Vitamin D in Forschung und Therapie

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KONGRESSBERICHT
Vitamin D in
Forschung und Therapie
Grundlagenforschung
Hier dominierte im wesentlichen
die Molekularbiologie. Es ging um die
Frage, wie die Wirkung der aktiven
Form von Vitamin D, das 1,25
(OH)2D3 oder Calcitriol, auf den Zellkern ausgeübt wird (Regulation der
Genexpression). Calcitriol bindet an
einen nukleären Vitamin-D-Rezeptor
(VDR) mit hoher Affinität und Spezifität, und unter Zuhilfenahme weiterer Faktoren reguliert dieser Komplex die Genexpression an den Zielzellen, in dem er an sogenannte
Vitamin-D-responsive Elemente
(VDRE) bindet. Die Gene für Osteokalzin, Osteopontin, Vitamin-D-24Hydroxylase und alkalische Phosphatase werden beispielsweise dadurch
reguliert.
Aber auch schnelle Effekte, die
nicht genomisch vermittelt werden,
wurden auf dem neunten Workshop
Pädiatrie
In einer großen Studie mit über
13 000 Neugeborenen aus Nordfrankreich wurde gezeigt, daß eine Neugeborenen-Hypokalzämie unter 1,9
inmo1/1 bei 7,7 von 1 000 Neugeborenen auftrat und nach Einführung einer Vitamin-D-Substitution der Mütter diese nur noch bei etwa zwei von
1 000 auftrat.
Vitamin-D-Mangel
Ein Vitamin-D-Mangel, erkennbar an niedrigen Serumspiegeln an
Kalzium, Phosphor, 25-OH-Vitamin
D (25-OH-D) und hoher alkalischer
Phosphatase (AP), ist in den USA selten, da die Milch mit Vitamin D angereichert ist (etwa 400 IE pro Liter). In
den USA wurden niedrige 25-OH-D-
in Orlando, Florida, vom 28. Mai bis 2.
Juni 1994, besprochen. Die Gruppe
von A. W Norman, Riverside, Californien, USA, in deren Hand die Kongreßorganisation im wesentlichen lag,
konnte auch zeigen, daß Analoge von
Calcitriol zum Teil genomische und
zum Teil nicht genomische Wirkungen haben können.
Dadurch lassen sich in Zukunft
und auch jetzt schon Substanzen einsetzen, die beispielsweise starke Effekte auf die Zellteilung haben, aber
wenig Hyperkalzämiegefahr besitzen.
Die gleiche Gruppe zeigte, daß
der Metabolit 24,25-Dihydroxyvitamin D, dem früher keine biologische
Aktivität zugeschrieben wurde, spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche im Darm und in Knorpelzellen
bei der Knochenbruchheilung besitzt.
Die täglichen Postersitzungen
enthielten Schwerpunkte, von denen
einige herausgegriffen werden sollen.
Spiegel bei Patienten mit Malabsorption gefunden, die den behandelnden
Ärzten zum Teil erst spät aufgefallen
waren.
An der Südspitze von Südamerika (in Ushuaia) wurden bei Kindern
am Ende des Winters in 47 Prozent erniedrigte 25-OH-D-Spiegel gefunden.
Durch Substitution von Vitamin D
konnten diese korrigiert werden. Bei
Neugeborenen und Kindern reichen
im allgemeinen 500 IE Vitamin D 3 pro
Tag zur Substitution aus, bei Erwachsenen auch, nur bei alten Personen
werden eher 1 000 Einheiten pro Tag
im Winter empfohlen (Anmerkung
des Referenten).
Im weiteren wurde ein Fall von
Rachitis mit Herzinsuffizienz vorgestellt, wobei sich die Herzinsuffizienz
nach Therapie der Rachitis besserte.
Durch DNA-Analysen (RFLP)
und weitere Methoden war eine prä-
natale Diagnose einer hereditären
Calcitriol-resistenten Rachitis (CRR,
auch als VDDR Typ-II bekannt) möglich.
Ernährungsaspekte
In einer Untersuchung an 126 Patienten auf geriatrischen Stationen in
Frankreich wurde bei fast allen Patienten ein Vitamin-D-Mangel festgestellt (94 Prozent der Patienten lagen
unter 15 nmolf1).
Die Grenze zum Vitamin-DMangel wird von verschiedenen Autoren unterschiedlich definiert, nach
eigenen Untersuchungen sinkt das
Kalzium x Phosphor (Ca x P) Produkt
im allgemeinen bei einem 25-OH-DWert unter 25 nmo1/1 ab.
Der Vitamin-D-Mangel führte zu
sekundärem Hyperparathyreoidismus (HPT) und Anstieg der AP und
des Osteokalzins Durch 800 IE Vitamin D (= 20 ug) oder 10 lig 25-OH-D
waren die Spiegel an 25-OH-D und
PTH in drei Monaten normalisierbar.
Auch im Norden von China wurde
häufig ein Vitamin-D-Mangel in den
Wintermonaten beobachtet.
In England wird ein Vitamin-DMangel im Zusammenhang mit Knochenfrakturen häufig bei Asiaten beobachtet (vegetarische Ernährung;
von den Nahrungsmitteln enthält
Fisch am meisten Vitamin D, etwa
1 000 bis 1 500 IE/100 g). Die Autoren
empfehlen, bei Asiaten ein Screening
auf Vitamin-D-Mangel sowie Kalzium, Phosphat, Alkalische Phosphatase auf 25-OH-D vorzunehmen.
Knochenfrakturen und
Vitamin-D-Mangel
Scharla et al. aus Heidelberg fanden in einer Untersuchung an 415
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 5, 3. Februar 1995 (57)
A-283
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Normalpersonen im Alter von 50 bis
80 Jahren, daß bei über 70jährigen die
Knochendichte am Schenkelhals mit
den Werten für 25-OH-D im Serum
korreliert, das heißt niedrige 25-OHD-Werte sollten vermieden werden
(ausreichende Sonnenlichtexposition
oder Vitamin-D-Substitution). Aus
diesen und anderen Untersuchungen
folgt, daß eine verbesserte VitaminD-Versorgung der älteren Bevölkerung die Folgekosten der Osteoporose senken könnte. Zur Zeit wird etwa
1 Milliarde DM für die Therapie von
Schenkelhalsfrakturen aufgebracht
(Anmerkung des Referenten).
In den USA wird ein Vitamin-DMangel bei weißen Altenheimbewohnern seltener gesehen als bei Farbigen, der Weißhäutige ist offensichtlich besser an weniger Sonnenlicht angepasst und der Dunkelhäutige besser
an mehr Sonnenlicht. In Japan wurden niedrige 25-OH-D-Werte häufig
bei Altenheimbewohnern gefunden,
wenn diese keinen Fisch verzehrten.
Meunier in Frankreich konnte durch
Gabe von 800 IE Vitamin D 3 und
1 200 mg Kalzium über drei Jahre an
über 3 000 Frauen in Altersheimen eine Senkung der Schenkelhalsfrakturen um 23 Prozent erzielen. Die verminderte Frakturrate war auch ein
Jahr nach Absetzen der Medikation
noch zu beobachten. In diesen Untersuchungen war ein Absinken der 25OH-D-Spiegel unter 50 nmo1/1 von einem Anstieg des Parathormons im
Serum begleitet. Danach sollten 25OH-D-Spiegel unter 50 nmo1/1 (20
ng/ml) vermieden werden!
Allerdings lassen sich nicht alle
Effekte des Vitamin-D-Mangels
durch Gabe von Vitamin D oder 25OH-D korrigieren, ein Teil der älteren Bevölkerung weist auch bei optimaler Vitamin-D-Versorung eine verminderte intestinale Kalziumabsorption auf, die nur durch Gabe aktiver
Vitamin-D-Metaboliten (Calcitriol
oder 1-Alpha-OH-D) behoben werden kann. Aus Neuseeland wurde eine große Studie vorgestellt, die zeigte,
daß durch Gabe von Calcitriol die
Frakturrate bei Frauen nach der Menopause nicht nennenswert beeinflußt wurde, aber bei über 70jährigen
deutlich gesenkt wurde.
Eine hinreichende Vitamin-DVersorgung (Substitution mit beiA-284
spielsweise 1 000 IE Vitamin D 3/ Tag)
muß bei allen ans Haus gebundenen
Personen (Altersheime, Kliniken mit
langliegenden Patienten) beachtet
werden!
Vitamin-D-Intoxikation: Drei
Patienten mit Vitamin-D-Intoxikation erhielten eine Infusion von einer
einzigen Dosis Pamidronat. Dadurch
wurde eine deutliche Besserung der
Hyperkalzämie erzielt.
Das legt nahe, daß die VitaminD-Intoxikation nicht allein durch die
bekannte gesteigerte intestinale Kalzium-Absorption bedingt ist, sondern
auch durch eine gesteigerte Knochenresorption. Durch das Diphosphonat
Pamidronat wurde die gesteigerte
Knochenresorption herabgesetzt.
Nephrologie
Bei CAPD-Patienten wurde die
intraperitoneale Gabe von 1-AlphaOH-D3 mit der oralen und i.v. Gabe
verglichen, die i.p. Gabe schnitt nicht
besser ab als die orale Gabe. Peritonealmakrophagen von CAPD-Patienten können aus 25-OH-D die aktive
Form (Calcitriol) bilden.
Die Spiegel an 25-OH-D sind bei
diesen Patienten extrem niedrig, da
sie Vitamin-D-Metaboliten mit dem
Vitamin-D-Bindungsprotein und Albumin ins Dialysat verlieren, so daß
dieser Weg zur Bildung des aktiven
Metaboliten eine untergeordnete
Rolle spielt.
Intermittierende Therapie
mit Calcitriol
Die intermittierende Therapie
mit Calcitriol bremst bei vielen Patienten mit sekundärem HPT die Nebenschilddrüsen. Vor den Gefahren
der Übertherapie wurde gewarnt, diese führt zu einer adynamen Knochenerkrankung. Ob die intravenöse oder
orale intermittierende Therapie zu
Unterschieden der Nebenschilddrüsensuppression führt, blieb offen. Eine knotige Hyperplasie der Nebenschilddrüsen führt zu einer verminderten Vitamin-D-Rezeptordichte in
den Nebenschilddrüsenzellen. Ein relativ hoher Phosphatwert im Serum ist
(58) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 5, 3. Februar 1995
Osteoblasten des Menschen sind
in der Lage, aus 25-OH-D sowohl
1,25- als auch 24-,25-Dihydroxyvitamin D zu bilden. Dieses kann eine
erhebliche Bedeutung für die Mikroumgebung der Knochenzellen haben. Deshalb sollte auch aus diesem
Grund bei der Substitution mit Calcitriol oder 1-Alpha-OH-D 3 der 25OH-D-Spiegel nicht außer acht gelassen werden, und gegebenenfalls
sollten physiologische Dosen Vitamin
D3 gegeben werden, um das 25-OH-D
in den Sommerbereich (50 bis 300
nmo1/1) anzuheben. 24,25-Dihydroxyvitamin D 3 hatte deutliche Effekte in Knorpelzellen, die von der
Calcitriol-Wirkung verschieden waren. In einem Rachitis-Modell (HypMaus) hatte 24,25-Dihydroxyvitamin
D antirachitische Effekte wie Calcitriol, aber im Gegensatz zu diesem ohne
Steigerung der Knochenresorption.
In Tierversuchen mit Hunden konnte
24,25-Dihydroxyvitamin D die Entwicklung einer Osteoporose nach
Ovarektomie verhindern. Über die
Therapie mit 1-Alpha-OH-D 3 an 176
Patienten mit einer eingeschränkten
Nierenfunktion (15 bis 50 ml/Minute)
wurde im Rahmen einer multizentrischen doppelt-blinden plazebo-kontrollierten Langzeitstudie berichtet.
Eine signifikante Verbesserung der
Knochenhistologie (Senkung des
Knochenumsatzes) wurde in der 1Alpha-OH-D 3-Gruppe erzielt, während die Kontrollgruppe sich in den
Knochenparametern verschlechterte.
ein Zeichen für schlechte Ansprechbarkeit der Nebenschilddrüsen auf
die intermittierende Therapie mit
Calcitriol. Einige Metaboliten von
Calcitriol wie 1,24,25(OH) 3D3 supprimieren wir Calcitriol die PTH-Sekretion. Eventuell werden in Zukunft zur
Vermeidung oder der Therapie des sekundären HPT solche Metaboliten
eingesetzt. 1,24,25-(OH) 3D3 schützt
auch vor Ovarektomie-induzierter
Knochenresorption. Auch Analoga
wie 1,25-Oxacalcitriol (OCT) können
erfolgreich zur Behandlung des sekundären HPT eingesetzt werden.
Umstritten war, ob genetische Polymorphismen am Vitamin-D-Rezeptor
wirklich eine Vorhersage des Osteo-
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porose-Risikos ermöglichen, wie vor
kurzem behauptet wurde.
Durch Glukokortikoid
induzierte Osteoporose
Hierzu wurden Untersuchungen
bei Patienten mit einer Therapie von
7,5 mg Prednisolon/Tag vorgelegt. Eine durch Glukokortikoid induzierte
Osteoporose kann durch tägliche Gabe von 40 pg 25-OH-D + 0,5 pg Kalzium deutlich reduziert werden (kein
Abfall des Mineralgehaltes in der
Lendenwirbelsäule), (siehe auch die
Arbeit von Hahn et al., J. Clin. Invest.
1979; 64: 655). Eine andere Gruppe
untersuchte den Mineralverlust des
Knochens während Kortikosteroidtherapie. Bei einer Kalziumgabe (1
g/Tag) wurde ein Verlust an Knochenmineralgehalt von 4,3 Prozent pro
Jahr beobachtet, bei Gabe von Kalzium + Calcitriol (2 x 0,25 pg/Tag) wurde ein Verlust von 1,3 Prozent gemessen, und durch Gabe von Kalzium +
Calcitriol + Lachs-Calcitonin (400
IE/Tag) konnte der Knochenmineralgehalt vollständig erhalten werden.
Onkologie
Ausgiebig wurden die antiproliferativen Effekte von Vitamin-D-Metaboliten untersucht. So fand man in
vitro bei einer MammakarzinomZellinie (MCF-7), die vom Menschen
stammt und östrogenabhängig
wächst, eine Wachstumshemmung
durch Calcitriol, die durch Tamoxifen
noch potenziert wurde. Auch eine
Kolonkarzinom-Zellinie wurde durch
ein Calcitriol-Analogon im Wachstum gehemmt Ein neues CalcitriolAnalogon mit der Bezeichnung CB
1093 hemmte die Tumorinvasion in
vitro von einer MammakarzinomZellinie Die aufgeführten CalcitriolAnaloga waren weniger hyperkalzämie-erzeugend als Calcitriol selbst.
Auch bei einem Plattenepithelkarzinom wurde ein antiproliferativer Effekt durch neue Analoga gefunden.
Für den therapeutischen Einsatz ist es
noch zu früh, aber die vorgestellten
Daten waren vielversprechend, zum
Teil waren die Analoga 100fach stärker wachstumshemmend als die Ori-
ginalwirkform Calcitriol. Bei drei
Prostatakarzinom-Zellinien hemmte
Calcitriol die Proliferation, und eine
Interaktion zwischen Androgenen
und Calcitriol wurde festgestellt. In
einer Zellinie war die Wachstumshemmung von einer besseren Zelldifferenzierung begleitet.
In einigen Fällen können Tumoren Calcitriol bilden und zu Tumorhyperkalzämien führen. An einer Leukämie-Zellinie wurde gezeigt, daß ein
Calcitriol-Analogon zur Ausdifferenzierung der Zellen führen kann.
Psoriasis
Das Calcitriol-Analogon Calcipotriol wird jetzt mit Erfolg zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt.
Auch Calcitriol ist hier gut wirksam,
aber die nötigen Dosen führen in einigen Fällen zu Hyperkalzämien. Calcipotriol ist etwa 100fach weniger
kalzämisch wirksam als Calcitriol bei
guter Wirkung auf die Haut (es
hemmt die erhöhte Teilungsrate bei
Psoriasis und fördert die Differenzierung der Keratinozyten).
Stoffwechseluntersuchungen in der
Haut zeigten, daß Calcipotriol in der
Haut nur sehr langsam verstoffwechselt wird. Dieses erklärt zum Teil die
gute Wirksamkeit
Eine Klimatherapie am Toten
Meer hat bekanntlich gute Effekte
auf Psoriasis. Die Serumspiegel an 25OH-D, 24,25(OH) 2D3 und Calcitriol
ebenso wie Kalzium, Phosphor und
Parathormon wurden vor und nach
vier Wochen Klimatherapie untersucht. Während die Spiegel von 25OH-D und 24,25(OH) 2D3 sich fast
verdoppelten, blieben die Spiegel an
Calcitriol, Kalzium und Phosphor im
Serum unverändert. Parathormon fiel
geringfügig ab. Der gute Effekt der
Klimatherapie ist also nicht über
einen Anstieg der Serumspiegel an
Calcitriol zu erklären. Über sieben
Jahre Erfahrung mit der lokalen
Anwendung von Calcipotriolsalbe
(50 lig/g Salbe) und Rocaltrol-Salbe
(3 pg/g) wurde aus England berichtet.
Bei schwerer Psoriasis muß bei beiden Therapieformen das Serumkalzium kontrolliert werden, um eine
Hyperkalzämie rechtzeitig zu entdecken.
Autoimmunerkrankung,
Organtransplantation
Calcitriol hat immunmodulatorische Eigenschaften. Ein neues Calcitriol-Analogon (KH 1060) konnte im
Versuchstier die Entwicklung eines
Autoimmundiabetes (Typ-I-Diabetes) verhindern. Möglicherweise kann
durch Kombinationstherapie von
Ciclosporin A und Vitamin-D-Metaboliten oder -Analoga eine Dosisreduktion der jeweiligen Substanzen erzielt werden, jedenfalls gelang dieses
im Tierversuch bei Inselzelltransplantationen.
Niedrige Serumspiegel an Calcitriol wurden bei einem Teil der HIVInfizierten gefunden. Dabei waren
niedrigere Calcitriol-Spiegel mit verkürzter Überlebenszeit assoziiert.
Prof. Dr. med.
Heinrich Schmidt-Gayk
Im Breitspiel 15
69126 Heidelberg
Ramadan bei Ulkus
Kennzeichen des Ulkus duodeni ist der Nüchternschmerz. Deshalb
wird Ulkus-Patienten empfohlen,
den Magen praktisch nie leer werden zu lassen und durch häufige
kleine Mahlzeiten die Pufferkapazität des Nahrungseiweißes zu nutzen. Die Autoren aus Ankara untersuchten in einer retrospektiven
Analyse die Krankengeschichte von
Patienten, die von 1987 bis 1992 wegen eines peptischen Geschwürs
hospitalisiert werden mußten. Die
Rate an Ulkuskomplikationen lag in
jedem Jahr während des RamadanFastenmonats signifikant höher als
in den anderen Monaten. Insbesondere weibliche Patienten entwickelten häufiger Ulkusblutungen und
Perforationen.
Dönderici, Ö, Temizhan, A, Kücükbas, T,
Eskioglu, E: Effect of Ramadan an peptic
ulcer complications. Scand. J. Gastroenterol. 1994; 29: 603-606.
Second and Third Internal Disease Clinics, Ankara Numune Hospital, Ankara,
Turkey
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