Pharmakologische Schmerztherapie

Pharmakologische Schmerztherapie
I Gralow
Schmerzambulanz +
Tagesklinik
Klinik und Poliklinik für
Anästhesiologie
und operative Intensivmedizin
Schmerztypen
Somatischer
Viszeraler
Neuropathischer
Schmerz
Schmerz
Schmerz
- Knochen
- Bauchraum
- Versorgungsbereich
- Weichteile
- Becken
betroffener Nerven-
- Thorax
strukturen
- bohrend
- dumpf
- brennend
- stechend
- drückend
- elektrisierend
- spitz
- kolikartig
- einschiessend
- gut lokalisiert
- schlecht lokalisiert
- neurologische Störung
- zumeist
- zumeist
- vegetative Begleiterscheinung
bewegungsabhängig
bewegungsunabhängig
Inhibition von peripherer und zentraler
neuronaler Sensibilisierung
NMDARezeptor
Analgetika / Opioide
NonOpioidAnalgetika
Na+
Mg2+
Prostaglandine
Glutamat
Substanz P
CGRP
Ca2+
K+
Na +
OpioidRezeptor
AMPARezeptor
Geninduktion
Prostaglandine
NO
Neurokinine
C-Faser
Hinterhornneuron
Pharmakologische Schmerztherapie
NOZIZEPTORSCHMERZEN
Somatisch
Entzündungsassoziiert:
NSAID
Kortikosteroide
Muskeltonusassoziiert:
Myotonolytika
Osteogen:
Bisphosphonate
Viszeral
Spasmolytika
Nichtopioide
• Saure antipyretische Analgetika (NSAIDs)
– Salicylate
– Arylessigsäuren
– Selektive COX-2 Hemmer (Oxicame)
• Nicht-Saure antipyretische Analgetika
– Anilin-Derivate (Paracetamol)
– Pyrazolinon-Derivate (Metamizol)
Nichtsteroidale Antiphlogistika
NSAIDs
Markt (Weltweit)
ges. NSAIDs
Diclofenac
Naproxen
Piroxicam
> 6 Milliarden $
1 Milliarde $
0.7 Milliarde $
0.6 Milliarde $
3-9 % aller Rezepte sind NSAIDs (90 Mill.
Rezepte für NSAIDs)
1.2 % der amerik. Bevölkerung nehmen
NSAIDs täglich ein !
Gastrointestinale Nebenwirkungen
unter Therapie mit NSAIDs
100 % = alle Patienten mit NSAIDs
bis zu 50 % „Magenbeschwerden“
~ 70 % Schleimhautschäden
~ 12 - 28 % Magengeschwüre
~ 1 % Magenblutung
> 60 J: 4 – 9%
bei etwa 11 Mio. NSAIDs-Behandlungen in Deutschland:
jährlich mehr als 1000 Tote
Relatives Risiko der NSAIDs
für gastrointestinale Komplikationen
nach Pogatzki-Zahn & Zahn Schmerz 2008 (Garcia Rodrigez 2007, Nau 2008)
NSAIDs
Rel Risiko (95%-Konfidenzintervall)
Ibuprofen
2,1
(0.6-7,1)
Diclofenac
2,7
(1,5-4,8)
Ketoprofen
3,2
(0,9-11,9)
Naproxen
4,3
(1,6-11,2)
Tenoxicam
4,3
(1,9-9,7)
Indometacin
5,5
(1,6-18,9)
Piroxicam
9,5
(6,5-13,8)
Ketorolac
24,7
(9,6-63,5)
Indikationen zu Gastroprotektiva
bei NSAIDs
Risikofaktoren:
• Alter > 65 Jahre
• GI-Blutung/Ulkus-Anamnese (2,5-4fach)
Komedikation:
• + Steroide (2fach)
• + ASS (2-4fach)
• + Marcumar (3fach)
Begleiterkrankungen:
Kardiovaskulär, Diabetes, Niereninsuffizienz
Wirkung von NSAIDs auf Prostaglandine
Arachidonsäure
COX-1
Leukotriene
COX-2
NSAIDs
Prostaglandine
Prostaglandine
Beeinträchtigung von
• Thrombozytenaggregation
• Magenschleimhaut
• Nierendurchblutung
Verminderung von
• Schmerz
•
•
•
Entzündung
Fieber
Nierendurchblutung
Coxibe
Kardiovaskuläre NW
• COX-1 produziert Thromboxan A2 - ein potenter
Plättchenaktivator = prothrombotisch
• COX-2 erzeugt Prostazykline (PGI2) - Vasodilatator und Hemmer
von Plättchenagglutination = antithrombotisch
• COX-2 spielt eine mögliche kardioprotektive Rolle
• Bei kardialen Vorerkrankungen sofortige Risiken der COX-2-H
cave: Valdecoxib + Parecoxib in der postoperativen Phase
COX-2 einstweiliges Fazit
•
Kontraindikationen für alle Cox-2 Hemmer bei
ischämischen Herzerkrankungen oder
Schlaganfall
•
Kontraindikationen für Etoricoxib (ARCOXIA)
auch bei Patienten mit schwer einstellbarer
arterieller Hypertonie
•
Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären
Risikofaktoren: Hypertonie, Hyperlipidämie,
Diabetes ect.
Für die Praxis: Niedrigste effektive Dosis für den
kürzesten möglichen Zeitraum < 6 Monate
Nichtopioide
Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in
patients after hospitalisation for serious coronary heart disease
Ray W et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 155-163
Fazit:
Naproxen: geringstes Risiko für CV
Vergleich mit: Ibuprofen, Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib
Nichtopioid-Analgetika
Wirkstoff
Handelsname
Paracetamol Ben-u-ron
Metamizol
Novalgin
Dosis
Hinweise
4-6 x 5001000mg
4-6 x 5001000mg
Ind: Kopfschmerz, Knochenschmerz, Wundschmerz
NW: Hepatotoxizität
Ind: viszeralem, kolikartigem Schmerz, Karzinomschmerz,
Wundschmerz
NW: vermehrtes Schwitzen, Hypotonie bei rascher i.v-Gabe,
Agranulozytose (extrem selten), allergische Reaktion
Im Vergleich zu NSAIDs
 relativ geringe Nebenwirkungen
 Analgesie unter Paracetamol deutlich schwächer
 Cave: Agranulozytose unter Metamizol
Metamizol
• Geringeres Risiko
• Insg. Mortalität
–
–
–
–
Paracetamol: 0,03/1Mio
Metamizol: 0,08/1Mio
Aspirin: 1,5/1Mio
andere NSAID: 1,1-14/1Mio
• Seit Einführung des Koloniestimulierenden
Granulozytenfaktor (CSF): kein Patient an einer
medikamenteninduzierten Agranulozytose
gestorben
NSAIDs + Coxibe
Zusammenfassung
• Patienten ohne bekanntes Ulkusrisiko
– NSAIDs oder Paracetamol oder Metamizol
• Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko oder ältere Patienten ohne
kardiovaskuläre Prophylaxe
– Selektive COX-2 Hemmer oder Paracetamol oder Metamizol
• Patienten mit bestehendem Ulkus
– Paracetamol oder Metamizol
– COX-2 erst nach Abheilen des Ulkus
• Patienten mit kardiovaskulärer Prophylaxe
– Paracetamol oder Metamizol
– COX-2 bieten keine Vorteile gegenüber NSAIDs
Sonstige Analgetika
Flupirtin
•
zentrale Wirkung
•
über Öffnung neuronaler K-Kanäle indirekter NMDARezeptorantagonismus (Mg++-Block)
•
Wahrscheinlich Verstärkung der Aktivität der deszendierenden
antinozizeptiven Bahnen
•
analgetisch und gering muskelrelaxierend
•
Nicht antiphlogistisch
•
Max 300-600 mg Tagesdosis
•
Transaminasenanstieg, cave bei Leber- und Gallenwegserkrankungen
Myotonolytika
Baclofen, Flupirtin, Benzodiazepine
Cerebelläre Bahnen
GABA
Serotonin
Glutamat
+
+
andere
Substanzen
Tolperison
Hinterhorn
neuron
-
-
Orphenadrin
Flupirtin
Tizanidin
-
Noradrenalin
Glycin
Therapie neuropathischer Schmerzen
•
Antidepressiva (TCA > SNRI > > SSRI)
Amitriptylin, Duloxetin, Fluoxetin
•
Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Natriumkanäle
Carbamazepin, Oxcabazepin
•
Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Kalziumkanäle
Gabapentin, Pregabalin
•
Opioide
•
Topische Therapien
Kaum wirksam: NSAIDs, Paracetamol, Metamizol
AWMF Leitlinien 2006
Schwache Opioide
Allgemeine Regeln:
-
schwaches Opioid + Nicht-Opioid, nicht als Ersatz
-
Ein „Springen“ von einem schwachen Opioid zum nächsten sollte
unterbleiben
-
Frühzeitig umstellen auf ein starkes Opioid
Arzneimittel
Bioverfügbarkeit
Wirkdauer
Potenz im Vergleich zu Codein
Codein
40 (12-84) %
4-6 h
1
Dihydrocodein
20 %
3-12 h
4/3
Tilidin
> 90 %
4-6 h
0.5 - 1
Tramadol
75 %
4-6 h
2
Opioide
Agonisten
•
•
•
•
•
•
•
Fentanyl und Analoga
Morphin
Hydromorphon
Oxycodon (+ Naloxon)
Levomethadon
Tilidin + Naloxon
Tramadol
Agonisten / Antagonisten
• Buprenorphin
Ziel: Schmerztherapie
nach festem Zeitschema
Wirkstoffkonzentration
Überdosierung
Suffiziente
Analgesie
Unterdosierung
Analgetikum
1
9
18
27
36
45
54
63
72h
Wirkstoffkonzentration
Überdosierung
Suffiziente
Analgesie
Orales Analgetikum ret
+ nicht ret..
1
9
18
Unterdosierung
27
36
45
54
63
72h
Schmerztherapie mit Opioiden
Transdermale Systeme
Vorteil:
• Umgehen den Magendarmtrakt
• Nicht invasive Applikation
• Einfache Handhabung
Nachteil:
•
•
•
•
Träge Pharmakokinetik
Supplementierung durch kurzwirkende Substanzen erforderlich
Limitiert bei hohen Dosen
Unsichere Dosierung bei Ablösung
Schmerztherapie mit Opioiden
Empfehlungen zum Opioidrotating:

Berechnen der äquianalgetischen Dosis

Keine 1:1 Umstellung

Beginnen mit 30-50 % der äquianalgetischen Dosis

Schrittweise titrieren mit kurzwirksamer Substanz

Umstellung auf Retardform

Supplementieren mit kurzwirksamem Opioid aus der selben
Wirkgruppe
Opioide in der
Schmerztherapie älterer Menschen
Start low
Go slow
individuelle Dosistitration
Cave bei gleichzeitiger Gabe von Sedativa,
Antidepressiva und Neuroleptika
regelmäßige Kontrolle von Nieren- und
Leberfunktion
Prophylaxe von Nebenwirkungen durch
Begleitmedikation
Therapie mit starken Opioiden
Wichtige Grundsätze:
Schmerz ist physiologischer Antagonist der gefürchteten Atemdepression;
so lange die Analgetikadosis entlang der Schmerzstärke titriert wird, besteht
keine Gefahr einer klinisch relevanten Atemdepression
Psychische Abhängigkeit ist bei Tumorpatienten klinisch selten relevant
Bedarfsmedikation gegen Durchbruchschmerzen mitverordnen
Regel: 1/10 bis 1/6 der Tagesgesamtdosis
Einstiegsdosis vorsichtig wählen; vor allem bei opioidnaiven Patienten
Schmerztherapie mit Opioiden
Nebenwirkungen
• Atemdepression
• Gastrointestinale Motilität
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Übelkeit
Pruritus
Sedierung
Muskelrigidität
Kreislaufdepression
Sphinkter oddi
Geringe Schlaftiefe
Dysphorie (Pethidin)
Toleranz
Abhängigkeit
Laxanzien bei opioidbedingter Obstipation
Stufenschema nach Klaschik et al. 2007
Manuelle Ausräumung
Rhizinusöl (antiresorptiv, hydragogen)
Senna+ Paraffin + Amidotrizoesäure (KM)
Macrogol + Senna + Paraffin + Einlauf/Supp: Sorbitol/Glycerol
Macrogol + Senna + Paraffin (Gleitmittel)
Macrogol + Senna (antiresorptiv, hydragogen)
Macrogol + Natriumpicosulfat (antiresorptiv, hydragogen)
Macrogol (osmotisch)
Symptomkontrolle
Stufenschema der Antiemese
nach Clemens & Klaschik 2007
Opioidbedingte Emesis:
•
•
•
•
•
Haloperidol
Metoclopramid
Haloperidol + MCP
Haloperidol + Domperidon
Haloperidol + Domperidon + Ondansetron
Gastrointestinale Obstruktion:
•
•
•
•
•
Scopolamin, Octreotid, Dexamethason
Haloperidol
Cyclizin/Dimenhydrinat
5HT3-Antagonist
Levomepromazin
Schmerztherapie
Häufige Fehler bei der Schmerztherapie:
 more pain – mor (e) phine ???
 Schmerzursachen werden nicht differenziert
 „Falsche“ Auswahl der Schmerzmittel
 Falsche Einnahme
 Seelisches Leid nicht erkannt
Pharmakologische Schmerztherapie
±
nozizeptiv
NSAID (z.B. Ibuprofen 3×600
ret.) (Coxibe)
+ PPI (Omeprazol, Misoprolol)
neuropathisch
kontinuierlich brennend
±
lanzinierend
1. Stufe:
Nichtopioid
Oder
Metamizol 4× 500 mg (6×1g)
Amitriptylin abends 25-75 mg
(Anfangsdosis 12,5-25 mg) o.ä.
TCA
alternativ
Oder
Paracetamol 4×500 mg (1g)
Gabapentin bis 3×600 (900) mg
oder
Pregabalin bis 2×150 (300) mg
SSRI z. B. Cipramil
2. Stufe:
Nichtopioid
+
leichtes Opioid Retard + Tr b. B.
•
oder
•
Adjuvant:
Tramadol bis 2x200 mg
Laxans, Antiemetikum
Tilidin + Naloxon bis 2x200 mg
3. Stufe:
Nichtopioid
+
starkes Opioid Retard + kurzwirkende Form b. B.
•
Oxycodon (2x10-?mg) oder Palladon 2x4-?mg) alle 12 h
•
Fentanyl TTS (+ kurzwirkendes) oder Buprenorphin TTS (+ sl)