Kinder

Tuberkulose
bei Kindern und Jugendlichen
Michael Kabesch
Kinderuniversitätsklinik Ostbayern (KUNO)
Abteilung Pädiatrische Pneumologie & Allergologie Regensburg
und
Folke Brinkmann
Medizinische Hochschule Hannover
Inhalt
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Epidemiologie MK
Erreger MK
Übertragung MK
Kontagiösität und Isolation FB
Symptomatik und klinische Formen FB
Diagnostik MK
Therapie FB
Weltweite TB-Inzidenzraten
TBC Fälle in Deutschland 2001-2011
RKI Report 2012
Häufigkeit bei Kindern
Kinder: n=159 (2010), n=177 (2011)
RKI Report 2012
Regionale Häufigkeitsunterschiede
RKI Report 2012
Unterschiede nach Alter & Geschlecht
RKI Report 2012
Erreger
• Tuberkulose-Komplex
www.pathmicro.med.sc.edu
www.redorbit.com
Courtesy of Wadsworth Center
Mykobakterium tuberculosis
Courtesy of Wadsworth Center
Immunreaktion auf Myc. tub.
Roy CO Infwctious Dis 2012
TBC Granulom
Philips ARI 2012
Übertragung
• Mensch zu Mensch „Erwachsener zu Kind“
• 90% der Erkrankungen
innerhalb von 1 Jahr nach
Infektion
• Altersabhängiges Risiko:
(bimodal: Säuglinge und
Jugendliche)
www.nml-nih.gov
Isolation
 Nachweis des Erreger im mikroskopischen
Direktpräparat
 Isolation bis kein Nachweis mehr oder mind. 2-3 Wochen
resistogrammgerechte Therapie
 Isolation der Eltern/Angehörigen, die potentiell TB haben!
(Texas: 20%!)
 FFP2 Masken ausreichend
DZK 2004
Isolation
Eltern, die potentiell TB haben! (Texas: 20%!)
• Kleinkinder mit Milar-TBC
• Alle Kinder mit Symptomen wie EW- TBC
– Husten > 4Wochen (OR 14!)
– Oberer Teil des Unterlappens befallen (OR 13)
– Kavernen (OR 8)
Risikofaktoren
Cruz Tuberculosis 2011
Kontagiosität?
Erwachsenen Tbc
109 – 1010
 oft kavernöse Veränderungen
 Hustenstoß Reichweite
Kinder Tbc
104 – 106
 paucibacillär
 geringerer Hustenstoß
Familie mit Tbc-Exposition
Vater:
• Leukämie  Knochenmark-Transplantation
• vor 1 Monat: Fieber und Knochenschmerzen im Os ileum
• im Verlauf Knochenbiopsie
 kultureller Nachweis von Mycobact. tuberculosis
• praktisch keine respiratorische Symptomatik
Familie mit Tbc-Exposition
Tochter:
• seit KMT wenig Kontakt zum Vater („Umkehr-Isolation“)
• subjektiv komplett beschwerdefrei
• im Säuglingsalter in Armenien BCG-geimpft
• wird jetzt in der kinderpneumologischen Ambulanz vorgestellt
• Was nun?
Familie mit Tbc-Exposition
Diagnostik bei Erstvorstellung:
1. Mendel-Mantoux-Test (RT-23):
keine Hautreaktion
2. TB-Elispot®:
negativ
3. Röntgen-Thorax:
ohne pathologischen Befund
Bewertung:
• aktuell kein Hinweis auf TBC Infektion
• Wiederholung des Hauttestes in 8 Wochen empfohlen
Familie mit TBC-Exposition
Diagnostik im Verlauf (8 Wochen später):
1. Wiederholung Mendel-Mantoux-Test (RT-23):
Induration ca. 10 mm  stark positiv
2. dann auch Wiederholung TB-Elispot:
jetzt auch hoch-positiv
3. Röntgen-Thorax
weiter ohne pathologischen Befund
•
•
Kind weiterhin beschwerdefrei
körperliche Untersuchung ohne pathologischen Befund
• Was nun?
Familie mit Tbc-Exposition
Familie mit TBC-Exposition
•Wie würden Sie das Gesamtbild nun bewerten?
• „Latente Tuberkulose“
•Therapie in unserem Fall:
•Tuberkulostatische Chemoprävention mit
•Isoniazid (INH; Isozid®) 200 mg/m2 KOF 1x/d p.o. für insgesamt 9 Monate
Ansteckung bei Kindern
• Kinder unter 5 Jahren
größtes Risiko für
Übertragung
• Infektion oft innerhalb von
12 Monaten nach Kontakt
www.nml-nih.gov
Stefana, 3 Monate
 1. Kind einer Roma
Familie aus Serbien
 stationär
aufgenommen in
schlechtem AZ,
dystroph (4000g)
 klinisch Pneumonie,
Tachydyspnoe, SO2
88% unter Raumluft
 Hauttest negativ,
IGRA (Quantiferon
Gold in tube) positiv
Erkrankungsrisiko Migrationshintergrund ?
 deutsche Kinder:
0.7/100.000
 Kinder mit Migrationshintergrund:
5.1/100.000
Stefana
 Umgebungsuntersuchung
Familie: unauffällig
Vater
Mutter
Umgebungsuntersuchung
Molekulargenetische Analyse
IS6110
Fragment
Zufallsbekanntschaft mit Langzeitfolgen
DIE TOTE AUS DEM PAPPKARTON
Tuberkulose! Wie viele steckte sie an?
BILD, 25.07.2012
Tuberkuloseexposition
Immunantwort des Wirtes
Virulenz des Erregers
Exposition
Primärinfektion(30%)
Nicht infiziert (70%)
Kinder < 5 Jahre
 oft sehr enger Kontakt
Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30
Tuberkuloseinfektion
Immunantwort des Wirtes
Virulenz des Erregers
Exposition
Nicht infiziert (70%)
Primärinfektion (30%)
Primärtuberkulose 10%
Säuglinge
Kleinkinder
Jugendliche
43%
24%
15%
Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30
Marais BJ Int J TB Lung Dis 2004 Apr;8(4):392-402
Latente Tuberkuloseinfektion 90%
Kinder
57-85%
% der Kinder mit LTBI
Höheres Risiko für Säuglinge und Kleinkinder
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
keine Tb
pulm.Tb
dissem.Tb
<1
1 bis 2
2 bis5
5 bis 10 10 bis15
Alter in Jahren
Marais BJ Int J TB Lung Dis 2004 Apr;8(4):392-402.
Erkrankungsformen
(LTBI)
Cuevas J Inf Dis 2012
TBC Symptome
www.cchd.net
Pulmonale und extrapulmonale Tb
RKI 2010
Typische Pulmonale TBC
Symptome bei Kindern
Perez-Velez NEJM 2012
Atypische Pulmonale TBC
Symptome bei Kindern
Perez-Velez NEJM 2012
Ghon Komplex
Prof. Savvas
Andronikou
Cape Town
Rechtsseitige hiläre Lymphadenopathie
Komplizierte Primärtuberkulose
Miliartuberkulose
Wie gut ist das Röntgen Thorax zur
Diagnose der Tbc ?
Swingler, Arch Dis Child 2005
N=100, Sensitivität 67%, Spezifität 59% gg. CT
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Pädiatrische Pneumonologie,
Allergologie & Neonatologie
Fachbereich Gesundheit
Region Hannover
n= 60
Kinderklinik
Altona
n= 42
Medizin. Hochschule
Hannover
n= 18
120 Röntgenbilder von Patienten (0-17 Jahre) mit
nachgewiesener Tuberkuloseinfektion im Zeitraum
von 2006 - 2011
3 Pädiatrische Pneumologen
3 Radiologen
3 Kinderradiologen
„Goldstandard“
3 ausgewiesene, erfahrene
Kinderradiologen +
vorhandene
Kulturergebnisse
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Pädiatrische Pneumonologie,
Allergologie & Neonatologie
in %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Sensitivität
Spezifität
Berufserfahrung
bis 6 Jahre
6 bis 12 Jahre
über 12 Jahre
Ödeme bei einem 12 jährigen –
ist es die Niere?
Anamnese
 bis dato gesund
 Seit ca. 6 Monaten nach Infekt schlapp, müde, weniger
belastbar
 Hausarzt: Leukozyten 12 Tsd/µl, Hb 10,8 g/dl, mikrozytäre
Anämie, V.a.Eisenmangelanämie, Eisentabletten
 5 Monate später Urlaub im Kosovo Aszites und Lidödeme,
V.a. Nephrot. Syndrom, Therapie mit Steroid, Furosemid,
Cephalosporin, Ranitidin, darunter Besserung
Verlauf
 Nach 3 Wochen im Urlaub Therapie beendet, Urinstix opB, jedoch
wieder Aszites, Ödeme
 Vorstellung nephrol. Ambulanz: keine Proteinurie, keine
Hypoproteinämie, keine Hyperlipoproteinämie
 ABER: Hepatosplenomegalie, gering erhöhte Transaminasen,
Synthesestörung (Quick 63%)
 Kein Hinweis auf virale Infektion (Hepatitis A-C, CMV, EBV),
Tuberkulose (RT23 neg), a1AT Mangel, Mb. Wilson oder Rheumatol.
Erkrankung
 ÖGD: Gastritis, H. pylori negativ, Leberbiopsie: Stauungsleber
 Aszitespunktion: Transsudat, kein Keimnachweis
Weiterer Verlauf
• Hypoxämie (SO2 89-92%),
Tachydyspnoe
• unauffällige
Lungenfunktion
• Tachykardie (HF 100120/min), keine
Nebengeräusche
Kardiologische Diagnostik
•Echokardiographie und
Herzkatheteruntersuchung:
Restriktive Kardiomyopathie
•Kardio MRT: Perikarditis ohne
Myokardbeteiligung,keine
HOCM, mediastinale
Lymphadenopathie,
Hepatomegalie
•Perikardbiopsie: granulomatöse
und fibrosierende Entzündung
des Perikards
Verdachtsdiagnose: Sarkoidose ?
 Granulomatöse, inflammatorische
Systemerkrankung
 Inzidenz ca. 0,2/100000 Kinder< 15/Jahr in
Europa
 Manifestation: Lunge, Lymphknoten, Augen
(Uveitis), Haut (Erythema nodosum)
 Cardiale Beteiligung bei Kindern sehr
selten, Arrythmie (durch Infiltration),
Ergüsse
 Diagnose: Angientensin Converting
Enzyme (bei 80% der Kinder erhöht)
 Hypergammaglobulinämie (75%)
 Erhöhte CD4/CD8 Ratio in der
bronchoalveolären Lavage
Diagnose ?
 PCR aus Perikard: positiv für
M. tuberculosis
 Tuberkulin Test (RT23): 15
mm nach 72h
 Quantiferon Test: positiv
 Induziertes Sputum:
Direktpräparat, PCR und
Kultur negativ
Säurefeste Stäbchen in der Ziehl-Neelsen- Färbung
Tuberkulöse konstriktive Perikarditis
Therapie und follow-up
Antituberkulostatische Therapie mit
Isoniazid
Rifampicin
Pyrazinamid über 6 Monate, dann 3 Monate
INH, RF
Prednisolon 2mg/kgKG ausschleichend über
3 Monate und Diuretika
Aktuell (05/2010): keine Perikardektomie,
leistungsfähig (voll Schulsport),
Ventrikelfunktion stabil
Tuberkulöse Perikarditis
„Panzerherz“
•
•
•
•
•
Seltene Komplikation im Kindesalter, Einzelfallberichte
Grosse Fallzahlen in Südafrika
10 Jahres follow -up von 143 Patienten (5-75J, Med. 48J)
Über 11 Wochen Prednisolon initial 1mg/kgKg/d vs Placebo
Bessere Überlebensraten in der behandelten Gruppe
(Letalität 3% vs 11%, p=0,06)
Strang J, Nunn AJ, Johnson DA et al. Management of tuberculous constrictive
pericarditis and tuberculous pericardial effusion in Transkei: results at 10 years
follow-up, Q J Med 2004; 97, 525-535
Merke:
• „Sarkoidose im Kindesalter ist bis zum
Beweis des Gegenteils immer TBC“
Diagnostik
Diagnostisches Vorgehen
Diagnose-Arsenal
• Kultur von Mykobakt. Tuberculosis (nur 10-30% der
Kinder mit TBC Verdacht haben positive Kultur!)
• Tuberkulinhauttest: TST (THT)
• Interferon Gamma Release Assay (IGRA)
– ELISPOT basierend: T.SPOT.TB
– ELISA-basierend: QuantiFERON-TBGold
• TBC PCR Tests: NAAT (Xpert-MTB/RIF)
Erregergewinnung
Material
Technik u. Menge
Zeitpunkt
Eignung zur
Erregergewinnung
Induziertes Sputum
Salbutamol,
hypertone NaCl
min. 3ml
morgens x3
gut
Magensaft (MS)
MS abends legen,
Phosphatpuffer,
min.5ml
morgens x3
wie IS
BAL
3x1 ml/kgKG
min. 3ml
jederzeit
wie 3xIS o. MS
Senitel Field Project Guide, USAID 2012
Hatherill M et al. Arch Dis Child 2009
Alte und neue Diagnostik
Name
Methode
Sensitivität
Dauer
Direktpräparat
(Ziehl
Nelsen/Auramin)
Mikroskopie
30-40%
> 1h
PCR
Nukleinsäure
amplifikation
(NAT)
80-90%
Stunden
Xpert MTB/RIF
NAT
80-95% Se.+Sp.
INH/RIF
Stunden
GenoType,
MTBDRsl
NAT
> 80% Se.+Sp.
EMB, Fluorch.
Amikacin
Stunden
MGIT960,Bactec
Flüssigkultur
1-6 Wochen
LöwensteinJensen,
Middelbrook 7H10
Festkultur
2-8 Wochen
Kinder <10J.: Mikroskopie 15%, Kultur 40% positiv (paucibacilläre Tb)
Mechanismus der Tuberkulosetests
Pai M. et al. Lancet Inf Dis 2004, Vol
4: 761-767
Tuberkulinhauttest (THT) mit RT-23
Tuberkulinhauttest versus IGRA
QFT versus ELISPOT
Tuberkulin Hauttest versus IGRA
bei Kindern
Sensitivität aktive Tb (%)
Spezifität aktive Tb (%)
80
85
Quantiferon
Gold in Tube
83
91
T- Spot
75
94
Tuberkulin
Hauttest
(THT)
Mandalakas A et al. Int J Tuberc Lung Dis 2011 Aug;15(8):1018-32.
Probleme der immunologischen Diagnostik
der LTBI
 wenige Studien bei Kindern unter 5 Jahren
 bei Säuglingen und Immunsupprimierten häufiger
nicht auswertbare IGRAs (0-17%) und THTs (0-20%)
 Übereinstimmung THT und IGRA meist gut
Differentialdiagnose NTM Infektionen
Falsch negative Tests bei Virusinfekten,
Lebendimpfungen, Steroidtherapie
Fazit: bei Kindern unter fünf Jahren sollten bevorzugt
Criseldis E. et al. J Ped 20122012 May 23., Moyo S et al. Int J Tuberc Lung Dis 2011 Sep;15(9):1176-81, I,
THT und IGRA durchgeführt werden
Thomas B et al. Ped. Pulmonol. 2011 Dec;46(12):1225-32., Pavic I et al. Ped. Infect Dis J 2011 Oct;30(10):866-70
4 Standardfagen zu TBC
Spezifität und Sensitivität: 85%
1. Hat Ihr Kind Kontakt zu Tuberkulose gehabt?
2. Ist jemand aus Ihrer Familie, Ihr Kind eingeschlossen, in einem
Land mit hoher Tbc-Häufigkeit geboren oder hat sich (innerhalb der
letzten 2 Jahre) für längere Zeit in einem solchen Land
aufgehalten?
3. Hat Ihr Kind regelmäßig Kontakt mit Erwachsenen, die ein hohes
Tbc-Risiko haben (z. B. Obdachlose, Drogenkonsumenten)?
4. Hat Ihr Kind einen Immundefekt/eine HIV-Infektion?
Aber......
Ostbayern 2012:
•Bei einer deutschen Jugendlichen
(Niederbayern!!), 14 Jahre, wird TBC
diagnostiziert. Keine Drogen, keine
Risikofaktoren
•Umgebungsuntersuchung 1: Familie
•Umgebungsuntersuchung 2: Mitschüler
Ostbayern 2012
• Lehrer mit chronischem
Husten
• Hämoptysen
• Insgesamt 14 Schüler
infiziert
Impfung
BCG Impfung
• In Deutschland seit 1998 nicht mehr
durchgeführt, Impfstoff nicht erhältlich
• Internationale Apotheke, Schweiz
Impfung und Erkrankungsrate
Hawkridge 2011
BCG Impfung?
Deutsche Familie, geht nach China
Dort BCG Impfung Standard
? Impfung ?
Kind deutscher Eltern aus Shanghai
mit „komischer Beule“ am Oberschenkel
Kind deutscher Eltern aus Shanghai
mit „komischer Beule“ am Oberschenkel
• Familie lebt in China, plant aber gerade Rückkehr nach Deutschland
• Max ist in Shanghai geboren
• dort am linken Oberschenkel BCG-geimpft
• seit ca. 3 Wochen zunehmende Schwellung und Rötung am linken
Oberschenkel  vom Arzt in China antibiotische Therapie p.o.
• Familie heute für Wohnungssuche in Regensburg  Notaufnahme
• Ihr Verdacht?
BCG-Granulom
Verlauf:
•Operative Exzision
BCG-Granulom
TBC- Therapie:
„One size fits all?“
blog.peopleclues.com
Türkische Hochzeit
• Aliyah (2,5 J.) und Jale (7J.) fahren zur Hochzeit
ihres Onkels für vier Wochen in die Türkei
• In den Flitterwochen wird die Braut krank:
Diagnose: offene Tuberkulose
• Bei Aliyah und Jale sind initialer
Tuberkulinhauttest (THT) und Interferon Gamma
Release Assay (IGRA) negativ
Tuberkuloseexposition
Immunantwort des Wirtes
Virulenz des Erregers
Exposition
Nicht infiziert (70%)
Chemoprophylaxe
Isoniazid 3 Monate
Primärinfektion(30%)
Kinder < 5 Jahre
 Oft sehr enger Kontakt
 Primärprophylaxe auch
wenn nicht infiziert
(THT/IGRA negativ)
Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30
3 Monate nach Erstvorstellung
• Aliyah (nach INH Chemoprophylaxe): THT/IGRA negativ
• Jale (keine Chemoprophylaxe):THT + IGRA positiv
• Klinisch unauffällig, Röntgenbild opB
Latente Tuberkuloseinfektion (LTBI)
Asymptomatische Infektion ohne nachweisbaren
Organbefund
Wallgren A (1948) The time-table of tuberculosis.
Tuber Lung Dis 29:245–251
Tuberkuloseinfektion
Immunantwort des Wirtes
Virulenz des Erregers
Exposition
Nicht infiziert (70%)
Primärinfektion (30%)
Primärtuberkulose 10%
Chemoprävention
Säuglinge
Kleinkinder
Jugendliche
43%
24%
15%
Mod. Nach: Sharma S et al. Lancet Infect Dis 2005, 5; 415-30
Marais BJ Int J TB Lung Dis 2004 Apr;8(4):392-402
Latente Tuberkuloseinfektion 90%
Kinder
57-85%
EXPOSITION < 5 Jahre
LATENTE TUBERKULOSE
THT und IGRA negativ
THT und/oder IGRA positiv
Kind NICHT infiziert
Kind infiziert
PRIMÄRPROPHYLAXE
SEKUNDÄRPROPHYLAXE
CHEMOPROPHYLAXE
CHEMOPRÄVENTION
ISONIAZID 3 Monate
ISONIAZID 9 Monate
Isoniazid: Bakterizide Aktivität
Bakterizide Aktivität verschiedener Medikamente gegen M. tuberculosis
während der ersten zwei Tage der Therapie im Sputum
Jindani A ;Thesis,University of London 1979
Isoniazid: Medikament der ersten Wahl
n=73375
 Kinder n=2,494, Erkrankungsrisiko reduziert um 94% (1J)/ 70% (9J.)
 Hepatotoxizität bei 0,36% (6 Mo. INH) bzw. 0,52% (12 Mo. INH), Kinder 0,14-0,17%
 Evidenz Grad A
Smieja M et al. ; Cochrane Syst Rev 2000;(2):CD001363.
Hsu KH. JAMA. 1984 Mar 9;251(10):1283-5
Comstock GW (1999) Int J Tuberc Lung Dis 3:847–850
INH und Rifampicin über 3 Monate
Bei Kindern:
 eine vergleichende Studie1
Bei Erwachsenen4 :
 Effektivität vergleichbar
 wahrscheinlich bessere
Compliance
 keine vermehrten
Nebenwirkungen
 Weniger Studien als INH
(Evidenzgrad B)
 INH Mono vs. Rif/INH 3 Mo.
vs Rif/INH 4 Mo.
 Follow- up: keine klinische
Erkrankung
 2 retrospektive Studien (n=252/236)2,3
 3 Mo. INH/Rifampicin (vs. 9. Mo.)
 keine relevanten Nebenwirkungen
 nur 3/252 aktive Tb (wie 9 Mo.)
1.Spyridis N CID 2007 Sep 15;45(6):715-22. , 2.Bright-Thomas R BMJ 2010 Aug;95(8):600-2
3 Ormerod LP.Arch Dis Child. 1998 Feb;78(2):169-71.
4 Ena J et al, CID 2005 Mar 1;40(5):670-6
Wird Chemoprophylaxe- und prävention verordnet?
 24 Gesundheitsämter in Niedersachsen 2007-2012
 276 Kinder < 5 Jahren
 nur 20% erhielten Chemoprophylaxe
 nur 57% bekamen eine Follow- up Testung
nach 8-12 Wochen
 47/276 Kinder positiver THT/IGRA
 nur bei 21/28 Kinder mit positivem IGRA (75%) und
18/19 Kinder (95%) mit positivem THT erhielten eine Chemoprävention
Scharlach M. NLGA 2012 in RKI Epidem. Bulletin 12/2013
Und wenn es nicht gut gegangen ist …
Röntgen Thorax von Jale
3,5 Monate nach Therapiebeginn mit
Isoniazid (regelmäßige Einnahme)
Komplizierte Primärtuberkulose
Erregergewinnung:
 Induziertes Sputum/Magensaft/BAL
 Direktmikroskopie, PCR, Kultur
Unkomplizierte Primärtuberkulose
Rifampicin 350 mg/m2 KOF
Monate
Komplizierte Primärtuberkulose
Evtl. zusätzlich Steroid
2 mg/kgKg über 4-8 Wochen
Monate
Detjen A et al. Pneumologie 2009, Graham C et al. Paed Resp Rev 2011, Dooley D, Clin Infect Dis 1997
Therapie der Tuberkulose im Kindesalter
Erkrankungsform
Therapiezeit
Medikamente
Initialphase
(Monate)
Medikamente
Erhaltungsphase (Monate)
Unkomplizierte
Primärtuberkulose
6 Monate
2 INH/RMP/PZA
4 INH/RMP
Komplizierte
Primärtuberkulose
9 Monate
(alternativ 6
Monate)
2 INH/RMP/PZA
7 INH/RMP
4 INH/RMP
Prednisolon
2mg/kg/d bei
tuberkulöser
Perikarditis
obligat über 8-12
Wochen
Extrapulmonale
Tuberkulose
Knochen und
Gelenkstb
9 Monate
(alternativ 6
Monate)
2 INH/RMP/PZA
7 INH/RMP
4 INH/RMP
Bei Abszessen
ggf. chirurgische
Drainage
Miliartuberkulose
9
2 INH/RMP/PZA/EMB
7 INH/RMP
Tuberkulöse
Meningitis
9-12
2-3
INH/RMP/PZA/EM
B oder PTH
7-9 INH/RMP
(2
INH/RMP/PZA/EMB)
(2
INH/RMP/PZA/EMB)
Detjen A et al. Pneumologie 2009 Apr;63(4):207-18 Graham C et al.Treatment of paediatric TB:
revised WHO guidelines. Paed Resp Rev 2011 Mar;12(1):22-6
Zusätzliche
Therapie
Dexamethason
0,6 mg/kg/d über
mindestens 6
Wochen
Therapie mit alterspezifischen Dosierungen
Medikament
Dosis
Isoniazid
200 mg/m2KO
INH
entspricht ca.
0-5 Jahre
8-10mg/kgKG
6-9 Jahre
7-8mg/kgKG
10-14 Jahre
6-7mg/kgKG
15-18 Jahre
5-6mg/kgKG
Rifampicin
350 mg/m2KO
RMP
entspricht ca.
Pyrazinamid
max. TD 300mg
0-5 Jahre
15mg/kgKG
6-9 Jahre
12mg/kgKG
10-14 Jahre
10mg/kgKG
15-18 Jahre
10mg/kgKG
30mg/kgKG/Tag
max. TD 2,0g (>70kg)
PZA
Ethambutol
850mg/m2KO
EMB
entspricht ca.
Streptomycin
SM
max. TD 1,75g
0-5Jahre
30mg/kgKG
>5 Jahre
25mg/kgKG
20mg/kgKG/Tag
i.m. oder i.v.
max. TD 0,75g
Monitoring
Medikament
Nebenwirkung
Monitoring
Isoniazid
1.Hepatitis (0,14-0,4%)
2. Periphere
Neuropathie
ad1:Transaminasen
2,4,8 Wochen
ad 2: Vit. B 6
Substitution 10-15 mg
bei Kinder< 1J.
Rifampicin
1.Hepatopathie (0,5%)
2.Pruritus
3. Orangefärbung des
Urins etc.
4. Enzyminduktor
ad1:Transaminasen
2,4,8 Wochen
Ad 4: CAVE
Antikonvulsiva,
Antikontrazeptiva
Pyrazinamid
1.Hyperurikämie
Ethambutol
1.Retrobulbärneuritis
4 wö. AA Kontrollen
(Farbsehen)
Adverse events sind selten
N
Regimen
Adverse
events
Biddulph J.
PIDJ 1990
639
2 RHZS
4 R2H2
2%
Gocmen A, et al.
Infection 1993
130
2 wk RHS
9 R2H2
Nil
Tsakilidis D, et al
Pediatr Infect Dis J 1992
36
2 RHZ
4 RH
Nil
Te Water Naude et al.
Pediatr Infect Dis J 2000
117
6 RHZ
Nil
Te Water Naude et al.
Pediatr Infect Dis J 2000
89
2 R2H2Z2
4 R2H2
Nil
Al Dossary et al.
Pediatr Infect Dis J 2002
175
2 wk RHZ/6 wk R2H2Z2/
1.2%
4 R2H2
Neue Herausforderungen…
N=200 Patienten mit XDR Tuberkulose, 33% geheilt, 26 % gestorben
MDR: multi drug resistant: mind. INH+ RIF
XDR: extensive drug resisant: INH+RIF + Fluorchinolone + mind. ein „injectable“
(Amikacin, Capreomycin, Kanamycin)
WHO: Global
Tuberculosis Report 2012
Warum ist das wichtig für Jale?
Isoniazid
R
Pyrazinamid
S
Streptomycin
R
Ethambutol
S
Rifampicin
R
Amikacin
S
Rifabutin
R
Capreomycin
S
Moxifloxacin
S
Protionamid
S
Linezolid
S
MDR Tb Management bei Kindern
Chemoprophylaxe:
uneinheitliche Empfehlung
Deutschland: individuelle Entscheidung
UK (NICE): nicht empfohlen
Kanada: empfohlen
USAID/WHO: 2 Medikamente 6-12 Mo.
Chemoprävention:
Deutschland (Erwachsene): bei hohem Risiko 2
wirksame Medikamente 6-12 Monate
z.B. Hochdosis INH (15-20 mg/kgKG) + Fluorchinolon
NICE Guidelines 2009
DZK: Empfehlungen zur Therapie der Tuberkulose 2012
Gruppenname
Medikament
Therapie der MDR Tb
Isoniazid
1
Rifampicin
First-line orale Antituberkulotika
Ethambutol
• 4 (mind.3) wirksame Med.
Pyrazinamide
Injizierbare Medikamente
• Antibiogramm der
Indexperson
Streptomycin*
Second-line Medikamente
Kanamycin**
2
Injizierbare Medikamente
Amikacin
Capreomycin
• alle sensiblen First-line M.
• Hochdosis INH wenn keine
HD Resistenz, PZA weiter
• 4 second line M. (inkl.
„injectable“+Fluorchinolon)
Moxifloxacin
3
Fluorchinolone
Levofloxacin
Ofloxacin
Ethionamid**
4
Prothionamid
Orale, bakteriostatisch wirkende
Cycloserine
second-line Medikamente
Terizidone
Para-Aminosalicylsäure
Clofazimin
• DOTS
• (12-)18-24 Mo. (12 Mo.
nach letzter pos. Kultur)
Linezolid
5
Medikamente mit unklarer Effektivität
Amoxicillin-Clavulansäure
Thiacetazon**
Imipenem/Cilastatin
Isoniazid in hoher Dosis (20mg/kg)
Clarithromycin
USAID Sentinel Field G. 2012
MDR TBC: Therapieerfolg
Ettehad Lancet Inf Dis 2012
MDR TBC: Nebenwirkungen
Ettehad Lancet Inf Dis 2012
MDR-TBC bei Kindern
• Latenz in Diagnostik (2,5-9,5 Monate!)
• MDR TBC bei Kindern (80%) besser heilbar als
bei EW (65%)
• Nebenwirkungen bis zu 40%!
• Therapie wegen paucbacillulärer TBC
wahrscheinlich kürzer als bei EW möglich?!
….und Jale?
• 6 Monate Therapie mit Pyrazinamid, Ethambutol,
Moxifloxacin, Amikacin
dann weitere 12 Monate EMB, PZA, Moxifloxacin
• darunter radiologische Veränderungen rückläufig
• Medikamente gut vertragen, keine NW
• Im Follow-up (2 Jahre) unauffällig
Andere zeitgemäße Therapieansätze?
…oder Vitamin D Substitution
Noch keine randomisierten Kinderstudien
Fazit: Substitution im normalen Rahmen, Ergebnisse abwarten
Leitlinientherapie
„Ich erwarte, dass ihr alle unabhängige, innovative und
kritische Denker seid, die genau das tun, was ich sage!“
nicolefallen.blogspot.com
Europäisches pädiatrisches
Tuberkulose Netzwerk
p-tbnet
p-tbnet (pädiatrisches Tuberkulose Netzwerk)
 gegründet 2008 von Beate Kampmann (Professor
Paediatric Infection&Immunitiy, London) aus dem TBNET
(Netzwerk Internisten)
 Aktuell ca. 120 Mitglieder aus 25 europäischen Ländern
 Pädiater, Epidemiologen, Wissenschaftler
 Förderung durch ESPID, TBNET und ERS
p-tbnet Zielsetzung
• Verständnis der Besonderheiten der pädiatrischen
aktiven und latenten Tuberkulose
• wissenschaftliche Kooperationen bezüglich der
Kindertuberkulose in Europa
• klinischer Austausch mit Experten (über online
mailing Liste), Sammlung der Fälle im “Casebook”
• Entwicklung einer evidenzbasierten Basis für
Diagnose und Therapie der Tuberkulose bei Kindern
p- tbnet Datenbank
• Erfassung prospektiver Daten von Kindern 0-18
Jahre mit Tuberkuloseexposition, latenter und aktiver
Tuberkulose
• online Datenbank mit Webzugang
• Genehmigung durch die Ethikkommission für
Hannover (Deutschland) 02/2013
• deutschlandweit drei Zentren (Berlin, Wangen,
Hannover)
• weitere Zentren willkommen!