Antituberkulotika

Antituberkulotika
Tuberkulose-Seminar
auf dem
39. Wissenschaftlichen Kongreß
des Bundesverbandes
Deutscher Krankenhaus-Apotheker e.V.
(ADKA)
- Hamburg, den 17.05.2014 Prof. Dr. med. Stefan Schubert
Universität Leipzig / Fachbereich Infektions- und Tropenmedizin
Allgemeines:
Tuberkulose – aktuelle epiemiologische Situation
global:
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häufigste bakterielle Todesursache (ca. 1,4 Millionen Todesfälle / Jahr)
Ursache: Fehlen medizinischer Behandlung für Millionen von Menschen
– v.a. in den Tropen und in armer Bevölkerung weiterer Gebiete!
ca. 1/3 der Weltbevölkerung ist latent infiziert,
aber nur 5 – 10% der Infizierten erkranken im Laufe ihres Lebens
Prozentsatz steigt, je schwächer das Immunsystem ist
– z.B. durch HIV/AIDS oder durch immunsuppressive Therapie
ca. 9 Millionen Neuerkrankungen / Jahr
Europa:
seit 1990 besonders Osteuropa (v.a. Rußland und ehemalige Sowjetrepubliken)
- hier auch besonders hohe Anzahl resistenter Tuberkulose-Stämme
Deutschland:
seit vielen Jahren rückläufig – allerdings seit 2009 Verlangsamung dieses Trends
2010: 4330 Neuerkankungen gemeldet
Risikogruppen: enge Kontaktpersonen offener TB, Immungeschwächte, Obdachlose
am häufigsten jedoch im höheren Alter – Infektion in Kindheit während / nach 2. Weltkrieg
erworben, danach jahrzehntelang latente TB, im hohen Alter durch Aktivierung als Folge des
altersbedingten Nachlassens der allgemeinen Resistenz Erkrankung, oft z.B. als
Halslymphknoten –TB = häufige Diff.-Diagnose zu einem Lymphom oder anderem Malignom)
Allgemeines - Fortsetzung:
ansteckend: nur die offene Lungen-TB
Erreger:
Mykobakterien des MTb-Komplexes (M. tuberkulosis hominis, M. bovis, M. africanum, M. microti)
weitere Mykobakterien:
„atypische Mykobakterien“ (MOTT = Mycobakterioses others than tuberkulosis):
viele Arten, weit verbreitet in der Natur, viele apathogen,
einige selten Ursache von Entzündungen der Haut (z.B. M. marinum - von Fischen, z.B. bei
Aquarienfreunden oder bei Schwimmern) oder Lymphknoten
einige ausgesprochene opportunistische Erreger ( Erkrankungen erst bei fortgeschrittenem
Immundefekt, z.B. bei AIDS; Beispiele: M. avium intracellulare bzw. MAC = M. avium complex,
M. xenopi, M. kansasii)
weitere Krankheiten durch Mykobakterien:
Lepra (durch M. leprae), Buruli-Ulkus (durch M. ulcerans - nur in Afrika)
Lokalisationen:
pulmonal (Lungen-TB – ca. 80%),
extrapulmonal (ca. 20 % - fast in allen Organen möglich wie Knochen-, Nieren-, Perikard-TB,
tuberkulöse Meningitis; Streuung in verschiedene Organe = Miliar-TB)
Latente TB: Infektion ohne Erkrankung – meist lebenslang ohne Erkrankung, jedoch besonders
durch Immunschwäche wie AIDS bzw. Therapie mit Immunsuppressiva / Chemotherapeutika in der
Hämato- Onkologie oder Rheumatologie Anstieg der Erkrankungsgefahr – v.a.durch TNF-α-Blocker wie
REMICADE ® = Infliximab oder Glukokortikoid-Langzeitbehandlung, daher vorher Patient auf latente TB
mit IGRA-Test (s.u.) untersuchen – wenn positiv, dann Kontraindikation oder unter TB-Schutz, z.B. mit
INH 9 Monate bzw. Rifampicin 4 Mo
Symptomatik:
häufige Allgemeinsymptome: subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß (ähnlich der B-Symptomatik
wie bei Lymphomen )
Lungen-TB: typisch chronischer Husten mit blutigem Auswurf (Hämoptysen)
extrapulmonale TB: je nach Organlokalisation – u.a. Pleura- bzw. Percardergüsse, Lymphknotenvergrößerungen, Knochenzerstörungen
Allgemeines - Fortsetzung:
Diagnostik:
Lungen-TB:
Thorax-Röntgen
Sputum (forcierte Expektoration oder Bronchoalveoläre Lavage, bei Kleinkindern Magensaft)
Mikroskopie (Ziehl-Neelsen-Färbung), PCR und Kultur (dauert bis 6 Wo – für Resistenztestung)
im mykobakteriologischen Labor
multibazillär (viele Bakterien): bereits Mikroskopie +
paucibazillär (nur wenige B.): Mikroskopie -, oft erst Kultur +
extrapulmonale Tuberkulosen:
je nach Lokalisation Röntgen u.a. bildgebende Untersuchungen
flüssige Untersuchungsmedien (Ergüsse, Liquor): Mikroskopie, PCR und Kultur
Gewebsbiopsien: patho-histologische Untersuchungen, ggf. zusätzlich mit neuen
molekulargenetische Untersuchungen in der Pathologie
sowie (nativer Versand!) Mikroskopie, PCR und Kultur in der Mikrobiologie
(wegen Resistenztestung – kann der Pathologe nicht feststellen!)
latente Tuberkulose:
Haut-Tuberkulintest
bzw. neuerdings IGRA-Tests (Interferon-γ-releasing assays = Quantiferon-Test bzw. ELISPOT)
- diese Tests können nicht zwischen latenter TB und Erkrankung an TB unterscheiden,
sondern nur anzeigen, ob eine Immunreaktion auf Mykobakterien stattgefunden hat oder noch
stattfindet)
Differentialdiagnosen:
Sarkoidose sowie weitere chronisch-granulomatöse Infektionskrankheiten
Therapie der Tuberkulose:
stets Kombinationstherapie!
Medikamente:
Erstrangmedikamente: deutsche internationale
Abkürzung
Isoniazid
INH
H
Rifampicin
RMP
R
Pyrazinamid
PZA
Z
Ethambutol
EMB
E
tgl. Dosis b. Erw. minimal / maximal
(mg/kgKG)
(mg)
5 (4-6)
200 / 300
10 (8-12)
450 / 600
25 (20-30) 1500 / 2500
15 (15-25)
800 / 1600
international unterschiedliche Empfehlungen bei E
Zweitrangmedikamente: u.a.:
Streptomycin
SM
15 (i.v., i.m.)
1000
Fluorchinolone:
Levofloxacin
Moxifloxacin
LFX
MFX
15
1000
400
weiterhin
Rifabutin
Protionamid
RFB
PTO
5
450
Dosis abhängig, ob mit oder ohne INH
Therapie-Fortsetzung:
Zweitrangmedikamente mit unklarer Wirkung gegen TB:
Amoxicillin/Clavulansäure
Clarithromacin
Imipenem
Linezolid
Isoniazid/Hochdosis
u.a.
AMX/CLV
CLR
IMP
LZD
HD-H
tgl. Standarddosis (mg)
2 x 875/125
2 x 500
3 x 1000
1x 600
1x 1000
Fixkombinationen
Vorteil: weniger Tabletten – bei uns nicht bewährt
bewährte Kombination von Isozid mit Pyridoxin (Vit. B6) : Isozid® comp …
Therapie - Fortsetzung:
wichtigste Nebenwirkungen:
.
INH
RMP
PZA
EMB
Leber
+
+
+
Niere
(+)
(+)
ZNS
+
(+)
periph. NS
+
Auge
Blut Haut
(+) Pellagroid
(+)
Photodermatose
+
weitere Hinweise:
zu RMP: Orange- bis Rotfärbung des Urins während Behandlung – ist ganz
harmlos, Patienten müssen vorher darauf aufmerksam gemacht werden
zu PZA: Anstieg der Harnsäure während der Behandlung – löst aber nicht gleich
Gicht aus, kann aber durch Allopurinol aufgehalten werden
zu EMB: Optikusschädigung, i.d.R. beginnend mit Rot-Grün-Schwäche
Therapie - Fortsetzung:
Grundschema der TB-Behandlung (unkomplizierte Erkrankung):
2 Monate 4-fach (Initialphase) / 4 Monate 2-fach (Erhaltungsphase)
INH / RMP / PZA / EMB
INH / RMP
möglichst alle Tabletten auf einmal früh nüchtern wenn schlecht toleriert, dann zumindest INH und RMP vor dem Frühstück
Kontrollen und Fragen vor und während der Therapie:
vorher:
Eigen- und Familienanamnese – TB-Fälle früher in der Familie? Schwanger- schaft? HIV?
Ausländer aus Endemiegebieten mit hohen TB-Resistenzen? Leber-, Nierenwerte,
Harnsäure, Blutbild, Entzündungsparameter (CRP, LDH, BSR), Augenarzt;
während der Behandlung:
Leber- u. Nierenwerte in der 1. Wo 1 – 2x,; wenn unauffällig, dann im 1. Mo noch 2- 3x
(einschl. Harnsäure); wenn weiter unauffällig (v.a. Leberwerte!), dann etwa 46wöchentlich (einschl. Entzündungsparameter);
Augenarztkontrollen nach 4 und 8 Wochen (bzw. 4-wöchentlich, solange EMB eingesetzt
wird)
nach spätestens 6 Wochen im mykobakteriologischen Labor Kulturergebnis mit
Resistenztestungen erfragen, falls noch nicht vorliegend; Therapie umgehend
umstellen, wenn Resistenzen festgestellt worden sind
Therapie – Fortsetzung:
z.B. Therapie bei Anstieg der Leberwerte (Transaminasen):
- kurzfristige Kontrollen (einschl. Bilirubin), Anstieg bis zum 5-fachen des oberen
Normalwertes von ALAT kann toleriert werden – wenn darüber ansteigend oder wenn
Bilirubin > 2-fach des oberen Normwertes:
Therapie mit allen 3 hepatotoxischen Medikamenten unterbrechen
ggf. bei zwingender Indikation fortsetzen mit EMB, SM und LFX,
nach Normalisierung der Leberwerte wieder mit Erstrangmedikamenten
fortsetzen – jedoch einschleichend gestaffelt:
INH 50 mg/d – Steigerung auf 300 mg/d in 5 – 7 Tagen, danach
RMP 75 mg/d – Steigerung auf 450 – 600 mg/d in 5 – 7 Tagen, danach
PZA 500 mg/d – Steigerung auf 1500 – 2500 mg/d in 5 – 7 Tagen
dies engmaschigen Leberwert-Kontrollen;
bei erneuter Anstieg – dann das jeweilige Medikament endgültig herausnehmen und die Therapie entsprechend modifizieren einschließlich Verlängerung
der Therapiedauer
-
Therapie- Fortsetzung:
Großes Problem der zunehmenden – Resistenzen
Monoresistenz (SDR):
Polyresistenz (PDR):
gegen jeweils ein TB-Medikament
gegen mindestens zwei Erstrang-Medikamenten,
jedoch nicht gleichzeitig gegen INH + RMP
Multiresistenz (MDR):
gegen mindestens INH + RMP
Extensive Resistenz (XDR): gegen mindestens INH + RMP
+ einem Fluorchinolon
+ einem der injizierbaren Medikamenten Amikacin,
Capreomycin oder Kanamycin
Behandlungserfolge bei Resistenzen sehr eingeschränkt
(bei MDR-TB international bei 48-64%, bei XDR-TB nur bei 40%)!
MDR: 2011 weltweit 650 000 Patienten mit MDR-TB – Todesrate bei diesen Patienten bei 150 000 jährlich!
XDR-TB: bis Ende 2011 bereits aus 84 Ländern gemeldet (in Deutschland bisher nur Einzelfälle)
Therapie der PDR und v.a. MDR mit mehreren Medikamenten bis mindestens 20 Monate
(verlängerte Initialphase bis mindestens 8 Monate), evtl. auch mit operativen Eingriffen Behandlungskosten mindestens 7-fach höher als bei unkompl. TB (>50 000 €/Fall)!
für XDR-TB noch keine allgemeinen oder speziellen Empfehlungen – Behandlung in
spezialisierten Kliniken!
Therapie atypischer Mykobakteriosen –
z.B. von MAC-Infektionen bei AIDS
-
-
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sehr komplex! fast nur bei CD4-Werten < 50/µl
Interaktionen mit der antiretroviralen Therapie beachten
(v.a. deshalb möglichst kein Rifampicin mit Protease-Inhibitoren – eher
Rifabutin – und Spiegelkontrollen)
Akuttherapie: z.B. Clarithromycin + Ethambutol + evtl. Rifabutin
Erhaltungstherapie: wie Akuttherapie ohne Rfabutin
absetzen, wenn CD4-Zellen >6 Monate > 100/µl
Primärprophylaxe erwägen, wenn CD4-Zellen dauerhaft < 50/µl bleiben
z.B. Azithromycin 1x2 Tabl. A 600 mg / Woche
laufende Aktualisierung der Empfehlungen durch
- DZK (Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose)
- DGP (Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin)
abzurufen unter:
https://www.thieme-connect.de/ejournals/kooperation/72/1341556322843
Konsultationsmöglichkeit beim DZK:
Tel.: 030-81490922
aktuelle Literatur:
T. Schaberg, T. Bauer, R. Loddenkemper: Moderne Tuberkulosetherapie;
Internist 2013.54:630-638