V10_Malaria2

Komplexere Krankheiten
Malaria ist die Tropenkrankheit Nr. 1
• jährlich 300-500 Millionen Infektionen davon
1-3 Millionen Todesfälle
klinische Symptome:
Hohes Fieber, Anemie, Acidosis,
multiples Organversagen
Aufgrund des Lebenszyklus des Erregers
Plasmodium flaciparum und der Übertragung durch die
Anopheles Fliege ergeben sich mehrere Ansatzpunkte
bei der Bekämpfung und der Therapie
Lit. D.A.Fidock et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 509
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
1
Malaria Erreger: Hämoglobin Abbau
Plasmodium
falciparum Trophozoit
Weitere Erreger
im Menschen:
P. vivax
P. malariae
P. ovale
Daneben ca.156
Species von
Plasmodium
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
2
Lebenszyklus des Malaria Erregers
Quelle: http://www.dpd.cdc.gov/.../body_Malaria_page1.htm
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
3
Bekämpfungsansätze (I)
1960-1980 Flächendeckender Einsatz von Insektiziden gegen
die Anopheles Fliege
sehr gute Erfolge mit DDT
(Dichloro-Diphenyl-Trichloroethan)
Nachteile:
• Anreicherung von DDT im Fettgewebe bei allen Lebewesen
• Wird praktisch biologisch nicht abgebaut
• Metabolismus zu neurotransmitterähnlicher Substanz
(Wirkung als Kontaktinsektizid !)
CCl3
Cl
CCl2
Cl
DDT
• Ausbreitung von DDT Resistenzen
10. Vorlesung
Cl
Cl
DDE (antiandrogen)
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
4
Verbreitung von Malaria (I)
Malaria Riskio Gebiete
10. Vorlesung
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5
Verbreitung von Malaria (II)
10. Vorlesung
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6
Verbreitung der Anopheles Fliege
(Anopheles)
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
7
Bekämpfungsansätze (II)
Chloroquine: seit Ende der 1940‘er weltweite Anwendung bei
sehr niedrigen Kosten (0.2 US$ pro Anwendung)
N
Wirkmechanismus (teilweise noch unklar):
Bindet an HEM-Gruppen
Hemmung der Glutathion-S-transferase
N
Cl
H
N
NH2
Sulfadoxine
Antibakteriell
O
H
N
O
O
S
O
N
Pyrimethamine
blockiert die Dihydrofolat Reduktase
bzw. die Dihydropterat Synthetase
10. Vorlesung
Cl
N
H2N
N
N
NH2
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8
Resistenzen der Anopheles Fliege
Rot: Gebiete in denen Malaria vorkommt
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9
Bekämpfungsansätze (III)
Alternativen zu chloroquine und sulfadoxine/pyrimethamine
Amodiaquine bzw. Chlorproguanil/Dapsone
NH2
Cl
N
N
H
N
HO
N
N
N
NH2
O
NH2
S
H
O
H2N
Cl
Cl
Nachteil: Resistenzen zu erwarten, da identische Targets
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
10
Bekämpfungsansätze (IV)
Profil für neue Wirkstoffe und Chemoprophylaxe
• Effizient, billig
• Wirksam gegen das seltenere, aber lethale Plasmodium vivax
• Verhindern von Resistenzen durch Kombinationspräparate
(mehrere Targets gleichzeitig)
Beispiel für Chemoprophylaxe: Mefloquine (Lariam®)
CF3
N
CF3
H
N
HO
H
10. Vorlesung
Wirkmechanismus durch
Interaktion mit Phospholipiden
(Zellmembran, Fettsäuresynthese)
Nur sehr wenige Nebenwirkungen
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11
Bekämpfungsansätze (V)
Beispiel für Kombinationspräparate:
atovaquone (Antiparasitisch) mit einem Antibiotikum
O
O
OH
Cl
Naturstoffabgeleitete Wirkstoffe:
Artemisinin → Artemether und Artesunate (bilden in
Anwesenheit von HEM-Eisen cytotoxische Radikale)
H
H3C
CH3
O O
H
H3C
H
H
O
H O
CH3
O
CH3
H3C
O O
O
H O
H
CH3
O O
O
H
H
CH3
H OCH
3
H O
H
H
CH3
H O
COOH
O
Nachteil: Metabolismus und dadurch kurze Halbwertszeit
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Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
12
Neue Malaria Targets (I)
Lit. D.A.Fidock et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 509
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
13
Neue Malaria Targets (II)
→ Target Identifikation auf genetischer Ebene
Homologe Enzyme von bekannten Krankheiten
→ Weiterentwicklung von bereits vorhandenen Pharmaka die
gegen andere (infektive) Krankheiten eingesetzt werden:
Dihydrofolat Reduktase
→ Krebs
Cysteine Protease
→ Osteoporosis
Protein Farnesyl Transferase
→ Krebs
Protein Synthese
→ andere Parasiten
Vaccine: auf der Zelloberfläche exprimierte Proteine
→ Sequenzierung von Plasmodium falciparum
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Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
14
Neue Malaria Targets (III)
Sequenzierung von Plasmodium falciparum
25 Mb auf 14 Chromosomen, ca. 5000 Gene
6 Kb Genom des Mitochondrium
35 Kb zirkulare DNA des Apicoplast
Änhliche Dimensionen sind auch bei P. yoelii
und P. vivax zu erwarten.
http://www.ncbi.nlm.hih.gov/Malaria/
http://plasmodb.org (Annotiertes Plasmodium Genom)
Metabolische Pfade von P. falciparum:
http://sites.huji.ac.il/malaria/ (mit EC Nummern)
Lit. S.L.Hoffman et al. Nature 415 (2002) 702
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
15
Komplexere Krankheiten
Fettleibigkeit (engl. obesity)
typische Symptome:
• Übergewicht
• erhöhte Cholesterinwerte → Arteriosklerose
• Bluthochdruck
Erhöhtes
cardiovaskuläres
Risiko
Der Zusammenhang konnte über das genetisch bedingte
Fehlen von Cholesterinrezeptoren (Hypercholesterolaemia),
sowie besonders Cholesterinreicheres Futter im Tierversuch
hergestellt werden.
10. Vorlesung
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16
Regelung des Cholesterin-Pools
Acetyl-CoA
Endogene
Biosynthese
O
HMG-CoA
HDL Rezeptor
LDL Rezeptor
Statine
OH
Ezetimib
Squalen
Darm
Cholesterin
aus der
Nahrung
NPC1L1
Transporter
COOH
S
HMG-CoA
Reduktase
Mevalonat
Gallensäuren
CoA
OH
Cholesterin
COOH
HO
andere
Steroide
LDL 70%
HDL 30%
Eigentliches
target
Aufnahme
Zellmembran
(Flexibilität)
Lit. F.Rinninger & H.Greten Dtsch. Ärztebl. 102 (2005) A516
J.A.Tobert Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 517
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
17
Hemmung der HMG-CoA Reduktase (I)
Compactin (aus Penicillium citrinum) und Mevinolin (=lovastatin)
(aus Aspergillus terreus) wurden als erste Inhibitoren entdeckt.
O
HO
O
O
H
O
H
lovastatin
O
HO
O
O
H
O
H
compactin
Lit. J.A.Tobert Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 517
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
18
Hemmung der HMG-CoA Reduktase (II)
Der eigentlich wirksame Bestandteil ist der Metabolit
H3C
H3C
COOH
HO
O
HMG-CoA
Reductase
SCoA
COOH
HO
cholesterol
biosynthesis
OH
mevalonic acid
HMG-CoA
Ki = 1 nM
H
H
O
HO
O
H3C
H
O
H
O
H3C
O H
CH3
HO
OH
O H
CH3
CH3
COOH
CH3
ester cleavage
H3C
H3C
mevinolin
lovastatin
10. Vorlesung
active metabolite
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19
Marktpotential von Statinen
Marktvolumen von Cholesterinsenkern
Umsatz in Milliarden US$ für USA, Frankreich, Deutschland,
Italien, Spanien, England und Japan, (Marktanteil in %)
CEPT= cholesteryl ester transferase protein
Lit. J.Quirk et al. Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 769
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
20
OH
HOOC
Weitere Statine
HO
O
HO
F
O
O
N
O
OH
HOOC
O
OH
HOOC
HO
HO
F
F
F
H
HO
pravastatin (Sankyo)
OH
HOOC
HO
H
H
simvastatin (Merck & Co)
cerivastatin (Bayer)
HO
O
H
O
OH
HOOC
N
N
O
O S
fluvastatin (Sandoz)
10. Vorlesung
N
N
N
O
N
rosuvastatin (Astra-Zeneca)
H
atorvastatin (Warner-Lambert)
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
21
Weitere Lipidsenker (I)
Ezetimibe inhibiert den Cholesterin Transporter
F
O
F
N
OH
Ezetimib
OH
Cholesterin
aus der
Nahrung
NPC1L1
Transporter
Cholesterin
LDL 70%
HDL 30%
Aufnahme
Lit. Van Heek Brit.J.Pharmacol. 129 (2000) 1748.
10. Vorlesung
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Weitere Lipidsenker (II)
Avasimibe inhibiert die Acetyl-Coenzym-A-CholesterinAcetyltransferase (ACAT-Inhibitor)
O
O S O
N
O
10. Vorlesung
H
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23
Weitere Lipidsenker (III)
Kompetetive Cholesterinanaloga
H
H
H
H
HO
cholesterol
OH
CH3
O
Cl
H
H
N
H
O
H
N
H
furazabol
10. Vorlesung
H
O
clomestrone
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Opinion drugs vs. life style modification
„obesity is a form of depression in which the eating
is an antidepressant“
Fat storage is most efficient to preserve energy
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
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Anorexic drugs (I)
Aufgrund ihres
komplexen
Affinitätsprofils
bezüglich einer ganzen
Reihe von Rezeptoren
modifizieren
psychoaktive Wirkstoffe
auch das
Appetitverhalten
Lit. B.L.Roth et al.
Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 353.
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
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Anorexic drugs (II)
Prominente Beispiele für psychoaktive Wirkstoffe mit
appetitzügelender (Neben-)wirkung:
Methylphenidate (Ritalin®)
ADHD
Atomexetine (Strattera®) Aufmerksamkeitsdefizitsyndrome
Fluoxetin (Prozac®)
Marktvolumen für ADHD Pharmaka in Millionen US $
Lit. M.Garland, P.Kirkpatrick Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 385.
10. Vorlesung
Modern Methods in Drug Discovery WS05/06
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