Modern Methods in Drug Discovery
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Modern Methods in Drug Discovery Ziele dieser Vorlesung: • Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug discovery pipeline • Im Besonderen die in silico Methoden des drug designs 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1 Informationsfluß in einer drug discovery pipeline Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 2 Medizinische Chemie Organische Synthese Biopharmazeutische Aspekte (Hautmodelle, nicht orale Applikationen) Klinische Aspekte Molecular Modelling Theorie Homology Modelling Theorie Docking Grundlagen Computational Chemistry Genom, Proteom, Metabolom Bioethik und Patentrecht 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 separate Vorlesungen Was diese Vorlesung nicht behandelt 3 Erforderliche Kenntnisse Umgang mit Sequenzanalyse-Tools, z.B. BLAST, CLUSTALW Umgang mit Visualisierungs-Tools, z.B. RASMOL, BALL, VMD Homologymodelling, z.B. Swissmodel, WHATIF, … Empfohlene Veranstaltungen: Softwarewerkzeuge der Bioinformatik Computational Chemistry Bioinformatik I + II Konkrete Anwendungen in den Übungen: Multiples Alignment, Homologie in Sequenzen Einfaches Homologymodelling Protein-Ligand Wechselwirkungen Docking 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 4 Was ist drug discovery ? Gezielte Wirkstoffsuche Therapeutic Target Lead Discovery Lead Optimization drug design Clinical Candidate Commerical Drug 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 5 Typische Targets Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 6 Vorlesungsplan 1. Einleitung, Überblick 2. Typische Krankheiten 3. Wirkstoffeigenschaften 4. Kombinatorische Ansätze 8. Metablismus und Toxikologie 9. Target Identification, Animal Models 5. Substanzbibliotheken und Bioisostere 10. Cytochrom P450, Polymorphismus, Transporter 6. QSAR, Statistik und Deskriptoren 11. Vorhersage von Moleküleigenschaften 7. ADME-Modelle 12. Aktuelle Trends, disease vs. lifestyle drugs 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 7 Datenbanken Vorhandene Substanzbibliotheken ACD >100,000 chemicals World Drug Index 58,000 compounds USAN <10,000 in clinical trial virtual library 100,000 compounds Investment per new chemical entity: >500,000 $ New chemical entities per year: ca. 15 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 8 Kominatorische Synthesemethoden für das High Throughput Screening (HTS) S R1 1. Vorlesung R4 O H N N R2 H Cl S + R3 H R4 R3 R2 N R1 Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 N + H2O, HCl 9 Komponentenauswahl für das High Throughput Screening (HTS) R2 R1 N 1. Vorlesung R3 Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 10 Predictive ADME Absorption Distribution Metabolism Elimination 1. Vorlesung Pharmacokinetic Bioavailability Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 11 Warum ist die Voraussage der ADME Parameter so wichtig ? Gründe die zum Fehlschlag eines potentiellen Wirkstoffs führen 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 12 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 13 Molekülbasierte Deskriptoren zur Voraussage der ADME Eigenschaften logP Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient Lipinski‘s rule of five Topologische Indices Polar surface area Similarität / Dissimilarität QSAR quantitative structure activity relationship QSPR quantitative structure property rel. 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 14 Metabolismus (I) (Bio-)chemische Reaktionen von Xenobiotica im Körper First pass effect: Extensive Umsetzung von vorwiegend lipophilen Molekülen, solchen mit MW>500, oder die eine spezifische Affinität zu bestimmten Transportern haben, bei der ersten Passage durch die Leber Phase I: Oxidation, Reduktion und Hydrolyse v.a. Cytochrom P450 Enzyme Phase II: Konjugation mit kleinen Molekülen (z.B. Glutamin) Phase III: Elimination durch Transporter 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 15 Cytochrom P450 Enzyme (I) Flavin Monooxygenase Isoenzme Alkohol Dehydrogenase Aldehyd Oxidase Monoamin Dehydrogenase (MAO) Drug-R + O2 CYP NADPH 1. Vorlesung Die Redoxaktivität wird durch ein Eisenporphyrin im aktiven Zentrum ermöglicht Drug-OR + H2O NADP Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 16 Cytochrom P450 Gene families Human 14+ Molluscs 1 CYP450 Plants 22 Insects 3 Bacteria 18 Yeasts 2 Nematodes 3 Fungi 11 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 17 Cytochrom P450 Polymorphismus „Jeder Mensch ist (mehr oder minder) anders“ Der Phenotyp läßt sich anhand der tatsächlichen Aktivität oder der Menge des exprimierten Enzyms unterscheiden Der Genotyp widerum ist durch die individuelle DNA Sequenz bestimmt. D.h. der gleiche Genotyp läßt verschiedene Phänotypen zu Entsprechend der metabolischen Aktivität unterscheidet man bei CYP normale (extensive metabolizer), schwache (poor metabolizer), und verstärkte (ultra-rapid metabolizer) Umsetzer. Lit: K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 18 Vorhersage von Moleküleigenschaften (I) Leitmotiv beim rational drug design Prinizipielle Frage ist: Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ? Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ? QSAR und QSRP 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 19 Vorhersage von Moleküleigenschaften (II) Observablen Was sind Moleküleigenschaften ? 1. Vorlesung Molekülmasse MW (aus der Summenformel C12H11N3O2) Schmelzpunkt Siedepunkt Dampfdruck Wasserlöslichkeit Ladung Dipolmoment Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Polarisierbarkeit Moleküls Ionisationspotential berechenbar Elektrostatisches Potential Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 20 Begleitendende und weiterführende Bücher Andrew R. Leach* Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd edition, Prentice Hall, 2001 Rolf Knippers* Molekulare Genetik 8. Auflage, Thieme, 2001 The Merck Index* 13th edition, Merck & CO., Inc., 2001 N. K. Terrett Kombinatorische Chemie, Springer Verfügbar in SULB Magazin *Im Semesterapparat vorhanden 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 21 Voraussetzungen zum Erlangen des Scheins / der Leistungspunkte 1. 50% der erreichbaren Punkte aus den Übungsblättern Zwei Drittel (66.7%) der Übungsblätter müssen abgegeben werden. Die Übungsblätter müssen bis zum Beginn der jeweils nächsten Übungseinheit eingereicht werden. 2. 50% der erreichbaren Punkte aus der Klausur. Termin gegen Ende des Vorlesungszeitraumes. 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 22
