PowerPoint-Präsentation - Antiinfectives Intelligence

Interaktion von Pharmakokinetik &
Pharmakodynamik am Beispiel von
Antibiotika
M. Kresken
1
Antibiotikaklassen
 -Lactame
-
Penicilline
Cephalosporine
Carbapeneme
Monobactame
 (Fluor)Chinolone
 Aminoglykoside
 Makrolide
 Ketolide
M. Kresken
 Oxazolidinone
 Streptogramine
 Nitroimidazole
 Tetracycline
 Sulfonamide
 Lincosamide
 Glykopeptide
2
Sonstige Antibiotika
•
•
•
•
•
•
•
•
Fosfomycin
Fusidinsäure
Rifampicin
Chloramphenicol
Bacitracin
Colistin
Lokalantibiotika (Mupirocin u. a.)
Antimykobakterielle Mittel (Isoniazid u. a.)
M. Kresken
3
Zielstrukturen
1. Zellwandbiosynthese
2. Proteinbiosynthese
3. Nucleinsäuresynthese
M. Kresken
4
Target Zellwandbiosynthese
• -Lactame:
Hemmung der Peptidoglykansynthese
durch Bindung an Penicillin-bindende
Proteine (PBP)
• Glykopeptide
• Fosfomycin
M. Kresken
5
Bakterien-Zellwand
M. Kresken
6
Target Proteinbiosynthese





Aminoglykoside
Tetracycline
Makrolide
Lincosamide
Ketolide
M. Kresken





Streptogramine
Oxazolidinone
Chloramphenicol
Fusidinsäure
Mupirocin
7
Target Nucleinsäuresynthese
•
•
•
•
•
M. Kresken
(Fluor)Chinolone
Rifampicin
Trimethoprim
Sulfonamide
Nitroimidazole
8
Pharmakologie
Pharmakokinetik
M. Kresken
Pharmakodynamik
9
Pharmakokinetik (PK)
• Lehre über den Einfluss des biologischen
Systems (Organismus) auf das „Schicksal“
des Pharmakons
• Befasst sich mit den Konzentrationsveränderungen des Pharmakons im
Organismus in Abhängigkeit von der Zeit
• Beinhaltet die Gesetze für die Resorption,
Verteilung und Elimination
M. Kresken
10
Pharmakodynamik (PD)
Lehre über die Wirkung des
Pharmakons am Wirkort
M. Kresken
11
Pharmakologie
Zusammenhang von PK und PD
Pharmakokinetik (PK)
Dosis
C/t
C
Pharmakodynamik (PD)
Dosis
E/C
4,5
4
3,5
3
Effekt
2,5
2
1,5
1
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0,5
0
0
4
8
12
16
20
24
Zeit
0
4
8
12
16
20
Konzentration
Pharmakologie (PK-PD)
Dosis
C/t x E/C = E/t
Effekt
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
4
8
12
Zeit
16
20
24
24
Ziel
Die Kenntnis der Integration von
pharmkodynamischen und
pharmakokinetischen Eigenschaften
ist eine wesentliche Voraussetzung für
die Auswahl einer adäquaten (hier:
antibiotischen) Therapie.
M. Kresken
13
Pharmakodynamische Parameter zur
Bestimmung der Aktivität von Antibiotika
minimale Hemmkonzentration (MHK)
minimale bakterizide Konzentration
(MBK)
Abtötungskinetik
M. Kresken
14
Methoden der Empfindlichkeitsprüfung
Normungen/Richtlinien
DIN 58940
ISO/FDIS 20776-1:2006
CLSI
M. Kresken
15
~5 x 105 KBE/ml
Kontrolle
0,5 mg/l
1 mg/l
2 mg/l
4 mg/l
Inkubation bei 36° C über 16-20 h
8 mg/l
Kontrolle 0,5 mg/l
1 mg/l
2 mg/l
4 mg/l
8 mg/l
MHK
M. Kresken
17
Minimale Hemmkonzentration (MHK)
(Definition nach DIN 58940)
Die MHK ist die niedrigste Konzentration
eines Wirkstoffes (angegeben in g/ml bzw.
mg/l), bei der unter definierten In-vitroBedingungen die Vermehrung von Bakterien
innerhalb einer festgelegten Zeitspanne
verhindert wird.
M. Kresken
18
Methoden zur MHK-Bestimmung
M. Kresken
19
Methoden zur MHK-Bestimmung
M. Kresken
20
Mikrodilution
mg/l
Wachstum
0,03
kein
Wachstum
0,06
0,125
0,25
0,5
1
AB-Konzentration
Antibiotika 1 - 12
2
4
MHK [mg/l]
M. Kresken
0,25
2
>4
21
Erregereigenschaften
• Sensibel
• Intermediär
• Resistent
M. Kresken
22
Sensibel
Definition nach DIN 58940
„Ein Erreger wird als sensibel (S) bezeichnet,
wenn die für ein entsprechendes
Chemotherapeutikum ermittelte minimale
Hemmkonzentration (MHK) so gering ist (kleiner
oder gleich einer geeignet gewählten
Grenzkonzentration), dass bei einer Therapie mit
der üblichen Dosierung und bei geeigneter
Indikation im allgemeinen ein Therapieerfolg zu
erwarten ist.“
Fortbildung Antibiotika
23
16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 23
Intermediär
Definition nach DIN 58940 I
„Ein Erreger wird als intermediär (I) eingestuft,
wenn die für ein entsprechendes
Chemotherapeutikum ermittelte minimale
Hemmkonzentration in einem Bereich liegt
(zwischen zwei Grenzkonzentrationen), für den
ohne Berücksichtigung weiterer Kriterien keine
Beurteilung hinsichtlich des zu erwartenden
Therapieerfolges möglich ist....“
Fortbildung Antibiotika
24
16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 24
Intermediär
Definition nach DIN 58940 II
„....Erreger können u. U. an leicht zugänglichen
Infektlokalisationen (z. B. Harnwege) auch bei
Verabreichung der Regeldosierung eliminiert
werden, während der gleiche Erreger in
schlechter zugänglichen Infektlokalisationen (z.
B. Lungen, Meningen) u. U. auch bei Anwendung
der höchst zugelassenen Dosierung nicht
eliminiert werden kann.“
Fortbildung Antibiotika
25
16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 25
Resistent
Definition nach DIN 58940
„Ein Erreger wird als resistent (R) bezeichnet,
wenn die für ein entsprechendes
Chemotherapeutikum ermittelte minimale
Hemmkonzentration so hoch ist (über einer
Grenzkonzentration liegt), dass auch bei
Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung
ein therapeutischer Erfolg nicht zu erwarten ist.“
Fortbildung Antibiotika
26
16. / 17. November 2011, Rheinbach
Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 26
Ciprofloxacin und Escherichia coli (n=648)
Daten von 2007 - EUCAST-Grenzwerte
N
250
200
150
100
50
0
-0,06
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16+
MHK (mg/L)
M. Kresken
27
MHK-Verteilungen – Ciprofloxacin
Daten von 2007 - EUCAST Kriterien
n
600
E. faecium
E. faecalis
400
S. pneumoniae
S. aureus
200
P. aeruginosa
E. coli
0
-0,13 0,25
0,5
1
2
4
8
16+
MHK (mg/l)
M. Kresken
28
Bakterizidie I
• Minimale bakterizide Konzentration (MBK):
Minimale Konzentration, mit der eine
Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt
wird
M. Kresken
29
Kontrolle 0,5 mg/l
1 mg/l
2 mg/l
MHK
4 mg/l
8 mg/l
Kontrolle 0,5 mg/l
1 mg/l
2 mg/l
4 mg/l
MHK
MBK
MBK
8 mg/l
Bakterizidie II
• Minimale bakterizide Konzentration (MBK):
Minimale Konzentration, mit der eine
Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt
wird
 Absterbekinetik:
Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9%
M. Kresken
32
log10 Keimzahl (KBE/ml)
Absterbekinetik
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
bakteriostatisch
Kontrolle
Antibiotikum B
Antibiotikum A
bakterizid
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit [h]
M. Kresken
33
Ciprofloxacin
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
0
2
4
Ticarcillin
3
log10 Keimzahldifferenz (KBE/ml)
log10 Keimzahldifferenz (KBE/ml)
Absterbekinetik von
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
6
2
1
0
-1
-2
Kontrolle
-3
1/4x MHK
1x MHK
-4
-5
4xMHK
16xMHK
64xMHK
0
4
6
8
Zeit [Stunden]
Zeit [Stunden]
M. Kresken
2
nach Craig & Ebert, 1991
34
Befundinterpretation
 Kann der Therapieerfolg
vorhergesagt werden?
- MHK
- Pharmakokinetik
M. Kresken
35
Wirkungstypen der Bakterizidie
• Fluorchinolone
Konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt
• -Lactame
Nicht-konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt
(Zeit-abhängiger bakterizider Effekt)
M. Kresken
36
Plasma-Konzentration (mg/l)
Beziehung zwischen PlasmaKonzentrations-Zeitverlauf und MHK
5
Cmax/MHK
4
3
AUC24/MHK
2
1
T>MHK
MHK
0
0
6
12
24
Zeit (h)
M. Kresken
37
Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell
an der neutropenischen Maus (Craig, 1995)
• Cyclophosphamid 150 mg/kg 4 Tage und
100 mg/kg 1 Tag vor Infektion
• Weichteilinfektion (Oberschenkel) verursacht durch
Injektion von 0,1 mL mit 107 KBE/mL 2h vor
Behandlungsbeginn
• Pneumonie verursacht durch 45 min. aerogene
Applikation von 109 KBE/mL 14h vor
Behandlungsbeginn
• 107-8 KBE/g in Oberschenkel oder Lunge bei
Behandlungsbeginn
M. Kresken
38
Korrelation der pharmakodynamischen
Parametern mit der Wirksamkeit (Craig, 1995)
• Untersuchungen im Weichteilinfektions- und
Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus
• 20-30 verschiedene Dosierungsregime
(5 verschiedene Dosierungen jeweils verabreicht in 4-6
Dosierungsintervallen)
• Messung der Wirksamkeit durch Bestimmung der
Keimzahl am Ende der 24-stündigen Behandlung
• Korrelation der Wirksamkeit mit verschiedenen PK/PDParametern (T>MHK, Cmax/MHK, AUC24 h/MHK)
M. Kresken
39
Beziehung zwischen Cmax/MHK und der Wirksamkeit
von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im
Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus
M. Kresken
Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96
40
Beziehung zwischen AUC24 h/MHK und der Wirksamkeit
von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im
Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus
M. Kresken
Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96
41
Beziehung zwischen T>MHK und der Wirksamkeit von
Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im
Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus
M. Kresken
Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96
42
PK/PD-Parameter: -Lactame
• T>MHK ist der Parameter, der am besten mit der klinischen
Wirksamkeit korreliert.
• Ein bakteriostatischer Effekt wird erzielt, wenn T>MHK
–bei Penicillinen und Cephalosporinen 30-40% und
–bei Carbapenemen ca. 20% des Dosierungsintervalls
beträgt.
• Die maximale bakterizide Wirkung wird erzielt, wenn
T>MHK
–bei Cephalosporinen 60-70%,
–bei Penicillinen ca. 50% und
–bei Carbapenemen ca. 40%
des Dosierungsintervalls beträgt.
• Die Angaben beziehen sich auf den nicht an Plasmaproteine
gebundenen Anteil.
M. Kresken
Craig (1998) Clin Infect Dis 26: 1-22;
DeRyke et al. (2006) Drugs 66: 1-14
43
Pharmakodynamische Eigenschaften von
verschiedenen Antibiotika-Klassen
Abtötungsmechanismus
PK/PD-Parameter mit
höchster Vorhersagekraft
für die Wirksamkeit
Antibiotika-Klassea
Zeit-abhängig
T>MHK
-Lactame
AUC/MHK
Linezolid*
AUC/MHK
Makrolide,
Lincosamide,
Tetracycline
Cmax/MHK
Glykopeptide*
AUC/MHK
Polymyxine
AUC/MHK
und/oder
Cmax/MHK
Aminoglykoside,
Chinolone,
Streptogramine,
Ketolide, Daptomycin
Konzentrationsabhängig
a,*Der
PK/PD-Parameter, der am besten den Therapieerfolg vorhersagt,
variiert in Abhängigkeit vom untersuchten Bakterienstamm und dem
verwendeten Tiermodell.
Turnidge & Paterson (2007) Clin Microbiol Rev 20: 391-408
AUC24h / MHK versus Therapieerfolg
Ciprofloxacin i.v. bei kritisch kranken Patienten
Therapieerfolg (%)
100
80
klinisch
bakteriologisch
60
40
20
0
0-62,5
62,5-125
125-250
250-500
>500
AUC24 h / MHK
M. Kresken
Forrest et al. (1993) Antimicrob Agents
Chemother 37: 1073-81
45
log10 Keimzahl (KBE/ml)
Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus
ATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin
AUC24 / MHK = 67
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Gesamt-Population
Resistente Population
0
2
4
6
8
10
Tage nach Behandlungsbeginn
M. Kresken
Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27
46
log10 Keimzahl (KBE/ml)
Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus
ATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin
AUC24 / MHK = 386
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Gesamt-Population
Resistente Population
0
2
4
6
8
10
Tage nach Behandlungsbeginn
M. Kresken
Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27
47