SOP für klinische Studien: Entblindung im Einzelfall

Standard Operating Procedure
AE 03 -H
Entblindung im Einzelfall
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Die Erstellung und Überarbeitung der
SOPs und deren Anlagen wurde gefördert
durch:
Standard Operating Procedure
AE 03 -H
Entblindung im Einzelfall
Version:
V02
Gültig ab:
27.01.2012
Ersetzte Version:
V01
vom:
01.02.2007
Autor:
Rita Pilger
Datum
Unterschrift Autor
Datum
Unterschrift Sprecher FG QM
Datum
Unterschrift Sprecher Vorstand
Review:
FG-QM
Genehmigung:
Vorstand KKS-Netzwerk
Zielgruppe: Mitarbeiter AMS, Projektmanager
Anlagen:
AE 03-H-A1
AE 03-H-A2
AE 03–H–A3
Status
Anlage
Muster
der
Formblatt zur Dokumentation des Verbleibs der
Notfallumschläge beim Prüfer
Formblatt zur Entblindung im Einzelfall durch den Muster
Prüfer
Formblatt zur Entblindung bei SUSAR
Muster
Erstellung der SOP durch Fachgruppe Qualitätsmanagement des
KKS-Netzwerk unter Mitarbeit kooperierender Kompetenznetze
AE03-H
Entblindung im Einzelfall
V02
Inhaltsverzeichnis
Seite
3
1
Ziel
2
Geltungsbereich
3
3
Hintergrund
3
4
Prozesse
4
4.1
4.1.1
4.1.2
4.1.3
Entblindung
Handhabung der Notfallumschläge
Entblindung im medizinischen Notfall durch einen Prüfer
Entblindung bei Verdachtsfällen von schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkungen
(SUSARs)
4.2 Entblindung im Einzelfall durch das Datenüberwachungskommitee
5
Referenzen
4
4
4
6
6
Änderungen gegenüber der letzten Version
- 2 von 6 -
27.01.2012
4
5
5
AE03-H
1
Entblindung im Einzelfall
V02
Ziel
Ziel dieser SOP ist die Festlegung von Prozessen des KKS-Netzwerks (KKS-N) zur
Vorgehensweise bei Entblindung im Einzelfall, ggf. unter Einbindung eines Data Monitoring
Committee.
2
Geltungsbereich
Die vorliegende SOP gilt für alle klinischen Prüfungen, die nach den Vorgaben des deutschen
Arzneimittelgesetzes (AMG) [1] durchgeführt werden, an denen mindestens ein deutsches
Prüfzentrum beteiligt ist und bei denen ein KKS für die Bearbeitung von SAE-Meldungen und
SUSAR-Meldungen verantwortlich ist. Bei multinationalen klinischen Prüfungen müssen
zusätzlich die in den beteiligten Ländern jeweils geltenden rechtlichen Bestimmungen beachtet
und in die Planung mit einbezogen werden.
Voraussetzung für die Übernahme der beschriebenen Tätigkeiten durch das KKS ist eine
schriftliche Legitimierung im Vorfeld (z.B. Vertrag, Vollmacht), die entsprechenden
Verpflichtungen im Rahmen der klinischen Prüfung für den Sponsor wahrzunehmen.
Die zusätzlichen Pflichten eines Zulassungsinhabers und eines Pharmazeutischen
Unternehmers bzw. Herstellers sind nicht Gegenstand der vorliegenden SOP.
Die reguläre Entblindung nach Studienende wird in dieser SOP nicht behandelt.
3
Hintergrund
Die Verblindung in Bezug auf die Behandlung eines Studienteilnehmers darf unter bestimmten
Voraussetzungen aufgehoben werden [2].
Dies ist der Fall, wenn
 der Prüfarzt entscheidet, dass es für die Sicherheit und die medizinische Behandlung
des Patienten erforderlich ist.
 ein SAE vom Sponsor als potentielles SUSAR bewertet wird und vor der Meldung des
SUSARs an die Behörden und die Ethikkommission entblindet werden muss [1,2].
Gemäß GCP-V §6 muss der Sponsor bei verblindeten Prüfpräparaten ein Verfahren zur
unverzüglichen Entblindung etablieren, das eine sofortige Identifizierung und, sofern
erforderlich, eine unverzügliche Rücknahme der Prüfpräparate ermöglicht.
Sicherzustellen ist, dass die Behandlungszuordnung nur so weit offen gelegt wird, wie dies
erforderlich ist (GCP-V §6). Die Verblindung wird dabei vom Sponsor nur für den betroffenen
Studienteilnehmer aufgehoben [1,2].
Gemäß der Guideline ENTR/CT 3 sollte für Prüfer und den für die Datenanalyse und
Interpretation der Studienergebnisse verantwortlichen Biometriker möglichst die Verblindung
aufrecht erhalten bleiben. Daher sollte die Bearbeitung der SUSARs von einer sonst nicht in die
klinische Prüfung involvierten Person übernommen werden.
Ist ein Datenüberwachungskomitee (Data Monitoring Committee; DMC) eingerichtet, kann es
mit Aufgaben im Rahmen der Entblindung betraut werden, damit die Verblindung für den
Sponsor und das Studienteam aufrechterhalten bleiben kann (s. Abschnitt 0)
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27.01.2012
AE03-H
4
Entblindung im Einzelfall
V02
Prozesse
4.1 Entblindung
Es wird die Verwendung von Notfallumschlägen empfohlen. In Ausnahmefällen kann die
Entblindung auch mittels Randomisierungslisten oder anderer studienspezifischer Methoden
erfolgen.
4.1.1
Handhabung der Notfallumschläge
Die Informationen zur Behandlungszuteilung eines Studienteilnehmer sollen sich in einem fest
verschlossenen, lichtdichten Umschlag (Notfallumschlag) befinden (s. SOP „Randomisation“).
Im Studienordner (Trial Master File; TMF) wird dokumentiert, wie viele Sätze
Notfallumschläge erstellt, an wen diese verteilt und wann und wie sie wieder
eingesammelt werden.
Projektmanager
Die Notfallumschläge werden vor Studienbeginn (spätestens mit der Übergabe
der Prüfpräparate) jedem teilnehmenden Prüfzentrum übergeben und dort im
Prüfarztordner (Investigator Site File; ISF) aufbewahrt.
Projektmanager
Ein weiterer Satz Notfallumschläge kann für die Entblindung der potentiellen
SUSARs der damit vom Sponsor beauftragten Stelle zur Verfügung gestellt
werden oder ein anderes geeignetes Verfahren zur Einzelfallentblindung von
SUSARs etabliert werden.
Monitor
Ist ein DMC in die klinische Prüfung eingebunden, ist ggf. ein weiterer Satz
Notfallumschläge gemäß den schriftlichen DMC-Verfahrensanweisungen zu
übergeben.
Die Übergabe sowie die Rücknahme werden dokumentiert, z.B. unter
Verwendung der Anlage A1 (Formular Notfallumschläge).
4.1.2
Entblindung im medizinischen Notfall durch einen Prüfer
Der Prüfer ist auf Folgendes hinzuweisen:




Nur bei einem medizinischen Notfall, d.h. wenn es für die Sicherheit und
die medizinische Behandlung des Patienten erforderlich erscheint, darf
durch den Prüfer die Öffnung des Notfallumschlags durchgeführt und die
Behandlungszuteilung identifiziert werden.
Eine vorzeitige Entblindung ist vom Prüfer auf dem Notfallumschlag zu
dokumentieren (Grund der Entblindung, Datum/Kürzel des Prüfers).
Der geöffnete Notfallumschlag mit Angaben zu Zeitpunkt und Grund der
Öffnung sind im Prüfarztordner (Investigator Site File; ISF) abzulegen.
Die Öffnung des Notfallumschlags ist in der Krankenakte und im CRF zu
vermerken.
Projektmanager
Die unverzügliche Meldung der Entblindung an den Sponsor oder die dafür
zuständige Stelle ist im Prüfplan geregelt. Dem Prüfer wird hierzu ein Formular
zur Verfügung gestellt (Bsp. Siehe Anlage A2)..
4.1.3
Entblindung bei Verdachtsfällen von schwerwiegenden unerwarteten
Nebenwirkungen (SUSARs)
Wurde das KKS mit Aufgaben im Rahmen der Pharmakovigilanz betraut, so
Projektmüssen studienspezifische, schriftliche Anweisungen zur Entblindung (z.B. im
manager
[SAE-Manual]) im Falle eines SUSAR zur Verfügung stehen:
<KKS- 4 von 6 -
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AE03-H
Entblindung im Einzelfall
Folgendes muss mindestens (z.B. im[SAE-Manual]) beschrieben werden:




Quelle der Entblindung (z.B. Randomisierungsliste, Notfallumschlag)
Wer soll über das Ergebnis informiert werden (z.B. EK, BOB, DMC)
Dokumentation des Vorganges
Zugang
und
Ablage
der
Quelle
der
Entblindung
(z.B.
Randomisierungsliste, (geöffnete) Notfallumschläge)
Für die Ausführung dieser Aufgaben muss am KKS ein Verantwortlicher
benannt sein.
Die Entblindung wird dokumentiert (z.B. unter Verwendung des Formblattes der
Anlage A3)
V02
spezifische
Funktion>
<KKSspezifische
Funktion>
Ob SUSAR-Meldungen an die Prüfer verblindet oder entblindet erfolgen, ist studienspezifisch
im Prüfplan und/oder [SAE-Manual] (vgl. SOP „Pharmakovilanzplanung“) festgelegt.
Weitere Einzelheiten zur Bewertung von SAEs und zu den Obliegenheiten im Falle eines
SUSAR siehe SOPs “Umgang mit unerwünschten Ereignissen in klinischen Prüfungen mit
Arzneimitteln“, „Zweitbewertung“, „Fallbearbeitung“ sowie „Pharmakovigilanzplanung“.
4.2
Entblindung im Einzelfall durch das Datenüberwachungskommitee
Ist ein Datenüberwachungskomitee (Data Monitoring Committee; DMC) eingerichtet, kann es
mit Aufgaben im Rahmen der Entblindung betraut werden, damit die Verblindung für den
Sponsor und das Studienteam aufrechterhalten bleiben kann.
Im Falle eines potentiellen SUSAR kann das DMC die Zuordnung des Probanden/Patienten
zur Behandlungsgruppe offen legen.
Wird ein DMC in die Entblindung eingebunden, müssen die Verantwortlichkeiten, die
Durchführung, die über das Ergebnis zu informierenden Stellen und die Kommunikationswege
(z.B. Pharmakovigilanzabteilung) im Vorfeld durch entsprechende Verfahrensanweisungen für
das DMC genau festgelegt werden.
Bei der Einrichtung und Beauftragung mit den o.g. Aufgaben eines DMC sind Einzelheiten
gemäß SOP „Data Monitoring Committee“ zu beachten.
5
Referenzen
[1]Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von
klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung –
GCP-V). Berlin: Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherheit. 09. August 2004.
[2]
Eudra-Lex
Volume
10
Clinical
trials
guidelines:
Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’)
(http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2011_c172_01/2011_c172_01_de.pdf, Abfrage
01.07.2011)
[3]ICH Topic E6 (R1): Guideline for Good Clinical Practice: Note for guidance on Good Clinical
Practice (CPMP/ICH/135/95). London: European Medicines Agency. July 2002.
[4]Committee for medicinal products for human use: Guideline on Data Monitoring Committees
(CHMP/EWP/5872/03 Corr). London: European Medicines Agency. 27. July 2005.
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27.01.2012
AE03-H
Entblindung im Einzelfall
V02
Querverweise zu bestehenden SOPs
SOP-ID
AE01 – H
AE04 – H
AE08 – H
AE10 – H
AE11 – H
BI02-H
6
Titel
Umgang mit unerwünschten Ereignissen in klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln
Data Monitoring Committee
Zweitbewertung
Bearbeitung eines SAE
SAE-Manual
Randomisation
Änderungen gegenüber der letzten Version
Abschnitt
3.1
3.2
allgemein
...
Beschreibung der Änderung
Anforderungen an Notfallumschläge
Information weiterer (z.B.der Pharmakovigilanz-Abteilung) über das Ergebnis
Redaktionelle Veränderungen; Verweise zu den neu erstellten SOPs eingefügt
A3
Neu: Formblatt: Dokumentation der Entblindung bei SUSAR
Anlagen
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27.01.2012