Hat kaum VM-Bedeutung zur Behandlung von Hypoglykämien. Behandlungsversuche beim kardiogenen Schock des Hundes, aufgrund seines positiv ino- und chronotropen Effektes. Weitere Anwendung bei kachektischen Patienten. Wirkungen von Glucagon: Steigerung der Gluconeogenese, Steigerung der Glycogenolyse; katabole Wirkung ( Proteinabbau zugunsten Gluconeogenese); Lipolyse in Fettzellen Es existiert auch ein Enteroglucagon in den Mukosazellen des Duodenums (=Glicentin). Beim Hund kann die Pancreasglucagonsynthese dadurch ersetzt werden Indikation: schwere Hypoglykämie, positiv ino- & chronotrop (Herz) es treten keine Arrhythmien auf (Vorteil gegenüber Noradrenalin oder Sympathomimetica) Glucagon-Hydrochlorid Zink-Glucagon Glucagon Novo Glucagon Lilly 98 Somatostatin Tetradekapeptid; lineare und cyclische Form; Vorläufer Prosomatostatin Hemmt die STH-Sekretion, aber auch die Sekretion von TSH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin, Sekretin, Pancreozymin, Pepsin und Renin. Über Pentagastrinund Histamin-Hemmung verringert es die Magensäuresekretion parakriner Koordinator der Hormonfreisetzung Anwendung bei schweren Ulcusblutungen, hämorrhagische Gastritis, Ösophagusvarizenblutungen Synthese in Hypothalamus, D-Zellen Pancreas, Mucosa des MDT, Rückenmark, Spinalganglien, Retina, Schilddrüse Verabreichung als DTI, da HWZ von nur wenigen Minuten; auch bei Endotoxinschocklunge, hämorrhagische Nierennekrosen nach Toxinwirkung Neurone: Hemmung der Transmitterfreisetzung; Release-Hemmung an der Hypophyse STILAMIN® SOMATOFALK® Synthetisches Somatostatin SANDOSTATIN® Somatotropin Induziert die Bildung von Somatomedinen (IGF: Insulin-like-growth-factor I = Somatomedin C ist Mediator von Somatotropin) und bewirkt eine Wachstumsförderung vor dem Epiphysenschluß, eine verstärkte AS-Aufnahme in die Zelle (anabol), bewirkt einen Glucoseabbau in der Leber etc.; keine spezifischen Zielorgane. Angewendet wird es in der HM beim Zwergenwuchs. Es gibt mittlerweile gentechnisch hergestelltes bovines und porcines STH (BST und PST Aminosäure-Sequenzen sind sehr unterschiedlich: 18 AS verändert). Es bewirkt beim Schwein eine Erhöhung des Protein/Fettverhältnisses, beim Rind eine Steigerung der Milchleistung. In der EU ist es momentan nicht erlaubt. Freisetzung u.a. gehemmt durch: Glucoseinfusionen, freie Fettsäuren, Glucocorticoide Freisetzung erfolgt durch: GHRH, Dopamin und Dopaminagonisten GnRH Dekapeptid: ist bei allen Tierarten identisch Bewirkt Sekretion von LH und FSH; Freisetzung erfolgt pulsatil; Anwendung bei Behandlung von Follikel-Theca-Zysten, Ovulationssteuerung bei KB und verzögerter Ovulation. Bei Kaninchen ist eine Ovulationsinduktion möglich. Schwein: Östrussynchronisation Parenterale Applikation oral nicht wirksam Peptidhormon Membranständiger, neuronaler GnRH-Rezeptor Ca-Kanal gekoppelt GnRH GnRH-Rezeptor-Komplex Mikroaggregation im Zellinneren Internalisierung Wirkung Trennung GnRH vom Rezeptor GnRH wird abgebaut, Rezeptor wieder in Zellmembran eingelagert Internalisierung und Rezirkulation des Rezeptors nur in Abwesenheit von GnRH möglich deswegen pulsatile Freisetzung Opiate hemmen GnRH; Opiatantagonisten stimulieren Zyklus durch GnRHFreisetzung Anwendung bei Prostatakarzinom (Down-Regulation der Rezeptoren im HVL, bei nicht-pulsatiler GnRH-Zufuhr, somit fehlt die Stimulation für die 99 Gonadotropinsynthese und –sekretion Gonaden stellen die Synthese von Sexualhormonen ein; oft in Kombi mit Antiandrogenen angewandt) Bei Dauertherapie reversible Unterdrückung der HVL-Funktion Hemmung Gonadotropinfreisetzung GnRH-Test zur Differenzierung des hypogonadotropen Hypogonadismus (= stimuliert GnRH die LH-Ausschüttung?) GnRH (Gonadorelin) FERTAGYL®, GONAVET® Synthetisch hergestellt (Agonisten) Aminosäuren 6 und 10 modifiziert: biologische Aktivität, Rezeptorbindung und Stimulation von LH/FSH gesteigert, Abbau durch Peptidasen vermindert Buserelinacetat RECEPTAL® Fertirelin OVALYSE® Goserelin Leuprolid Triptorelin Vasopressin Wird beim Hund zur Diagnose eines zentralen Diabetes insipidus eingesetzt (beim renalen ist Vasopressin unwirksam) FELYPRESSIN® (rein vasokonstriktorisch), PITRESSIN®, PITRESSINTANNAT® Oxytocin Mittel der Wahl zur Anregung der Uteruskontraktion im Partus und Frühpuerperium und bei Wehenschwäche etc. OXYTOSEL®, OXYN®, PERLACTON® 2) Glycoproteidhormone Gonadotropine Sind HVL-Hormone, deren Wirkung primär auf die Gonaden gerichtet ist. Dazu zählen FSH, LH, bei Hamster, Ratte und Maus auch Prolactin, da es bei diesen Spezies auch luteotrop wirkt. Die synthetische Herstellung ist noch nicht gelungen, so dass z.T. Hypophysenextrakte angewendet werden. Tiermedizinisch bedeutender sind Gonadotropine extrahypophysären Ursprungs, z.B. das in den Chorionzellen der menschlichen Plazenta gebildete humane Choriongonadotropin (HCG, neuer INNName: Urofollitropin) HCG (entspricht LH) PROLAN®, EKLUTON®, CHORIOMAN®, CHORIOLUTIN®, OVOGEST®, sorgt für die Umwandlung des C.l.periodicum in das C.l. graviditatis kontinuierliche P4-Produktion; α- und β-Untereinheit; Bildung in Cytotrophoblasten der Chorionvilli der Humanplazenta; ab 7. Tag post conzeptionem im Harn nachweisbar; Produktionsgipfel: ca. 50. Tag Anwendungsgebiete: verzögerte Ovulation, verlängerte Brunst/Rosse, Follikelatresie, Follikelthecazysten, Induktion 100 Follikelwachstum (in sehr kleinen Dosen alle 2 Std.; zusätzlich beim Rind: Ovulationsterminierung bei KB, Ovulationsinduktion, verlängerter Proöstrus (Hund); Kryptorchismus, gestörte Spermatogenese (fraglicher Behandlungserfolg) PMSG (entspricht FSH+LH) ANTERON®, BRUMEGON®, INTERGONAN®, Glykoprotein mit α- und βUntereinheit; aus endometrial cups der Stute; Produktionsgipfel: 60-75. Tag; Abfall auf Null: 100.-120. Tag; sehr lange HWZ (ca.5 Tage) nach LH-Peak Blockade weiterer Ovulationen Einsatz von PMSGAntikörpern für geplante Superovulationen PMSG bewirkt erneute Follikelreifung und Ovulation C.l.accessoria bei der Stute Indikationen: Induktion Follikelwachstum und Ovulation (bei Rind, Schaf, Ziege besser nach Gestagenvorbehandlung), Erhöhung der Wurfgröße, in Kombi mit HCG beim postpartalen Anöstrus von Jungsauen, Zyklusinduktion bei Hund/Katze, gestörte Spermiogenese (Therapieerfolg fraglich) Antagonisten zu Gonadotropinen Rinderepiphysenextrakt EPIGEN® (antigonadotrope Effekte Therapie der Hypersexualität von Hengsten, Bullen und Rüden) 3) Tyrosinabkömmlinge TSH (hier zusammenfassend die Pharmaka zur Therapie von Schilddrüsenerkrankungen) Das aus dem HVL stammende Hormon wirkt auf die Freisetzung der Schilddrüsenhormone T3 und T4. T3 kann aus T4 gebildet werden. T3 & T4 sind im Blut hauptsächlich an TBG und TBPA (Thyroxin-bindendes Präalbumin) gebunden. Ein negativer Rückkopplungsmechanismus wirkt negativ auf die Ausschüttung des übergeodneten TRH´s. TRH ist ein Tripeptid (Synthese: ZNS, MDT, reproduktives System) stimuliert TSH-Ausschüttung und Prolactinsekretion bei Hyperthyreose gehemmt Thyreostatika Hemmen die Bildung der Schilddrüsenhormone. In der VM zur Therapie von geringer Bedeutung. Jedoch Einsatz zur Steigerung der Gewichtszunahme (durch Verminderung des Grundumsatzes, vermehrte Wassereinlagerung und stärkere Füllung des MDT durch verringerte Peristaltik); spielen nur bei Hund und Katze eine Rolle Einteilung in vier verschiedene Klassen: a) Iodisationshemmer sind Substanzen, die direkt die Synthese der Schilddrüsenhormone hemmen. Hemmung der thyreoidalen Peroxidase Synthese von Monoiod- und Diiodthyrosinresten, T3 und T4 gehemmt Thioharnstoffderivate Thiourazile (Methylthiourazil) PROPYCIL® Thioimidazole 101 Thiamazol Carbimazol 10x stärker als Thiourazile b) Iodinationshemmer sind Substanzen, die den Iodtransport in die Schilddrüse hemmen; blockieren aktiven Transport von Iodid in die Follikelzellen Perchlorate Isothiocyanate Nitrate c) Iodide sind Substanzen, die in hohen Konzentrationen die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen hemmen negative Rückkopplung: T3 hemmt TRH & TSH JODETTEN® d) Radioiodide sind Substanzen, die durch ionisierende Strahlen die Schilddrüse zerstören Beim Vorliegen einer Hyperthyreose ist die Verabreichung von Sympathomimetika eine Kontraindikation, da T3/T4 ihre Wirkung verstärken. Bei einer Hypothyreose werden T3 und T4 substituiert längerer HWZ von T4 besser Thyroxin (T4) applizieren, obwohl es eine schwächere Wirkung hat, als T3 4) Steroidhormone dazu gehören die Sexualhormone und die NNR-Hormone Sexualhormone und –derivate: Die Anwendung dieser Stoffe bei lebensmittelliefernden Tieren unterliegt strikten gesetzlichen Einschränkungen (es dürfen keine östrogen, gestagen oder androgen wirksamen Substanzen an Masttiere verabreicht werden!!!) Grundstruktur: Sterangerüst; Ringe trans-verknüpft, Synthese aus Cholesterin Östrogene rufen beim weiblichen Tier Brunstsymptome hervor; bei Wiederkäuern außerdem in niedriger Dosierung anaboler Effekt; Hengste: extrem große Östrogenmengen im Hoden; Wirkung: Kuh luteolytisch; Sau luteotrop Abkömmlinge mit C-18-Grundgerüst des Estran: aromatischer A-Ring; im Harn trächtiger Stuten hohe Konzentrationen konjugierter Östrogene einschließlich Equilin und Equilenin (ungesättigte Ringe A & B) Natürlich vorkommende (in Granulosazellen, Plazenta, NNR, Hoden) Estradiol-17β MENFORMON®, SESINJEK® Östron Östriol Synthetisch: Ethinylöstradiol (Pille) Mestranol (Pille) Moxestrol 102 Östrogenwirkende Fremdstoffe (synthetisch hergestellt): Dürfen in der BRD nicht angewandt werden Diethylstilböstrol (DES) =Fosfestrol, stärkstes Östrogen („Pille danach“, verhindert Implantation, daher nur 2 Tage danach wirksam); durch Epoxidbildung Entstehung kanzerogener Metabolite; medikamentelle Kastration Hexöstrol Dienöstrol Benzöstrol Solche, die sich in der Umwelt anreichern können: DDT, Butylhydroxyanisol, Hydroxy-PCB, Tributylzink, Phtalate, Bisphenol-A Östrogenwirkende Naturstoffe (Phytöstrogene): Bei Wiederkäuern hyperöstrogener Zustand Zearalenon Gift von Fusarium roseum; Hyperöstrogenismus v.a. beim Schwein Daidzein in Soja, Klee, Luzerne Genistein in Soja, Färberginster, Klee, Luzerne Cumöstrol in Klee, Luzerne durch sojahaltiges Futter: Brunst- & Zyklusstörungen; sojareiche Kost mit 45g Isoflavonen/Tag unterdrückt bei Frauen die FSH- und LH-Freisetzung; Isoflavone aus Phytöstrogenen Anwendungsgebiete: Hund: Nidationsverhütung, Harninkontinenz nach Kastration von Hündinnen, Prostatahyperplasie bzw. –karzinom, Lactomanie bei Pseudogravidität, Pruritus cutaneus und Alopezie Rind: Metritis/Endometritis, Pyometra Pferd: schwache Brunsterscheinungen Antiöstrogene Kompetitive Östrogenrezeptorantagonisten (Derivate des Diethylstilböstrols) Tamoxifen NOLVADEX®, postmenopausale Mammakarzinomtherapie, NW: Flüssigkeitsretention, Blutungsstörungen Clamoxiphen bei Infertilität zur Ovulationsauslösung; schwach wirksam Aromatasehemmer (hemmen Östrogenbiosynthese, steroidale & nichtsteroidale) Aminogluthetimid ORIMETEN® Testolacton (Androgen) Anwendungsgebiete: u.a. Mammakarzinom, Prostatahyperplasie Gestagene C21-Steroide (Derivate des Hydroxyprogesterons); C19-Nor-Gestagene (Derivate des Testosterons; siehe Androgene) Als Gestagene werden diejenigen Stoffe bezeichnet, die die Implantation und Entwicklung des Embryos im Uterus kontrollieren. Das wichtigste natürliche 103 Gestagen ist Progesteron, aber es werden unter diesem Begriff auch Stoffe zusammengefasst, die nur z.T. ähnliche Eigenschaften wie das physiologische Gelbkörperhormon Progesteron haben. Nahezu alle biologischen Gestageneffekte werden nicht durch Gestagene allein, sondern nur im Zusammenhang mit Östrogenen ausgelöst Progesteronbildung: Corpus luteum, Plazenta, NNR Schwein, Ziege, Hund: Progesteron aus C.l. für ganze Trächtigkeit notwendig, Stute nur bis 100. Tag, Schaf nur bis 50. Tag dann Progesteron aus der Plazenta; PGF2α zur Luteolyse nur bei Tieren, bei denen C.l. bis zum Ende der Trächtigkeit Progesteron-Synthese übernimmt Progesteron PROGESTERON-IBV®, VITESTERON® Anwendung bei: Follikel-Theca-Zysten (Rind), habituelle-AbortProphylaxe (Hund) Medroxyprogesteronacetat verhindert das Auftreten der Läufigkeit bei der Hündin Megestrolacetat Anwendung bei Endometrium-, Mamma-, Prostatakarzinom Chlormadinonacetat oral wirksames synthetisches Gestagen mit ggr. antiandrogenen Eigenschaften Anwendung bei Brunstinduktion (Rind, Stute), langfristige Läufigkeitsunterdrückung (Hündin) Proligeston CAVINAN®, synthetisch Anwendung bei Östrusverhütung oder –unterdrückung (Hund/Katze), Pseudogravidität, Hypersexualität (Rüde/Kater), Prostatahyperplasie Antigestagen Kompetitive Hemmung der Progesteronwirkung Mifepristone RU 486®, Schwangerschaftsabbruch (+PGF-2α); muß vor der Nidation appliziert werden Androgene C19-Steroide Sexualspezifische Wirkung ist die Ausbildung der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale; die wichtigste sexualunspezifische Wirkung ist die proteinanabole Wirkung. Das vorwiegend zirkulierende Androgen beim Mann ist das Testosteron (zu 98% im Blut an SHBG gebunden; 2% frei & biologisch aktiv), welches zu 80% in den Leydigschen Zwischenzellen des Hodens gebildet wird (auch in NNR, beim weiblichen Tier im Ovar); Die Sekretion zeigt deutliche circardiane & annuale Rhythmik. Testosteron hat einen negativen Rückkopplungseffekt auf die GnRH-Freistzung im Hypothalamus. Das in den meisten Zielorganen biologisch wirksame Androgen ist das 5-α-Dihydrotestosteron. Androgene Testosteron natürlich Methyltestosteron synthetisch Dihydrotestosteron natürlich & synthetisch Androstendion natürlich Mesterolon synthetisch 104 Fluoxymesterolon Dihydroepiandrosteron Dihydroepiandrosteronacetat synthetisch natürlich natürlich, 5-10x geringere androgene Wirkung als Testosteron Anabole Androgene (synthetisch) = Anabolika Nandrolon FORTADEX®, LAURABOLIN® Methenolon Trenbolon TRENBOLON® Drostanolon Mestanolon Stanozolon Boldenon VEBONOL®, BOLDENON® Testosteronderivate mit gestagener Wirkung (synthetisch) leiten sich vom C19-Nortestosteron ab; am C17 alkylierte Verbindungen sind gut oral wirksam Ethisteron Normethandron Norethisteron (Pille) Norgestrol (Pille) Norethinoldrel (Pille) Anwendung: - in den USA wird Trenbolonacetat in der Rindermast eingesetzt - in der EU ist der Einsatz synthetischer anabol wirksamer Stoffe zur Verbesserung der Mastleistung verboten - Testosteron darf nur zur Therapie von Fruchtbarkeitsstörungen angewendet werden (konservative Therapie des Kryptorchismus; bei Oligospermie kommt es während der Testosteronbehandlung zu einer Azoospermie mit einem nachfolgenden „ReboundEffekt“ nach Absetzen des Testosterons) - in der Kleintierpraxis werden sie zur Rekonvaleszenz nach schweren OP´s, Muskeldystrophie, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, primärem & sekundärem Hypogonadismus, Rezidivprophylaxe von Mammatumoren und Genitaltumoren eingesetzt Antiandrogene Heben die Wirkung von Androgenen auf und eignen sich zur Therapie von Erkrankungen, die durch Androgene hervorgehoben oder begünstigt werden Chlormadinon GESTAFORTIN®, Rezeptorantagonist Cyproteron ANDROCUR®, chemische Kastration Cyproteronacetat DIANE 35®, Rezeptorantagonist Gossypol aus Baumwollmehl, Zellgift wirkt toxisch auf Leydig-Zellen; unspezifisch antiandrogen; hemmt Adenylatcyclase, NADabhängige Enzyme, Mg-&Ca-ATPase, Spermien-Acrosin; auch starkes Gestagen Flutamid FUGEREL® Anwendung: Therapie vom Prostatkarzinom, sexuelle Ruhigstellung bei männlichen Tieren, bei weibliche Tieren: Ovarialzysten- & Vaginalprolapsbehandlung; Verhaltensstörungen; erhöhte Aggressivität; Corticoid-resistente Dermatosen 105 Nebennierenrindenhormone Nach ihrer biologischen Wirkung lassen sich die NNR-Hormone in drei Gruppe einteilen: 1) Mineralocorticoide Zona glomerulosa 2) Glucocorticoide Zona fasciculata 3) Androgene Zona reticularis (etwa 10% der gesamten Androgenproduktion) Im Folgenden werden nur die Mineralocorticoide behandelt: Mineralocorticoide Die wichtigsten sind Aldosteron und 11-Desoxycorticosteron (geringe biologische Bedeutung) Wirkung: gesteigerte Natrium- und Chloridrückresorption, gesteigerte Kalium-, Phosphat-, Calcium- und H-Ausscheidung, gesteigerte Wasserretention NW: Na-Retention Ödembildung, Hypokaliämie Kontraindikationen: kongestive Herzinsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz Endogen Desoxycorticosteron Präcursoren von Aldosteron, Desoxycorticosteronacetat } u.a. auch Bildung in der Leber Synthetisch Fludrocortison ALDOCORTEN®, zusätzlich auch glucocorticoide Wirkung; Indikation: primäre NNR-Insuffizienz Anwendung: - NNR-Insuffizienz (Addison-Krise) hat eine 10x geringere mineralocorticoide Wirkung als Aldosteron, aber eine 300x höhere als Cortisol, daher zur alleinigen oder kombinierten Anwendung; ggf. auch Prednisolon oder Hydrocortison, da auch hier noch relativ starke mineralocorticoide Wirkung besteht Interferone Interferon wurde primär als zellulärer Abwehrstoff gegen die Ausbreitung von Virusinfektionen im Gewebe entdeckt; heute stehen zusätzlich die antiproliferativen Anti-Tumor-Wirkung und die immunmodulatorischen Anti-Autoimmun-Wirkungen im Vordergrund des therapeutischen Interesses. Es handelt sich hierbei um hochaktive Wirkproteine, die als kurzfristige, unspezifische zelluläre Antwort auf verschiedene exogene Reize entstehen. Aufgrund immunologischer und physikochemischer Eigenschaften, werden die (humanen) Interferone in drei Typ-Gruppen eingeteilt: - INF-α Proteine aus Leukozyten - INF-β Glykoproteine aus Fibroblasten - INF-γ Glykoproteine aus T-Lymphozyten Anwendung: topisch bei Keratitis herpetica Systemische Interferon-Therapie: 1. schwere Herpesvirusinfektionen, wie z.B. Enzephalitis, generalisierter Zoster, Varizellen bei Immunsupprimierten 2. chronisch-aggressive Virushepatitis durch HBV, HCV, HDV 106 3. in Tumortherapie eingesetzt wegen antiproliferativer Wirkung bei Leukämie, multiplen Myelomen, Karposi-Sarkom (bei AIDS-Patienten) CAVE: systemisch angewandte INF-Präparate führen sehr häufig auch zu gravierenden NW!!! humanes INF-α2a ROFERON A humanes INF-α2b INTRON A humanes INF-β FIBLAFERON Unspezifische Immunitätsinducer 1. Phagozytenstimulation z.B. Fremdeiweiß 2. Interferoninducer z.B. Viruspartikel 3. Paramunitätsinducer z.B. BAYPAMUN Prostaglandine Sind Metabolite der Arachidonsäure, die in fast allen Gewebezellen des Körpers gebildet werden und als Gewebehomone vor allem lokal wirken. Der klinische Einsatz wird durch die Vielzahl ihrer z.T. unerwünschten Wirkungen und ihrer kurzen Wirkdauer eingeschränkt Wirkungen natürlicher Prostaglandine: - PGE2: Schmerz, erhöhte Gefäßpermeabilität, Gefäßdilatation, Bronchodilatation, Uterusrelaxation - PGD2: Schmerz, Gefäßkontraktion, Leukozyten-Chemotaxis, Bronchokonstriktion - PGI2: Schmerz, erhöhte Gefäßpermeabilität, Gefäßdilatation - TXA2: Gefäßkontraktion, Thrombozytenaggregation, Bronchokonstriktion - LTB4: erhöhte Gefäßpermeabilität, Leukozyten-Chemotaxis - LTC4 & LTD4: erhöhte Gefäßpermeabilität, Gefäßkontraktion, Bronchokonstriktion Prostaglandin F 2 α DINOLYTIC®, Gefäßkontraktion, Bronchokonstriktion, Uteruskonstriktion Synthetische PGF2α (wirken qualitativ wie PGF2α, aber habe eine längere Wirkdauer und eine höhere Wirkungspotenz Fenprostalen Tiaprost ILIREN® Cloprostenol Prostianol = Luprostenol Anwendung: beim graviden Tier: Luteolyse, Abort, Geburtseinleitung (Pferd, Rind, Schwein) beim ingraviden Tier: Zyklussynchronisation, Ovarialzysten, Pyometra, Brunstlosigkeit, Superovulation (in Kombi mit PMSG) 107 Pharmakologie der Atemwege Mucolytica, Sekretolytica Ambroxol Bromhexidin Carbocystein Acetylcystein MUCOSOLVAN®, entsteht aus Hydroxylierung von Bromhexidin BISOLVON®, Derivat eines pflanzlichen Alkaloids; oral & inhalativ; reflektorisch parasympathische Erregungszustände dünnflüssige Bronchialsekretion und hydrolytische Enzyme gesteigert Zerstörung der Schleimfädenstrukturen; gesteigerte Aktivität des Flimmerepithels; leicht antitussiv muß im Körper erst metabolisiert werden; orale Gabe FLUIMUCIL®, reduktive Aufsplitterung der Disulfidbrücken des dreidimensionalen Schleim-Polypeptidgerüsts; wirkt auch bei direktem Kontakt Aerosole Sekretomotorica Ätherische Öle Methanol, Thymol, Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kampfferöl (in Balsamen), Terpentinöl, Latschenkieferöl; hoher Dampfdruck; antitussiv, sekretfördernd, z.T. analeptisch & antiseptisch Anorganische Salze Ammoniumchlorid, Kaliumiodid; Wirkung direkt an Bronchialschleimhaut und indirekt über Reizung der MD-Schleimhaut reflektorische Sekretionssteigerung der Bronchialdrüsen durch Erregung des Brechzentrums; Anregung der Kinozilien Reflexexpectorantien Emetin, Asaron, Saponine; Drogeninhaltsstoffe; orale Gabe subemetischer Dosen Reizung MDSchleimhaut N. vagus Brechzentrum Sekretionsreiz an der Bronchialschleimhaut verbessern Flimmerschlag des Epithels; bronchiolytisch; erhöhen Lungendurchblutung; erregen Atemzentrum Antitussiva Hemmen vorwiegend zentral Husten Indikationen: starker Reizhusten und starker Husten, der zu Sekundärschäden führen kann 1. Stoffe mit morphinähnlicher Struktur und analgetischem Effekt Codein PARACODIN®; Hustensäfte, Tabletten unterliegt dann nicht dem BMG!!! Ethylmorphin halbsynth. Hydrocodon DICODID® } MischDihydrocodein präparate 108 Dextromethorphan Normethadon keine analgetische Wirkung; synthetisch synthetisch 2. Stoffe ohne Morphinstruktur und ohne analgetischen Effekt Noscapin CAPVAL®; leicht lokalanästhetisch & gut antitussiv; chemisch = Narkotin; im Darm wirkungslos; nicht Suchtauslösend; natürlicher Stoff Pipacetat Dimethoxanat Butamirat } synthetische Stoffe Oxeladin Pentooxyverin Clobutinol 109