1 anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstichflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten IgG1 monoklonalen
Antikörper, der aus einer Säugetierzellinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, CHO)
im kontinuierlichen Durchflussverfahren gewonnen wird. Die rekonstituierte Lösung mit
Herceptin enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.
Herceptin ist ein weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert,
deren Tumoren HER2 überexprimieren:
a) als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei
Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die
vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten
haben, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit
positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein,
außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.
b) in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine
Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein
Anthrazyklin ungeeignet ist.
Herceptin ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore bei immunhistochemischer
Bestimmung als HER2 3+ eingestuft werden (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie mit Herceptin durchzuführen (siehe
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie 5.1.
2
Pharmakodynamische Eigenschaften). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt
eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt
(siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die
Kombination mit Paclitaxel empfohlen:
Initialdosis
Die empfohlene Initialdosis Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht.
Nachfolgende Dosen
Die empfohlene wöchentliche Dosis Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend
eine Woche nach der Initialdosis.
Art der Anwendung
Herceptin wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht. Die
Patienten sind für mindestens 6 Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für 2 Stunden
nach Beginn der folgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder
andere infusionsbedingte Symptome zu überwachen (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie 4.8 Nebenwirkungen). Eine Unterbrechung
der Infusion kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion
kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen. Wurde die Initialdosis gut
vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden. Eine
Notfallausrüstung muss verfügbar sein.
Nicht als intravenöse Injektion oder Bolusgabe verabreichen.
Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.
Anwendung in Kombination mit Paclitaxel
Paclitaxel kann am Tage nach der Initialdosis oder sofort nach den folgenden Dosen
Herceptin verabreicht werden, wenn die vorausgehende Dosis Herceptin gut vertragen wurde
(zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel).
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Herceptin sollte bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
Dosisreduktion
Während der klinischen Prüfungen wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen.
In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die
Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für
Paclitaxel.
Spezielle Patientengruppen
Klinische Daten zeigen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin durch Faktoren wie Alter oder
Serum-Kreatininspiegel nicht beeinflusst wird (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
In klinischen Prüfungen erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter
Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden.
3
Pädiatrische Anwendung
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Herceptin wurde bei Patienten unter 18 Jahren
nicht geprüft.
4.3
Gegenanzeigen
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Mausproteinen oder
einem der Hilfsstoffe.
Patienten mit schwerer Ruhedyspnoe aufgrund der Komplikationen der fortgeschrittenen
Krebserkrankung oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigen.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Testung auf Überexpression von HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt
werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe 5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften).
Die Anwendung von Herceptin in Kombination mit Anthrazyklinen ist mit einem hohen
Risiko für Kardiotoxizität verbunden. Herceptin und Anthrazykline sollten gegenwärtig nicht
in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit
Überwachung der Herzfunktion.
Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit,
Allergie-ähnliche Reaktionen und pulmonale Ereignisse wurden bei Patienten während der
Therapie mit Herceptin beobachtet. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen
der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko
einer letalen Infusionsreaktion haben. Diese schwerwiegenden Reaktionen traten gewöhnlich
bei der ersten Infusion von Herceptin und generell während oder unmittelbar nach der
Infusion auf. Bei einigen Patienten verschlechterten sich die Symptome fortschreitend und
führten zu weiteren pulmonalen Komplikationen. Anfängliche Besserung mit nachfolgender
klinischer Verschlechterung und verzögerte Reaktionen mit rascher klinischer
Verschlechterung wurden ebenfalls berichtet. Letale Ausgänge sind innerhalb von Stunden
und bis zu einer Woche nach der Infusion aufgetreten. In sehr seltenen Fällen begannen bei
den Patienten die Infusionssymptome oder pulmonalen Symptome mehr als sechs Stunden
nach dem Beginn der Infusion mit Herceptin. Die Patienten sollten vor der Möglichkeit eines
solch späten Auftretens gewarnt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome
Ihren Arzt aufzusuchen.
Infusionsreaktionen, Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit
Die schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Herceptin selten berichtet wurden,
beinhalten Dyspnoe, Hypotension, pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie,
reduzierte Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem (siehe 4.8
Nebenwirkungen). Die meisten dieser Ereignisse treten während der ersten Infusion oder
innerhalb von 2,5 Stunden nach deren Beginn auf. Falls eine Infusionsreaktion auftritt, sollte
die Infusion abgebrochen und der Patient bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome
beobachtet werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei der Mehrzahl
der Patienten sind die Symptome abgeklungen und sie konnten anschließend weitere
Infusionen mit Herceptin erhalten. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden
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erfolgreich mit supportiven Maßnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und
Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser
Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der
fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen könnten ein erhöhtes Risiko
einer letalen Infusionsreaktion haben. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin
behandelt werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Pulmonale Ereignisse
Atemnot, Bronchospasmus, Asthma und Hypoxie können als Teil einer Infusionsreaktion
auftreten. Diese sind am häufigsten bei der ersten Infusion und ihr Schweregrad nimmt mit
den weiteren Infusionen ab. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit
supportiven Maßnahmen wie Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden
behandelt. Einzelfälle von Lungeninfiltraten, Pneumonie, Pleuraerguß, Atemnot, akutes
Lungenödem und respiratorische Insuffizienz wurden selten berichtet (siehe 4.8
Nebenwirkungen). Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS) wurde selten mit letalem
Ausgang berichtet. Bei Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der
fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen könnte ein erhöhtes Risiko von
pulmonalen Ereignissen bestehen. Deshalb sollten diese Patienten nicht behandelt werden
(siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Kardiotoxizität
Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) wurde bei Patienten
beobachtet, die Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss
an eine Chemotherapie erhielten, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin)
beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe 4.8
Nebenwirkungen).
Vorsicht ist bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in der Anamnese
oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit geboten. Patienten, die für eine Behandlung
mit Herceptin vorgesehen sind, insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit
Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion
einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm
und/oder MUGA-Scan unterzogen werden. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss
vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden. Die Herzfunktion
sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten).
Das Monitoring kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale
Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion
entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z.B. alle 6 - 8 Wochen) profitieren.
Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber
asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein
klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt,
sollte diese mit geeigneten Standard-Arzneimitteln behandelt werden. Der Abbruch der
Behandlung mit Herceptin sollte bei Patienten mit klinisch signifikanter Herzinsuffizienz
ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko
überwiegt.
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Die Unbedenklichkeit einer Fortführung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Herceptin
bei Patienten, bei denen Kardiotoxizität auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden.
Jedoch verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten mit Herzinsuffizienz in den
Hauptstudien nach einer Behandlung mit Standardmedikation. Diese umfasste normalerweise
Diuretika, Herzglykoside und/oder ACE-Hemmer. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen
Symptomen und Hinweisen auf einen klinischen Nutzen der Behandlung mit Herceptin
führten die wöchentliche Therapie mit Herceptin ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Herceptin an
Menschen durchgeführt. Ein Risiko für Wechselwirkungen mit der Begleitmedikation kann
nicht ausgeschlossen werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der
wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt. Sie
ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des
Föten. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis
150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin bei
Verabreichung an schwangere Frauen eine Schädigung des Föten verursachen oder ob es die
Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am
Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von
Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle
Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Föten.
Stillzeit
Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen
Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab
in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging
vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder
Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen
in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch in die Milch abgegeben wird und das
Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer
Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der letzten Dosis Herceptin nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten jedoch
angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu
bedienen, bis die Symptome abklingen.
4.8
Nebenwirkungen
Die unerwünschten Ereignisse reflektieren die Erfahrungen aus klinischen Studien und nach
der Zulassung, die mit Herceptin anhand des empfohlenen Dosierungsplans in Monotherapie
oder in Kombination mit Paclitaxel gewonnen wurden.
6
Die Patienten in den zwei klinischen Hauptstudien erhielten Herceptin als Monotherapie oder
in Kombination mit Paclitaxel. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen umfassen
infusionsbedingte Symptome wie Fieber und Schüttelfrost, die gewöhnlich nach der ersten
Infusion von Herceptin auftreten.
Folgende unerwünschte Reaktionen wurden bei ≥10 % der Patienten in den zwei
Hauptstudien Herceptin zugeordnet:
Allgemein:
Bauchschmerzen, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost,
Fieber, Kopfschmerzen, Schmerzen
Verdauungstrakt:
Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen
Bewegungsapparat:
Arthralgie, Myalgie
Haut und
Hautanhangsgebilde:
Ausschlag
Folgende unerwünschte Ereignisse wurden bei >1 % und <10 % der Patienten in den zwei
Hauptstudien Herceptin zugeordnet:
Allgemein:
Grippeähnliches
Syndrom,
Rückenschmerzen,
Infektion,
Nackenschmerzen, Unwohlsein, allergische Reaktion, Mastitis,
Gewichtsverlust
Herz-Kreislaufsystem:
Vasodilatation,
Tachykardie,
Kardiomyopathie, Palpitation
Verdauungstrakt:
Anorexie,
Obstipation,
Dyspepsie,
Druckund
Berührungsempfindlichkeit der Leber, trockener Mund, Störungen
am Rektum (Hämorrhoiden)
BlutLymphsystem:
Hypotonie,
Herzinsuffizienz,
und Leukopenie, Ekchymose
Stoffwechsel:
Periphere Ödeme, Ödeme
Bewegungsapparat:
Knochenschmerzen, Beinkrämpfe, Arthritis
Nervensystem:
Angstzustände, Depression, Benommenheit, Schlafstörungen,
Parästhesie, Somnolenz, Hypertonus, Neuropathie, Tremor
Atemwege:
Asthma,
vermehrtes
Husten,
Dyspnoe,
Epistaxis,
Lungenfunktionsstörungen, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis
Urogenitaltrakt:
Harnwegsinfekte
Haut
und
Hautanhangsgebilde:
Pruritus, Schwitzen, Nagelveränderungen, trockene Haut, Alopezie,
Akne, makulopapulöser Ausschlag
Sinnesorgane:
Geschmacksveränderung
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Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen
Mindestens ein Fall der folgenden schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen trat in
klinischen Studien bei mindestens einem Patienten auf, der mit Herceptin allein oder in
Kombination mit Chemotherapie behandelt wurde, oder es wurde nach der Zulassung darüber
berichtet:
Allgemein:
Allergische Reaktion, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock,
Angioödem, Ataxie, Sepsis, Schüttelfrost und Fieber, Asthenie,
Fieber, Rigor, Kopfschmerzen, Parese, Brustschmerzen, Müdigkeit,
infusionsbedingte Symptome, periphere Ödeme, Knochenschmerz,
Koma, Meningitis, zerebrales Ödem, abnormes Denken,
Fortschreiten einer Neoplasie
HerzKreislaufsystem:
Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Verschlechterung
einer kongestiven Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion,
Hypotonie, Perikarderguss, Bradykardie, zerebrovaskuläre Störung,
Herzversagen, kardiogener Schock, Perikarditis
Verdauungstrakt:
Hepatitis, Druck- oder Berührungsempfindlichkeit der Leber,
Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen, Pankreatitis, Leberversagen,
Gelbsucht
BlutLymphsystem:
und
Leukämie, febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie,
Anämie, Prothrombinabfall
Stoffwechsel:
Hyperkaliämie
Bewegungsapparat:
Myalgie
ZNS:
Paraneoplastische Kleinhirndegeneration
Niere:
Membranöse Glomerulonephritis, Nierenversagen
Atemwege:
Bronchospasmus, Atemnot, akutes Lungenödem, respiratorische
Insuffizienz, Dyspnoe, Hypoxie, Kehlkopfödem, akute Atemnot,
Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Cheyne-Stokes-Atmung,
Lungeninfiltrate, Pneumonie
Haut und
Hautanhangsgebilde:
Sinnesorgane:
Ausschlag, Dermatitis, Urtikaria
Papillenödem, abnormale Tränensekretion, Netzhautblutung,
Taubheit
Infusionsbedingte Symptome
Während der ersten Infusion mit Herceptin wird bei den Patienten häufig Schüttelfrost
und/oder Fieber beobachtet. Weitere Anzeichen und/oder Symptome können Übelkeit,
Erbrechen, Schmerzen, Rigor, Kopfschmerzen, Husten, Benommenheit, Ausschlag und
Asthenie umfassen. Diese Symptome sind gewöhnlich leicht bis mäßig schwer ausgeprägt,
und sie werden bei den nachfolgenden Infusionen mit Herceptin seltener beobachtet. Diese
Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Meperidin oder Paracetamol
8
oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden (siehe 4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung). Einige Nebenwirkungen bei einer Infusion mit Herceptin
einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie,
reduzierte Sauerstoffsättigung und Atemnot können schwerwiegend und möglicherweise letal
sein (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit
Selten wurde über das Auftreten allergischer Reaktionen, von Anaphylaxie und
anaphylaktischem Schock, Urtikaria und Angioödem während der ersten Infusion mit
Herceptin berichtet. Mehr als ein Drittel dieser Patienten reagierte bei erneuter Exposition
nicht und erhielt weiterhin Herceptin. Einige dieser Reaktionen können schwerwiegend und
möglicherweise letal sein (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung).
Schwerwiegende pulmonale Ereignisse
Einzelne Fälle von Lungeninfiltraten, Pneumonie, Pleuraerguß, Atemnot, akutem
Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz wurden selten berichtet. Atemnotsyndrom
beim Erwachsenen (ARDS) wurde selten mit letalem Ausgang berichtet (siehe 4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Kardiotoxizität
Eine verringerte Auswurffraktion sowie Anzeichen und Symptome einer kardialen
Dysfunktion wie Atemnot, Orthopnoe, vermehrtes Husten, Lungenödem und S3-Gallopp
wurden bei Patienten während der Behandlung mit Herceptin beobachtet (siehe 4.4.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
In der folgenden Tabelle wird die Häufigkeit der kardialen Nebenwirkungen nach einer
retrospektiven Analyse von Daten aus der Kombinationstherapiestudie (Herceptin plus
Paclitaxel [H+P] im Vergleich zu Paclitaxel allein [P allein]) und aus der Monotherapiestudie
mit Herceptin (H allein) dargestellt:
Häufigkeit kardialer Nebenwirkungen; n; % [95%-Konfidenzintervall]
P+H
P allein
H allein
n=91
n=95
n=213
Symptomatische
Herzinsuffizienz
8; 8,8%
[3,9-16,6]
4; 4,2%
[1,2-10,4]
18; 8,5%
[5,1-13,0]
Andere kardiale
Diagnose als
Herzinsuffizienz
4; 4,4%
[1,2-10,9]
7; 7,4%
[3,0-14,6]
7; 3,3%
[1,3-6,7]
Hämatologische Toxizität
Eine hämatologische Toxizität nach alleiniger Gabe von Herceptin tritt selten auf, wobei
Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie des WHO-Grades III bei weniger als 1 % der
Patienten auftraten. Toxizitäten des WHO Grades IV wurden nicht beobachtet.
9
Patienten, die mit der Kombination von Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, erlitten
häufiger eine hämatologische Toxizität der WHO-Grade III oder IV als Patienten, die nur
Paclitaxel erhalten haben (34% gegenüber 21%). Dies ist möglicherweise das Ergebnis einer
höheren Gesamtdosis Paclitaxel in dem Studienarm mit Herceptin und Paclitaxel, da die Zeit
bis zur Progression der Krankheit in dieser Patientengruppe länger war als in der Gruppe, die
nur mit Paclitaxel behandelt wurde (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften,
Klinische Daten).
Leber- und Nierentoxizität
Lebertoxizität der Grade III oder IV wurde bei 12 % der Patienten, die mit Herceptin als
Monotherapeutikum behandelt wurden, beobachtet. Diese Toxizität war bei 60 % dieser
Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung in der Leber verbunden. Lebertoxizität der
WHO-Grade III oder IV wurde weniger häufig beobachtet bei Patienten, die Herceptin und
Paclitaxel erhielten, als bei Patienten, die nur Paclitaxel erhielten (7% im Vergleich zu 15%).
Es wurde keine Nierentoxizität der WHO-Grade III oder IV bei Patienten, die mit Herceptin
behandelt wurden, beobachtet.
Diarrhöe
Von den Patienten, die mit Herceptin als Monotherapeutikum behandelt wurden, litten 27 %
an Diarrhöe. Eine erhöhte Häufigkeit vorwiegend leichter bis mäßig schwerer Diarrhöen
wurde auch bei Patienten beobachtet, die Herceptin in Kombination mit Paclitaxel erhielten,
verglichen mit Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt wurden.
Infektion
Eine erhöhte Infektionshäufigkeit, die in erster Linie leichte Infektionen der oberen
Atemwege mit geringer klinischer Bedeutung oder Katheterinfektionen betraf, wurde
überwiegend bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden,
gegenüber Patienten, die nur Paclitaxel erhielten.
4.9
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.
Einzelgaben von Herceptin als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den
klinischen Prüfungen nicht verabreicht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut
vertragen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01XC03
Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper gegen den
menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist
bei 25 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien
hervorgeht, haben Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten
ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die
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extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in
Serumproben gemessen werden.
Sowohl in In-vitro-Versuchen wie auch am Tier wurde nachgewiesen, dass Trastuzumab die
Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus
ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte
Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.
Diagnose der HER2-Überexpression
Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren das
HER2-Protein überexprimieren. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine
immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden
(siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Patienten sind dann
für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression
aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten
Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen
können.
Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster
empfohlen:
Einstufung Färbungsmuster
der
Färbungsintensität
Beurteilung der
HER2-Überexpression
0
Negativ
1+
2+
3+
Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung
bei < 10 % der Tumorzellen zu beobachten
Eine schwache/kaum wahrnehmbare
Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen
zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen
ihrer Membran gefärbt.
Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten
Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zu
beobachten.
Eine mäßige bis starke vollständige
Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen
zu beobachten.
Negativ
Leicht bis mäßige
Überexpression
Mäßige bis starke
Überexpression
Klinische Daten
Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit
metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und
die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht
angesprochen hatten (H allein).
11
Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten
eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom
erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis
erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit (H + P) oder
ohne (P allein) Herceptin. Die Patienten konnten bis zur Progredienz der Erkrankung mit
Herceptin behandelt werden.
Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die vorher kein
adjuvantes Anthrazyklin erhalten haben ist nicht nachgewiesen.
Wirksamkeit bei Patienten mit HER2-Überexpression (3+ mit IHC)
Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in den klinischen Prüfungen eingesetzt
wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer
Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der
monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder
Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen
Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren
Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit
einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Die Daten legen nahe, dass die
positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter
waren.
Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in
der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Wirksamkeit bei Patienten mit HER2-Überexpression (3+ mit IHC): Median (95%
Konfidenzintervall)
Parameter
Kombinationstherapie
Monotherapie
H+P
P
H
n=68
n=77
n=172
8,3
4,6
9,1
Mittlere Ansprechzeit
(Monate)
(7,3 - 8,8)
(3,7 – 7,4)
(5,6 – 10,3)
Median TTP (Monate)
7,1
3,0
3,2
(6,2 - 12,0)
(2,0 – 4,4)
(2,6 – 3,5)
24,8
17,9
16,4
Mittlere Überlebenszeit
(Monate)
(18,6 - 33,7) (11,2 – 23,8)
(12,3 – n.b.)
Ansprechrate (%)
49 %
17 %
18 %
(36 – 61)
(9 – 27)
(13 - 25)
TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); "n.b." bedeutet, dass der Wert
nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
Immunogenität
Außer in zwei Fällen wurden alle Patienten der beiden Hauptstudien auf die Entwicklung von
Antikörpern untersucht. Humane Antikörper gegen Trastuzumab wurden bei einem Patienten
festgestellt, bei dem sich keine Symptome einer allergischen Reaktion manifestierten.
Auftreten einer Progression
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Nach der Therapie mit Herceptin und Paclitaxel wurde bei den Patienten der Hauptstudie eine
Progression der metastasierten Erkrankung an den folgenden Lokalisationen gefunden:
Lokalisation*
H+P
P allein
p-Wert
(n=87)
(n=92)
%
%
insgesamt
70,1
95,7
Abdomen
0
0
Knochen
17,2
16,3
0,986
Brust
5,7
13,0
0,250
Leber
21,8
45,7
0,004
Lunge
16,1
18,5
0,915
Distaler Knoten
3,4
6,5
0,643
Mediastinum
4,6
2,2
0,667
ZNS
12,6
6,5
0,377
Andere
4,6
9,8
0,410
*Die Progression kann bei Patienten an mehreren Stellen lokalisiert gewesen sein
Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin und Paclitaxel behandelt worden
waren, trat eine Progression in der Leber signifikant seltener auf. Eine Progression im ZNS
trat bei mehr Patienten auf, die mit Herceptin und Paclitaxel behandelt worden waren, als bei
Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt worden waren.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde bei Brustkrebspatienten mit metastasierter
Erkrankung untersucht. Einmal wöchentlich verabreichte intravenöse Kurzzeitinfusionen von
10, 50, 100, 250 und 500 mg Trastuzumab bei Patienten belegten ein dosisabhängiges
pharmakokinetisches Profil.
Halbwertszeit
In klinischen Prüfungen, in denen eine Initialdosis von 4 mg/kg Trastuzumab, gefolgt von
einer weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, lag die mittlere
Halbwertszeit bei 5,8 Tagen (Spanne = 1 bis 32 Tage). Die mittleren Halbwertszeiten
erhöhten sich mit Dosiserhöhungen.
Steady State und maximale Konzentration
In den klinischen Phase-III-Studien lagen die geschätzten Steady-State-Konzentrationen von
Trastuzumab im Durchschnitt bei 53 µg/ml, die mittleren maximalen Konzentrationen nach 8
Wochen Behandlung wurden auf ca. 100 µg/ml geschätzt. In der Phase-III-Studie H0648g
zeigten die über den Zeitraum von Studienwoche 1 bis 32 beobachteten Daten der
Serumkonzentration von Trastuzumab, dass die mittleren Talspiegel zwischen Woche 20 bis
32 ein Plateau erreichten.
Clearance
13
Die Clearance nahm mit zunehmender Dosis ab. In klinischen Prüfungen mit einer Initialdosis
von 4 mg/kg Trastuzumab, gefolgt von einer weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg,
betrug die mittlere Clearance 5,15 ml/kg/Tag.
Es wurde der Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die
Verfügbarkeit von Trastuzumab untersucht. Das Datenmaterial deutet darauf hin, dass die
Verfügbarkeit von Trastuzumab in keiner dieser Patientengruppen verändert war (siehe 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung), jedoch waren die Studien nicht speziell darauf
ausgerichtet, den Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik zu untersuchen.
Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen entsprach in allen klinischen Prüfungen etwa dem Serumvolumen,
ca. 44 ml/kg.
Zirkulierendes Shed-Antigen
Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors
(Shed-Antigen) werden im Serum einiger Patienten mit Brusttumoren, die HER2
überexprimieren, gefunden. Die Bestimmung des Shed-Antigens in Ausgangsserumproben
ergab, dass 64 % (286/447) der Patienten messbares Shed-Antigen aufwiesen, welches bis
1880 ng/ml (Mittelwert = 11 ng/ml) reichte. Patienten mit höheren Ausgangswerten des ShedAntigens hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die
meisten Patienten mit erhöhten Shed-Antigen-Werten erreichten jedoch im Zuge der
wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur
Woche 6 und es konnte keine signifikante Beziehung zwischen Ausgangswert des ShedAntigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder
Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und
Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine
Reproduktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem
wesentlichen Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.
Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zum kanzerogenen Potential von Herceptin und zu
seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
L-Histidinhydrochlorid
L-Histidin
α,α-Trehalosedihydrat
Polysorbat 20
6.2
Inkompatibilitäten
14
Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird.
Herceptin darf nicht mit anderen Präparaten außer den unter 6.6 genannten gemischt oder
verdünnt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach der Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung
physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C stabil. Jegliche verbleibende Lösung
muss verworfen werden.
Infusionslösungen mit Herceptin sind in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit
0,9 %iger Natriumchloridlösung 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 °C physikalisch und
chemisch haltbar.
Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit
Herceptin umgehend zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verdünnung ist das Präparat
nicht zur Lagerung bestimmt, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten
aseptischen Bedingungen durchgeführt. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird,
liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortlichkeit
des Anwenders.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2 oC – 8 oC lagern.
Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstichflasche mit Herceptin:
Eine 15-ml-Durchstichflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem ButylGummistopfen.
Jede Packung enthält eine Durchstichflasche.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung zur Anwendung
Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstichflasche
mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert)
rekonstituiert. Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden. Es ergibt
sich 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH
von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 4% gewährleistet, dass jeder Durchstichflasche die
angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann.
Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der
Rekonstitution oder durch Schütteln des rekonstituierten Herceptin übermäßige
15
Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die
der Durchstichflasche entnommen werden kann.
Anweisungen zur Rekonstitution:
1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam 7,2 ml steriles Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den
Lyophilisat-Kuchen richten.
2) Schwenken Sie die Durchstichflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen.
NICHT SCHÜTTELN!
Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die
Durchstichflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine
farblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren
Partikeln sein.
Bestimmen Sie das erforderliche Volumen auf der Basis der Initialdosis von 4 mg
Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg
Trastuzumab/kg Körpergewicht:
Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren
Dosen)
21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)
Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstichflasche
entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung
zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe 6.2 Inkompatibilitäten). Der Beutel
sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
Parenterale Lösungen sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und
Verfärbung zu untersuchen. Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet
werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden aufbewahrt
werden (nicht über 30°C aufbewahren).
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid
oder Polyethylen beobachtet.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Vereinigtes Königreich.
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
16
10.
STAND DER INFORMATION
17
ANHANG II
A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER
FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH
IST
B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
18
A
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Hoffmann-LaRoche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
Die Herstellungserlaubnis wurde am 16. August 1996 durch das Regierungspräsidium
Tübingen, Deutschland, erteilt.
B
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
19
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
[Anmerkung: Die grau unterlegten Überschriften sollen dem Antragsteller beim Ausfüllen der
Textvorlage helfen; während der Bearbeitungsphase sollten sie im Anhang so belassen
werden. In der endgültigen Fassung der gedruckten Verpackungsmaterialien
(Andrucke/Muster) dürfen sie jedoch nicht erscheinen).]
20
ETIKETTIERUNG
21
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM
BEHÄLTNIS
Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
Trastuzumab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Die Durchstichflasche enthält 150 mg Trastuzumab. Nach Rekonstitution enthält 1 ml
Konzentrat 21 mg Trastzumab.
3.
HILFSSTOFFE
L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, Polysorbat 20, α,α-Trehalosedihydrat
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Durchstichflasche
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung
Packungsbeilage bezüglich Handhabung und Anweisungen beachten
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
22
Verw. bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2 ºC - 8 ºC aufbewahren (im Kühlschrank)
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER
DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Vereinigtes Königreich
12.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
23
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
Etikette
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Trastuzumab
Zur intravenösen Anwendung
2.
ART DER ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis:
4. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
24
B. PACKUNGSBEILAGE
25
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals
lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Herceptin ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Herceptin
3.
Wie Herceptin anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von Herceptin
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Herceptin 150 mg
Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
Trastuzumab
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
•
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Herceptin ist Trastuzumab. Jede
Durchstichflasche enthält 150 mg Trastuzumab.
•
Die sonstigen Bestandteile (Hilfsstoffe) sind L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, α,αTrehalosedihydrat, Polysorbat 20.
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Name des Pharmazeutischen Unternehmers:
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Vereinigtes Königreich.
Hersteller, der für Import und Chargenfreigabe verantwortlich ist:
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Deutschland
1.
WAS HERCEPTIN IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Herceptin wird bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs angewendet, bei denen die
Tumore zuviel des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2-Protein)
ausbilden (überexprimieren). Dies ist ein Protein, das in großen Mengen an der Oberfläche
von bestimmten Krebszellen gefunden werden kann und deren Wachstum fördert. Herceptin
enthält als Wirkstoff Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen Antikörper.
Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die ganz bestimmte andere Körpereiweiße,
sogenannte Antigene, erkennen können und speziell an diese binden. Trastuzumab bindet bei
metatasiertem Brustkrebs selektiv an das Antigen HER2 auf der Oberfläche von Tumorzellen,
26
die HER2 überexprimieren. Die Bindung des Antikörpers stoppt das Wachstum solcher
Zellen.
Jede Packung Herceptin enthält eine Durchstichflasche. Die Durchstichflasche enthält ein
weißes bis gelbliches lyophilisiertes Pulver zur Herstellung eines
Infusionslösungskonzentrats. Das lyophilisierte Pulver muss vor der Anwendung
rekonstituiert und verdünnt werden.
[Anwendungsgebiete]
Herceptin wird vom Arzt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs
verordnet, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren. Als Monotherapie wird es bei
Erkrankungen angewendet, die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben. Es
wird außerdem in Kombination mit der chemotherapeutischen Substanz Paclitaxel zur
Erstbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs verabreicht.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON HERCEPTIN
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
[Gegenanzeigen]
Herceptin darf nicht angewendet werden,
• wenn Sie allergisch gegenüber Trastuzumab, Mäuseeiweiß oder einem der sonstigen
Bestandteile von Herceptin sind.
• wenn Sie aufgrund Ihrer Krebserkrankung schwerwiegende Atembeschwerden im
Ruhezustand haben, oder wenn Sie eine Sauerstoffbehandlung benötigen.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Herceptin:
Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können selten schwerwiegende Allergie-ähnliche
Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Grippe-ähnliche Symptome, Schwellungen am Gesicht
und den Lippen, Ausschlag, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Herzrhythmusstörungen
und Blutdruckabfall auftreten. Diese Symptome treten vor allem bei der ersten Infusion und
innerhalb der ersten Stunden nach Beginn der Infusion auf. Deshalb werden Sie während der
Infusion und mindestens sechs Stunden nach der ersten Infusion und zwei Stunden nach den
darauf folgenden Infusionen von qualifiziertem medizinischem Personal beobachtet. Wenn
sich bei Ihnen eine Reaktion entwickelt, wird Ihr Arzt Sie in geeigneter Weise behandeln und
eventuell die Infusion unterbrechen oder beenden. Sehr selten können Patienten, die vor der
Behandlung schon schwerwiegende Atembeschwerden hatten, sterben, wenn Ihnen eine
Infusion mit Herceptin verabreicht wird. In sehr seltenen Fällen können diese
Nebenwirkungen später als sechs Stunden nach der Infusion auftreten. In einigen Fällen
können sich einige Symptome verschlechtern, nachdem sie anfangs eine Verbesserung
zeigten. Falls dies bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird Ihre Behandlung mit Herceptin genau überwachen. Eine Therapie mit Herceptin
kann Störungen der Herzfunktion verursachen. Daher wird Ihre Herztätigkeit vor und im
Laufe der Behandlung mit Herceptin überprüft. Wenn bei Ihnen eine Herzschwäche auftritt,
wird Ihr Arzt die Behandlung mit Herceptin eventuell einstellen müssen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:
27
Für die Empfehlung einer Behandlung mit Herceptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18
Jahren liegen zur Zeit noch nicht genügend Erkenntnisse vor.
[Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken]
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt darüber informieren, ob Sie schwanger
sind, meinen schwanger zu sein, oder ob Sie eine Schwangerschaft planen. Ihr Arzt wird mit
Ihnen die Risiken und den Nutzen einer Behandlung mit Herceptin während der
Schwangerschaft besprechen.
Stillzeit
Stillen Sie Ihren Säugling nicht während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach
der letzten Dosis Herceptin.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es ist nicht bekannt, ob Herceptin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu
bedienen, beeinflusst. Falls Sie jedoch Symptome wie Schüttelfrost oder Fieber verspüren, die
mit der Infusion von Herceptin zusammenhängen (siehe 4. Mögliche Nebenwirkungen),
dürfen Sie so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis
diese Symptome abgeklungen sind.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Einnahme von anderen Medikamenten:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
oder vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE HERCEPTIN ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Dosierung und Häufigkeit der Anwendung
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt wird eine Dosierung und einen Behandlungsplan festlegen, die auf Ihre Bedürfnisse
abgestimmt sind. Die Dosis von Herceptin hängt von Ihrem Körpergewicht ab. Abhängig
davon, wie Sie auf die Therapie ansprechen, wird Ihr Arzt mit Ihnen besprechen, wie viele
Infusionen mit Herceptin Sie erhalten werden.
Sie werden Herceptin einmal wöchentlich erhalten.
Art der Anwendung
[Art(en) der Anwendung]
Herceptin wird als intravenöse Infusion von qualifiziertem medizinischem Personal
verabreicht. Die erste Dosis wird über einen Zeitraum von 90 Minuten infundiert. Die
weiteren Dosen können innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden. Wenn Sie mit
Herceptin behandelt werden, werden Sie für mindestens sechs Stunden nach Beginn der
28
ersten Infusion und für zwei Stunden nach Beginn der folgenden Infusionen beobachtet
werden.
[Häufigkeit der Anwendung]
[Dauer der Behandlung]
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Herceptin Nebenwirkungen haben. Einige dieser Nebenwirkungen
können schwerwiegend sein und zu einer Einweisung in das Krankenhaus führen.
Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber oder
andere Grippe-ähnliche Symptome auftreten. Diese Wirkungen stellen sich überwiegend bei
der ersten Infusion ein und sind vorübergehender Natur. Weitere infusionsbedingte
Symptome sind: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, erhöhte Muskelspannung (Rigor),
Kopfschmerzen, Benommenheit, schwere Atembeschwerden (Atemnot), Kurzatmigkeit
(Dyspnoe), pfeifendes Atmen, Blutdruckabfall (Hypotonie), Ausschlag und Abgeschlagenheit
(Asthenie). Diese Beschwerden können schwerwiegend sein, und einige Patienten sind daran
gestorben (siehe 2. Hinweise vor der Anwendung von Herceptin, "Seien Sie besonders
vorsichtig bei der Anwendung von Herceptin"). Während der Infusion werden Sie für
mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für zwei Stunden nach Beginn
der folgenden Infusionen von medizinischem Fachpersonal überwacht. Sollten solche
Reaktionen auftreten, wird Ihr Arzt die Infusion möglicherweise vorübergehend unterbrechen
und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach Besserung der Symptome wird Ihr Arzt
entscheiden, ob die Infusion fortgesetzt werden kann. In einigen Fällen können sich einige
Symptome verschlechtern, nachdem sie anfangs eine Verbesserung zeigten. Falls dies bei
Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Weitere Nebenwirkungen, die bei Behandlung mit Herceptin auftreten können, sind
Anzeichen und Symptome einer Herzerkrankung wie Atembeschwerden (auch während der
Nacht), vermehrtes Husten, Flüssigkeitsansammlung in Beinen und Armen (periphere
Ödeme), Herzbeutelentzündung (Perikarditis), Herzrhythmusstörungen und mögliche
Schwächung der Herzmuskelfunktion.
Weitere sehr häufige Nebenwirkungen von Herceptin, die bei mehr als 10 von 100 Patienten
auftreten, sind:
Durchfall, Schwächegefühl, Hautausschlag, Schmerzen im Brustkorb, Bauchschmerzen,
Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.
Weitere häufige Nebenwirkungen von Herceptin, die bei weniger als 10 von 100 Patienten
auftreten, sind:
Allergische Reaktionen, Störungen des Blutbildes (Anämie, Thrombozytopenie und
Leukopenie), Verstopfung, Sodbrennen (Dyspepsie), Infektionen, Flüssigkeitsansammlung
(Ödeme), Entzündung der Brust, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Leber- und/oder
Nierenfunktionsstörungen, gesteigerte Muskelspannung/-steifheit (Hypertonus), Zittern,
Taubheit oder Kribbeln in den Fingern oder Zehen (Parästhesien und Neuropathien),
Nagelveränderungen, Haarausfall, Schlaflosigkeit (Insomnia), Schläfrigkeit (Somnolenz),
29
Nasenbluten, Akne, Juckreiz (Pruritus), trockener Mund und trockene Haut, abnormale
Tränenproduktion, Schwitzen, Müdigkeit und Unwohlsein, Angstgefühl, Depression,
abnormales Denken, Anorexie, Gewichtsverlust, Geschmacksveränderung, Asthma,
Lungenfunktionsstörung, Flüssigkeitsansammlung in der Lunge oder im Brustkasten
(Lungenödem, Pleuraerguß), Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Knochenschmerzen,
Beinkrämpfe, Hämorrhoiden, Schwellungen am Gesicht und den Lippen, blaue Flecken und
Gelenkentzündung.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie über diese oder andere unerwartete Reaktionen
beunruhigt sind. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen
bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON HERCEPTIN
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2 oC - 8 oC im Kühlschrank aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem Verfalldatum, das auf der Faltschachtel und dem Etikett
der Durchstichflasche angegeben ist, nicht mehr verwenden (Verw. bis).
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Stand der Information: {Datum}
30
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie België/voir Belgique/siehe Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 21 425 70 00
España
Productos Roche S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: +358 (0) 9 525 331
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tfn: +46 (0) 8 726 1200
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353 (0) 1 283 7977
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY – UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
31
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
32
Hinweise für medizinisches Fachpersonal
Bewahren Sie dieses Medikament immer in der geschlossenen Originalpackung bei einer
Temperatur von 2 oC - 8 oC im Kühlschrank auf. Eine Durchstichflasche mit Herceptin, das
mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert wurde, ist nach
der Rekonstitution 24 Stunden bei 2°C – 8°C haltbar und darf nicht eingefroren werden.
Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstichflasche
mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert)
rekonstituiert. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel zur Rekonstitution sollte vermieden
werden. Es ergibt sich 7,4 ml Lösung zur einmaligen Anwendung, die ungefähr 21 mg/ml
Trastuzumab enthält. Ein Volumenüberschuss von 4% stellt sicher, dass die angegebene
Menge von 150 mg entnommen werden kann.
Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der
Rekonstitution oder durch Schütteln des rekonstituierten Herceptin übermäßige
Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die
der Durchstichflasche entnommen werden kann.
Anweisungen zur Rekonstitution:
1. Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie 7,2 ml steriles Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den
Lyophilisat-Kuchen richten.
2. Schwenken Sie die Durchstichflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen.
NICHT SCHÜTTELN!
Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die
Durchstichflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine
farblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren
Partikeln sein.
Bestimmen Sie das erforderliche Volumen auf der Basis der Initialdosis von 4 mg
Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg
Trastuzumab/kg Körpergewicht:
Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren
Dosen)
21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)
Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstichflasche
entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung
zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden. Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht
werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Lösungen sind vor
Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter
aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden aufbewahrt werden (nicht über 30°C
aufbewahren).
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