PowerPoint-Präsentation

Modellierung von Geschwindigkeitskonstanten der elektrophilen
aromatischen Substitution – ein neuer QM/QSAR-Ansatz
Birgit Graf, Bernd Ehresmann, Anselm H.C. Horn, Bodo Martin und Tim Clark
Computer-Chemie-Centrum, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,
Nägelsbachstr. 25, D-91052 Erlangen, Germany.
Einleitung
Abbildung 3. MEP, EAL und ENL von Benzol
2.5
Für die statistische Analyse wurde jeweils eine lineare Regression durchgeführt. Zunächst
wurde nur eine unabhängige Variable verwendet. Die besten Ergebnisse lieferten hierbei
das MEP und die lokale Elektronegativität, ENL (Abbildung 4 und 5).
1.5
Experimental
0.5
0.5
1.0
1.0
GEISHA ist ein Graphikprogramm, welches lokale Eigenschaften auf einer
triangulierten solvent excluded surface (SES) berechnet. [4] Die betrachtete
Eigenschaft wird dabei auf die Oberfläche projiziert. Abbildung 1 zeigt die lokale
Ionisierungsenergie auf der transparenten SES-Oberfläche von Dimethylanilin. Die
niedrigen (blauen) Werte heben Bereiche hoher Reaktivität hinsichtlich der
elektrophilen Substitution hervor.
1.5
Experimental
Methoden
2.0
2.0
2.5
Bei der qualitativen Interpretation der chemischen Reaktivität hat der Einsatz
oberflächenbasierter molekularer Deskriptoren eine lange Tradition. So beschreibt
beispielsweise das molekulare elektrostatische Potential (MEP) eindrucksvoll
molekulare Eigenschaften wie nichtkovalente Wechselwirkungen [1]. Allerdings
liefert das MEP keine vollständige Interpretation der Oberflächeneigenschaften
eines Moleküls, da chemische Reaktivität häufig von Donor- / AkzeptorWechselwirkungen abhängt. Deshalb haben Politzer und Murray die lokale
Ionisierungsenergie IEL definiert [2]. Jedoch liegt es auf der Hand, dass damit vor
allem die Donoreigenschaften eines Moleküls beschrieben werden. Wir erweitern
diesen Ansatz um die lokale Elektronenaffinität, EAL, die lokale Härte, ηL, die lokale
Elektronegativität, ENL, sowie die lokale Polarisierbarkeit αL [3]. Diese Eigenschaften
können zur Visualisierung von elektrophilen und nucleophilen Aspekten der
chemischen Reaktivität verwendet werden. Im folgenden zeigen wir, dass damit
auch Geschwindigkeitskonstanten von Reaktionen wie der Substitution an Aromaten
vorhergesagt werden können.
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.5
550
1.0
1.5
2.0
Fitted : Predicted
Fitted : Predicted
Abbildung 4 . Experimenteller vs.
vorhergesagtem Wert
(k ~ MEP; n = 13; R² = 0,8943)
Abbildung 5. Experimenteller vs.
vorhergesagtem Wert
(k ~ ENL ; n = 13; R² = 0,8500)
1.5
1.0
V17
2.0
2.5
Durch gezielte Kombination der Variablen lässt sich das Ergebnis noch verbessern.
Abbildung 6 zeigt eine multiple Regression mit den Variablen MEP, EAL und ENL..
0.5
375
0.0
0.5
Abbildung 1. Die lokale Ionisierungsenergie auf der SES-Oberfläche von Dimethylanilin.
GEISHA verarbeitet eine durch VAMP erzeugte sdf-Datei. Die lokale
Polarisierbarkeit benötigt die Version VAMP 8.2, die noch nicht ausgeliefert ist.
Diese Version kann Atomorbitalpolarisierbarkeiten berechnen.
Cl
1
2
Verbindung
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
CH3
CH3
5
4
3
CH3
CH3
2.0
Abbildung 6. Experimenteller vs. vorhergesagtem
Wert (k ~ MEP + EAL + ENL ; n = 13; R² = 0,9080)
Fitted : V3 + V7 + V14
I
Br
1.5
Tabelle 1 enthält die relativen Geschwindigkeitskonstanten und fasst die Ergebnisse der
Regressionsanalysen zusammen.
Für die Modellierung der Geschwindigkeitskonstanten wird die Nitrierungsreaktion
einfacher Aromaten mit NO2BF4 in Tetramethylensulfon-Lösung bei 25 °C
untersucht. [5, 6]
Abbildung 2 zeigt den für die Modellierung verwendeten Datensatz.
F
1.0
k exp
k MEP
k ENL
k MEP,EAL,ENL
1.00
0.45
0.14
0.12
0.28
1.67
1.75
1.65
1.96
2.71
1.60
1.46
1.39
1.12
-0.03
0.18
0.49
0.28
1.64
1.90
1.80
1.85
2.16
1.64
1.69
1.43
1.21
0.28
0.28
0.09
0.28
1.4
1.77
1.95
1.77
1.95
1.77
1.77
1.77
1.67
0.02
0.34
0.49
0.13
1.57
1.93
1.83
1.88
2.30
1.64
1.61
1.30
Tabelle 1.
Zusammenfassung der Ergebnisse
k exp = experimenteller Wert
k MEP = vorhergesagter Wert (MEP)
k ENL = vorhergesagter Wert (ENL)
k MEP,EAL,ENL = vorhergesagter Wert
(MEP, EAL,ENL)
CH3
CH3
Ausblick
CH3
7
6
8
9
CH3
H3C
H2
C
CH3
CH3
10
11
H2
C
H2
C
C CH3
H2
12
Die Werte für die unabhängigen Variablen der Regressionsanalyse können mit GEISHA
einfach und schnell ermittelt werden und liefern selbst für einen kleinen Datensatz gute
Ergebnisse. Weiter gehende Untersuchungen sollten größere Datensätze verwenden und
die Regioselektivität betrachten.
C
H2
H2
C
References
CH3
13
Abbildung 2. Der Datensatz
Die Strukturen wurden mit VAMP 8.2 unter Verwendung der AM1-Methode
geometrieoptimiert. Die Oberflächeneigenschaften wurden mit GEISHA
gerechnet. Als charakteristische Werte der lokalen Eigenschaften wurden die
Maxima an der van der Waals-Oberfläche oberhalb und unterhalb des
aromatischen π-Systems erfasst. Dies ist in Abbildung 3 für Benzol dargestellt.
[1]
P. Politzer, D.G.Truhlar, (Eds), Chemical Applications of Atomic and Molecular
Electrostatic Potentials. Reactivity, Structure, Scattering, and Energetics of Organic,
Inorganic, and Biological Systems, Plenum Press, New York, 1981.
[2]
P. Politzer, J.S. Murray, M.C. Concha, Int. J. Quant. Chem. 2002, 88.
[3]
B. Ehresmann, A.H.C. Horn, B. Martin, T. Clark, Local molecular properties and their
use in predicting reactivity, 17. Darmstädter Molecular Modeling Workshop 2003.
[4]
B. Martin, P. Gedeck, J. Schamberger, T. Schindler, M. Hennemann, B. Ehresmann,
A.H.C. Horn, T. Clark, in Vorbereitung.
[5]
J. March, Advanced Organic Chemistry, 452, Wiley-Interscience, New York 1985.
[6]
G.A. Olah, S.J. Kuhn, S.H. Flood, J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4571.