Suzuki-Reaktion

Suzuki-Reaktion
- Kupplung einer Aryl- oder Vinylboronsäure mit einem Aryloder Vinylhalogenid
- verläuft Palladiumkatalysiert
Allgemein:
R-X + R‘-B-OR‘‘ → R-R‘ + X-B-OR‘
R-X + R‘-B-(OH)2 → R-R‘ + X-B-(OH)2
R, R‘ = Aryl- oder Alkenylrest
OR‘‘ = Estergruppe
X = Br, I, OSO2CF3 oder Cl
Beispiel:
B(OH)2
Br
CHO
Pd(OAc)2 (0,3 mol%)
PPh3 (0,9 mol%)
Na2CO3 (1,2 Äquiv.)
i-PrOH, H2O, Rückfluss
86,3%
CHO
Häufigster Katalysator:
Tetrakis(triphenylphosphan)palladium Pd(PPh3)4
dissoziiert in Lösung zu Pd(PPh3)3 und Pd(PPh3)2
eigentlicher Katalysator: Pd(PPh3)2
Als Organometallverbindungen: Bororganyle (statt der
Stannate der Stille-Reaktion):
• Alkenyl- oder Arylboronsäuren
• Alkenyl- oder Arylboronsäureester
• 9-BBN- Derivate mit primären Alkylresten
Kreisprozess des Katalysators
Pd(II)
Ar-Ar
Ar-X
Pd(0)Ln
oxidative
Addition
reduktive
Eliminierung
L
Ar Pd(II)
L
Ar
Ar Pd(II)
L
L
Transmetallierung
XB(OH)3-
Ar-B(OH)3-
X
Problem der β-Hydrid-Eliminierung
Bei primären Alkylgruppen kann es durch Eliminierung zur
Ausbildung von Alkenen kommen:
L
H
H2C
H2
C
Pd
L
L
Ar
H2C
CH2
H
Pd
L
Ar
Mit PdCl2(dppf)-Katalyse können auch primäre
Alkylgruppen mit Aryl- oder Vinylhalogenid gekuppelt
werden:
Meistens werden 9-BBN Reagenzien benutzt
Beispiel:
O
(0,9 Äquiv.)
H3C
Br
H3C
B(CH2)8CN
O
PdCl2(dppf) (3 mol%)
K2CO3 (2 Äquiv.)
DMF, THF, 50 °C
81%
H3C
H3C
(CH2)8CN
Es wird vermutet, dass durch den großen Winkel des dppfLiganden dieser Katalysator mehr als andere die reduktive
Eliminierung gegenüber der β-Hydrid Eliminierung begünstigt.
PPh2
dppf =
Cl
88°
Cl
Pd
Fe
PPh2
Ph2P
99° PPh2
Stereoselektivität
Bu
Hex
Bu
Alkenylboronsäureester kann man wahlweise mit cis- oder
mit trans-Konfiguration herstellen,
ebenso Iodolefine,
somit kann man
stereoselektiv mit
Pd-katalysierter
Kupplung je zwei
dieser Bausteine
jedes der 4 Doppelbindungsisomere die es
von konjugierten
1,3-Dienen gibt
synthetisieren
Hex
O
B
B
O
R
O
R
O
Pd(PPh3)4 (kat.),
2 NaOEt
Pd(PPh3)4 (kat.),
2 NaOEt
I
Bu
Bu
I
(OPri)2B
(OPri)2B
Hex
Hex
Pd(PPh3)4 (kat.),
2 NaOEt
Pd(PPh3)4 (kat.),
2 NaOEt
Bu
Bu
Hex
Hex
Möglichkeiten der Darstellung stereospezifischer Bor-Edukte
1. cis
R
BX2
n-Bu
Br
KHB(OiPr)3
1. HBBr2
Br
2. iPrOH
n-Bu
H
H
1. n-BuLi
2. B(OiPr)3
3. HCl
n-Hex
B(OiPr)2
B(OiPr)2
OiPr
n-Hex
n-Bu
B
OiPr
n-Hex
B(OiPr)
2
H2
Lindlar-Katalysator
H
H
BX2
2. trans
R
O
n-Pr
HB
O
O
n-Pr
B
H
H
O
O
BCl2
n-Bu
H
HO
1. Et3SiH
2. BCl3
B
OH
O
n-Bu
n-Bu
Chemoselektivität
Relative Reaktivität der Abgangsgruppen:
I > Br > Triflat >> Cl
Möglich: Aufeinanderfolgende Substitution:
i-Pr2N
O
i-Pr2N
O
B(OH)2
Pd(PPh3)4 (kat.)
Na2CO3
I
i-Pr2N
O
Br
Br
(HO)2B
Zugabe von
zum Reaktionsgemisch
Anwendungsbeispiel:
Stereoselektive Synthese von Vitamin A
O
H
B(OH)2
B
O
+
Pd(PPh3)4
KOH(aq)
THF
H3O+
OH
OH
I
Die Boronsäure wird durch Zugabe von KOH in das Boronation überführt,
dieses geht mit dem Pd(II)-Intermediat eine Ummetallierungsreaktion ein,
nach der eine reduktive Eliminierung zum Kupplungsprodukt führt
Vergleich Stille und Suzuki-Kupplung
• Die Ausbeuten sind oft vergleichbar hoch:
O
O
CH3
MenO
CH3
MenO
TfO
OCH3
+
Sn(CH3)3
H
N
Pd(PPh3)4 (5 mol %)
CuI (4 mol %)
LiCl (4,4 Aquivalente)
BHT ( 1,8 mol %)
p-dioxane, Rückfluss, 1h
H3CO
OCH3
81 %
NH
Ot-Bu
O
O
Ot-Bu
H3CO
MenO
MenO
TfO
OCH3
+
Pd(PPh3)4 (4 mol %)
H3CO
Na2CO3
p-dioxane, Rückfluss, 45 min
OCH3
B(OH)2
NH
H
N
Ot-Bu
O
O
H3CO
CH3
O
CH3
O
Ot-Bu
90 %
Vorteile der Suzuki-Kupplung:
• keine teuren und toxischen Organostannate
• andere funktionelle Gruppen stören nicht
• Stereoselektivität
• Chemoselektivität
Nachteile:
• Einige empfindliche Verbindungen vertragen die Reaktionsbedienungen nicht
Heck-Reaktion
Allgemein:
- Kupplung zwischen Olefinen und Alkenyl/Aryl-Bromiden(Iodiden,Triflaten)
- Reaktion verläuft Palladium katalysiert
- Olefine beinhalten im Gegensatz zu anderen Reaktionen kein Metall
- trans-stereospezifisch
Mechanismus der Heckreaktion mit neutralem Palladiumkomplex
Reduktion des Pd(II)-Salzes
- Das Palladium wird in situ reduziert
- Normalerweise wird ein Phosphinligand dafür oxidiert
Mechanismus der Heckreaktion mit kationischem Palladiumkomplex
β-Hydrid Eliminierung
- Die reversible β-Hydrid Eliminierung führt zur Alkenisomerisierung
- Der Einsatz von Silbersalzen kann die Isomerisierung minimieren
Reaktionsbedingungen
Katalysator:
Pd(OAc)2
Pd2(dba)3
meist benutzt
- stabile Pd(0) Quelle
- nützlich, wenn das Substrat
oxidationsempfindlich ist
Liganden: Phosphine(PR3), verhindern die
Bildung eines Palladiumspiegels
Lösungsmittel: aprotisch
Basen:
z.B. :
Lösliche
Unlösliche
NEt3
Ag2CO3
Heck-Reaktion unter Jeffery Bedingungen
- Kombination von nicht löslichen Basen und Tetraalkylammoniumsalzen
(als Phasentransferkatalysator)
- dadurch sind tiefere Temperaturen und schnellere Reaktionsführung möglich
- Beispiel:
zugefügte Äqui. n-Bu4Cl
GC Ausbeute (%)
0
2
1
99
Regioselektivität bei neutralem Pd-Komplex
also: bei neutralem Pd-Komplex hängt die Regioselektivität von der sterischen Umgebung ab
Regioselektivität bei kationischem Pd-Komplex
also: bei kationischem Pd-Komplex hängt die Regioselektivität von elektronischen Effekten ab
Einsatz der Heck-Reaktion für Makrocyclisierung
O
O
I
PdCl2(CH3CN)2 (100 mol %)
Et3N
O
H3C
O
H
CH3CN, 25 °C
55 %
O
H3C
O
H
Heck-Reaktion in Tandemreaktionen
Vorraussetzung: es findet beim Palladium-Komplex keine β-Hydrid Eliminierung statt
Beispiel für Tandemreaktion
Heck / Elektrocyclischer Ringschluß
Vorteile Heck-Reaktion:
- es wird kein weiteres Metalorganyl benötigt
- große Anwendungsmöglichkeit, da breite Produktpalette
- Vorhersage der Stereochemie möglich (trans)