Kein Folientitel - Universität Rostock

Lernen und Gedächtnis: Was
wissen unsere Nervenzellen?
Ringvorlesung Wissen Kultur Transformation
10.05.2011
Oscar-Langendorff-Institut für
Physiologie
Universität Rostock
Gedächtnisbildung I
Zeitliche Hierarchie der Gedächtnisbildung und -konsolidierung
106-107 bit/s
16 bit/s
ArbeitsGedächtnis
phonologisch,
artikulatorisch,
visuell
Konsolidierung;
7 Bedeutungseinh.
1 bit/s
1014 bit
Gedächtnisbildung: Kurzzeitgedächtnis
Sensorisches
Zeitliche
Hierarchie
und Kurzzeitgedächtnis
der Gedächtnisbildung und -konsolidierung
Wiederholen verlängert Verweildauer und Überführung in
Langzeitgedächtnis (= Konsolidierung)
a.
b.
c.
Vergessen (durch bereits gespeicherte oder
nachfolgende Inhalte):
Bedeutungsarmer Inhalt
weit zurückliegender letzter Zugriff
geringe Motivationslage bei Speicherung
(limbisches System!!)
Zelluläre Mechanismen neuronaler Erregbarkeit:
spannungsabhängige Kanäle und Entladungsverhalten
Aktionspotentiale sind das Korrelat neuronaler Erregung
A
MP
Aktionspotential
50
mV
1 ms
MP
B
Na+
Burst (Salve von Aktionspotentialen)
Ca 2+
K+
MP
50
mV
20 ms
Natriumströme und Calciumströme erregen,
Kaliumströme hemmen
Synaptische Übertragung von Erregung
Erregung und Hemmung werden durch Botenstoffe weitergegeben
Transmitter
Vesikel
A
Kanal
MP1
präsynaptischer
Bouton
postsynaptischer synaptische
Spalt
Membran
MP1
MP2
MP2
erregende Synapse (Glutamat)
Rezeptor
B
MP1
MP2
50
mV
10 ms
20
mV
hemmende Synapse (GABA)
50
mV
10 ms
20
mV
Wie wird Aktivität im Kurzzeitgedächtnis aufrecht erhalten?
Kreisende Erregung!
Kreisende Erregung als einfachste Form des Lernens
Hemmung (Inhibition)
Sensorisches Arbeitsgedächtnis / Kurzzeitgedächtnis:
Kreisende Erregung speichert Eingangsreiz
1. Reiz wird durch Eingang in Neuronenkreis
eingespeist
2. Erregung wird im Kreis durch synaptische
Übertragung weitergeben und kreisend erhalten
3. Bis Hemmung (I) die Erregung löscht, wird
Ausgang aktiviert.
Nachteil: Synaptische Übertragung nicht immer
überschwellig; Erregung „verblaßt“
Eingang
Ausgang
Neuronales Ultrakurzzeit“gedächtnis“
Vergrößerung synaptischer Antworten durch residuales Calcium
1. Reiz
d e2.
g reReiz
e of
p a ir ed -p u l s e re s pon s e
0.5 mV
25 ms
c2<0.0001
Neuronales Ultrakurzzeit“gedächtnis“
Vergrößerung synaptischer Antworten durch residuales Calcium
1. Reiz
d e2.
g reReiz
e of
p a ir ed -p u l s e re s pon s e
Calcium dient als Botenstoff
2+
Ca
2+
Ca2+ Ca
2+
Ca Ca2+
2+
Ca2+ Ca
Ca2+
In der Präsynapse: Freisetzung von
Transmitter
0.5 mV
Glutamat
c2<0.0001
Nachteil dieses „Lernens“:
allein
25 ms
abhängig von Calciumdiffusion und
Pufferung
Kurzfristiger Effekt (10-50 ms)
Gedächtnisbildung: Langzeitgedächtnis
Langzeitgedächtnis
Zeitliche
Hierarchie der Gedächtnisbildung und -konsolidierung
Wiederholen verlängert Verweildauer und Überführung in
Langzeitgedächtnis (= Konsolidierung)
a.
b.
c.
Vergessen (durch bereits gespeicherte oder
nachfolgende Inhalte):
Bedeutungsarmer Inhalt
weit zurückliegender letzter Zugriff
geringe Motivationslage bei Speicherung
(limbisches System!!)
Formen des Langzeitgedächtnisses
Implizites / Explizites Gedächtnis: Strukturen
Sensorischer Cortex
Temporo-frontaler Cortex
Basalganglien
Limbisches System
[
Mandelkern
Hippocampus
Kleinhirn (Zerebellum)
Formen des Langzeitgedächtnisses
Implizites / Explizites Gedächtnis: Strukturen
Formen des Langzeitgedächtnisses
Implizites / Explizites Gedächtnis: Strukturen
Formen des Langzeitgedächtnisses
Implizites / Explizites Gedächtnis: Formen
Priming:
Wiederekennung
von Sinneseindrücken; Komplettierung von
Wörtern/Bildern
Prozedurales
Gedächtnis:
Speicherung
eines komplexen
Bewegungsablaufes (nonverbal)
Semantisches
Gedächtnis:
Speicherung von
Bedeutungsinhalten
Episodisches
Gedächtnis:
(emotional)
gefärbte
Erninnerungen
Ab Säuglingsalter
Ab Säuglingsalter
Ab 1.-2. LJ
Ab 1.-2. LJ
Gedächtnisbildung: Strukturelle Korrelate I
Neocortex, Basalganglien, Kleinhirn
Basalganglien Prozedural
Putamen
Globus pallidus
pars externa
Nucleus caudatus
Thalamus
Nucleus subthalamicus
pars interna
Sub.
nigra
Neocortex
Sensorisch: Priming
Temporofrontal: Abruf semantisch/episodisch
Kleinhirn
Prozedural
Gedächtnisbildung: Strukturelle Korrelate II
Limbisches System: Hippocampus und Mandelkern (Amygdala)
Hippocampus
Einlesen semantisch / episodisch
Exkurs: Patient H.M.:
H.M. wurden 1953 beidseitig die Mandelkerne und
weite Anteile der Hippocampi entfernt.
Therapeutischer Erfolg: Keine epileptische Anfälle.
ABER: Kurze retrograde Amnesie, persistierende
anterograde Amnesie, nur Kurzzeitgedächnis bei
erhaltener (hoher) Intelligenz.
Formen des Lernens I
Nicht-assoziatives Lernen
Sensitisierung / Habituation:
Orientierungsreaktionen bei neuen Reizen
K+
Beispiel Kiemenrückziehreflex bei Aplysia:
Schmerzhafte Stimulation des
Schwanzes resultiert in
Rückzug der Kiemen
G
ATP
Serotonin
PKA
Pi
AC
Mechanismen
der Sensitisierung
Ca
2+
cAMP
2+
Ca
2+
Ca
Ca 2+
Glutamat
Mechanismen
der Habituation
Formen des Lernens II
Assoziatives Lernen
Unbedingter Reflex: Nahrung (Stimulus 1) :
Speichelfluß
und davon unabhängig
Stimulus (2) ohne Reflex
Unbedingter Reflex: Nahrung (Stimulus 1) :
Speichelfluß
und nun gekoppelt
Stimulus (2) ohne Reflex
Formen des Lernens III
Assoziatives Lernen
Klassische Konditionierung (vegetative Reaktionen):
Paarung von unbedingtem Reflex (Unkonditionierter Stimulus gefolgt von vegetativer
Reaktion) mit bedingtem Stimulus
Operante Konditionierung (motorische und emotionale Reaktionen):
Paarung von Ausgangsverhalten mit Belohnung (positive Verstärkung) oder Bestrafung
(negative Verstärkung).
Wichtig in beiden Fällen: enge zeitliche Paarung!
Extinktion: Auslöschung klassischer Konditionierung durch Präsentation des bedingten
Stimulus ohne den unkonditionierten Stimulus oder Handlung ohne Konsequenz (Ton
ohne Futter…)
Wie wird assoziatives Lernen ermöglicht?
Gepaarte prä- und postsynaptische Aktivierung!
Hebb-Synapse:
Gleichzeitige
synaptische Aktivierung
und
Depolarisation
Donald Olding Hebb,
1904-1985
Grundprozesse des assoziativen Lernens I
Etablierung einer
Langzeitpotenzierung (longterm-potentiation
– LTP)
Die Erstbeschreiber
der LTP
Tim Bliss, Per Andersen, Terje Lømo
1
Hochfrequenz-, Theta-Burst-, gepaarte Stimulation
The Royal Society, Mai 2003
2
Niederfrequenz-Stimulation
Molekularer Mechanismus der LTP und LTD I
Postsynaptische Plastizität bei LTP
mGluR
AMPA
PLC
Mg 2+
G-Protein
ATP
PKA
Ca 2+
P
K+
G
DAG
Pi
PKC
PKC
Kern
AC
cAMP
2+
Ca
2+
Ca
NMDA
Ca
2+
Ca 2+
Ca 2+
CaM
Glutamat
CaM KII
CaM
KII
P
IP3
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Postsynapse:
dedritischer Bouton
Molekularer Mechanismus der LTP und LTD II
Postsynaptische Plastizität bei LTP
mGluR
AMPA
Mg 2+
AMPA
Ca 2+
P
P
Kern
P
NMDA
PKC
CaM KII
CREB
LTP:
CaMK II-abhängige
Rezeptorphosphorylierung
Rezeptoreinbau (PI3K)
Rezeptor/Proteinsynthese (CREB)
Proteine
Wachstumsfaktoren
LTD:
PKC-abhängige
Rezeptorinternalisierung
Molekularer Mechanismus der LTP und LTD III
Präsynaptische Plastizität bei LTP
Präsynaptische LTP (Moosfaser Hippocampus):
cAMP abhängig
Steigerung der Vesikelbindung und -freisetzung
Postsynaptisch induziert?
ATP
AC
cAMP
Rab3A
Rim1a
Ca
Ca
Ca
2+
Ca
?
2+
Glutamat
2+
2+
PKA
P
Morphologische Veränderungen bei LTP
Präsynaptische Plastizität bei LTP
Langfristige LTP Etablierung:
Strukturelle Veränderungen (CREB-induzierte Produktion
von Wachstumsfaktoren wie BDNF)
Oben: Sprossung synaptischer Fortsätze (Spines) in
Ratten-Gehirn in vivo
Rechts: Neubildung (rot) und Retraktion (grün) von
Spines in vivo
Mechanismus struktureller Veränderungen
LTD:
•Ungespaltenes ProBDNF wird
sezerniert
• ProBDNF bindet an p75
Neurotrophin Rezeptor (p75NTR)
• Steigerung der (extrasynaptischen)
NR2B Expression – langsamere
Kinetik, weniger Ca2+
LTP
Konsequenz struktureller
LTP
Störung?
• ProBDNF wird durch Plasmin
gespalten (tPA Freisetzung,
Plasminogen-Plasmin)
• BDNF bindet an TrkB Rezeptoren
• Steigerung der NMDA-vermittelten
LTP
Mdodifiziert nach: Lu et al., 2005
LTD
Pathophysiolgische Veränderungen bei Störungen der
extrazellulären Matrix
Verminderte Langzeitpotenzierung (LTP)
3
0.5 mV
25 ms
relative Steilheit
2,5
2
1,5
1
EPSP
Slope (mV/s)
0,5
Hochfrequenz-Stimulation
0
0
20
40
60
Zeit (Minuten)
80
100
120
…und hat LTP überhaupt etwas mit Lernen zu tun?
Verminderte Langzeitpotenzierung (LTP)
3
0.5 mV
25 ms
2,5
50
40
30
20
10
relative Steilheit
60
Lernkurve mit
CK2 Block
2
1,5
1
0
1
2
3
4
5
6
7
0,5
Hochfrequenz-Stimulation
0
0
20
40
60
Zeit (Minuten)
80
100
120
Institut für Physiologie
Universität Rostock
http://physiologie.med.uni-rostock.de/