Das Ovarialkarzinom - Gebr. Storck Verlag

PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Dr. med. Darius Salehin
Assistenzarzt Frauenklinik im Klinikum Krefeld
Apotheker Ricardo Bollig
Doktorand am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie
der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Das Ovarialkarzinom
Eine interdisziplinäre Herausforderung
Zusammenfassung: Die erfolgreiche Behandlung des Ovarialkarzinoms ist stark abhängig vom
Stadium der Tumorerkrankung. Früherkennung und ein gutes Therapieschema gehören
ebenso zum Therapieplan wie eine gute ärztliche und pharmazeutische Betreuung.
In diesem Zusammenhang spielt auch die Behandlung der Nebenwirkungen eine große Rolle.
Als eingesetzte Zytostatika haben sich Carboplatin und Paclitaxel in Kombination klinisch bewährt.
Epidemiologische Aspekte
Das Ovarialkarzinom ist mit etwa 10000 Neuerkrankungen pro Jahr
in Deutschland die fünfthäufigste Malignomerkrankung der Frau
(nach Mamma-, Korpus-, Zervix- und Magen-Darm-Karzinom). Allerdings steht es an 4. Stelle der Todesursachen bei der Frau und stellt
somit in Relation zur Anzahl der Erkrankten die häufigste gynäkologische krebsbedingte Todesursache dar [1].
Diese Zahlen untermauern die hohe gesundheitspolitische Bedeutung dieses Problemkarzinoms und stellen somit eine große Anforderung an den Kliniker sowie den Pharmazeuten.
Auffallend ist die unterschiedliche geographische Verteilung mit
hohen Inzidenzraten in den westlichen Industrieländern. Länder
Zentral- und Osteuropas nehmen eine Mittelstellung ein. In Japan
und anderen asiatischen Ländern werden die niedrigsten Inzidenzraten registriert.
90 Prozent der bösartigen Ovarialtumoren sind epithelialer Herkunft.
Es besteht eine enge Beziehung zum Alter, denn mehr als 50 Prozent der Betroffenen sind älter als 65 Jahre.
Schwangerschaft und Anovulation scheinen vor einem epithelialen
Ovarialkarzinom zu schützen. Epidemiologische Daten sprechen
dafür, dass Frauen nach längerer Einnahme von Ovulationshemmern
seltener an einem Ovarialkarzinom erkranken. Bei der Vielzahl der
schwer überschaubaren epidemiologisch-äthiologischen Faktoren
kommt der Ovulation besondere Bedeutung zu, wobei häufigere
Ovulationen ein höheres Karzinomrisiko, Schwangerschaften und
Ovulationshemmer-Einnahme ein niedrigeres Risiko darstellen [2].
Die transvaginale Ultraschalluntersuchung hat unter den bildgebenden Verfahren den höchsten Stellenwert in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms. Derzeit gibt es keine apparative oder laborchemische
diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen kann [3].
Das Ovarialkarzinom befindet sich überwiegend bei Diagnosestellung bereits im fortgeschrittenen Stadium. Etwa 80 Prozent der Ovarialkarzinome werden erst entdeckt, wenn sie die Organgrenze
schon überschritten haben.
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Es weist einerseits in der Regel lange Zeit keine Symptome auf,
andererseits ist ein effektives Screening aufgrund der schlechten
Diagnostik mittels Sonographie und Tumormarker nicht möglich.
Die radikale Operation in Kombination mit der hochwirksamen Kombinationschemotherapie ist dennoch in der Lage, auch beim fortgeschrittenen Karzinom die Überlebenszeiten deutlich zu verbessern.
Vorraussetzung hierfür sind ein gut geschultes Operationsteam
sowie die interdisziplinäre Struktur mit gynäkologischen Onkologen
und den Pharmazeuten.
Der Begriff Ovarialkarzinom subsumiert unterschiedliche Tumorarten
bestehend aus epithelialen Ovarialkarzinomen, Keimzell- und
Keimstrangtumoren.
Diagnostik
Therapie
Zur Behandlung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom stehen drei
Therapieformen in unterschiedlicher Kombination zur Verfügung:
• Operation
• Chemotherapie
• (Strahlentherapie).
Zertifizierte Fortbildung
Von entscheidender Bedeutung für eine möglichst lange Überlebenszeit einer Patientin mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist die Kombination aus State-of-the-art Operation und Stateof-the-art Chemotherapie. Keine der beiden Therapiesäulen kann die
andere, sofern ungenügend durchgeführt, kompensieren.
Operation
Die Basis der Behandlung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom
stellt die Operation dar. Es erfolgt die Inspektion und Palpation zur
exakten Tumorausdehnung bzw. zur Bestimmung der Operabilität
des Karzinoms. Es schließt sich die Entfernung des erkrankten Eierstocks an, wobei unbedingt darauf zu achten ist, dass die Tumorkapsel intakt bleibt, um eine Tumorverschleppung zu verhindern.
Nach intraoperativer Bestätigung der Diagnose erfolgt die Entfernung der Gebärmutter und des noch verbliebenen Eierstockes. Auch
bei jungen Patientinnen muss das makroskopisch unauffällige Ovar
entfernt werden, da nicht selten histologische Tumorabsiedlungen
nachweisbar sind. Im Hinblick auf den Metastasierungsweg erfolgt
die Resektion des großen Netzes, des Blinddarms sowie der Lymphknoten im kleinen Becken bzw. entlang der großen Gefäße.
Ein fertilitätserhaltenes Vorgehen ist bei jüngeren Frauen mit Kinderwunsch nur dann vertretbar, wenn es sich um einen auf ein Ovar
begrenzten, gut abgekapselten Tumor ohne Verwachsungen mit der
Umgebung handelt.
Bei fortgeschrittenen Karzinomen ist die möglichst vollständige operative Entfernung von präparierbaren Tumormassen anzustreben,
auch wenn feststeht, dass der Tumor nicht vollständig entfernt werden kann. Diese ausgedehnten Operationen schließen auch Eingriffe an Harnblase und Darm ein; allerdings dürfen für die Ausdehnung
der Operation Alter und Allgemeinzustand der Patientin nicht unberücksichtigt bleiben.
Der Erfolg einer anschließenden Chemotherapie hängt entscheidend
von der Größe dieses Tumorrestes ab und wird größer, wenn nur
Karzinomherde mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm zurückgelassen werden [4].
Chemotherapie
Bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms kommt der Chemotherapie eine besondere Bedeutung zu. Die Effektivität einer Chemotherapie hängt von der zugrunde liegenden Tumorbiologie, von der
Größe des Resttumors und von einer zytostatischen Vorbehandlung
ab [5]. Zu unterscheiden ist zwischen einer adjuvanten und einer
palliativen Chemotherapie zur Reduktion belassenen Tumorgewebes.
Abbildung 1
Verbindung partialsynthetisch aus Baccatin III hergestellt. Baccatin
III kommt in genügender Menge in der europäischen Eibenart Taxus
baccata vor, und macht so die Gewinnung an Paclitaxel im Sinne
einer wirtschaftlichen Partialsynthese möglich. Paclitaxel wird wie
Colchicin eher zu den Pseudoalkaloiden gezählt. Der Grund hierfür
ist in der chemischen Struktur dieser Verbindungen zu suchen. Laut
Definition der Alkaloide sollte der Stickstoff Teil eines heterocyclischen Ringsystems sein. Dies trifft auf Paclitaxel und Colchicin insofern nicht zu, da sie den Stickstoff exocyclisch in Form eines substituierten Säureamids innehaben (Abbildung 1).
Biogenetisch werden die Taxusalkaloide vom Typ des Paclitaxels
durch Veresterung einer Aminosäure, im typischen Fall 3-Dimethylamino-3-phenylpropionsäure (Winterstein-Säure) 1, mit einem Diter-
Das Ovarialkarzinom gilt als relativ chemosensibel. Bis 1995 bestand die Standardchemotherapie aus einer Kombination von Cisplatin und
Cyclophosphamid. Im Jahr 1996 zeigten die
Ergebnisse einer Studie, dass die Kombination
von Cisplatin mit Paclitaxel im Vergleich zur Kombination von Cisplatin und Cyclophosphamid hinsichtlich Ansprechrate (73 vs. 60%) und Gesamtüberleben (37 vs. 24 Monate) überlegen war.
Paclitaxel, ein Pseudoalkaloid
Paclitaxel (Taxol®) gehört in die Gruppe der Taxane. Dieser Wirkstoff kommt mit vielen anderen
Taxusalkaloiden in der Rinde der pazifischen Eibe
(Taxus brevifolia) vor. Da der Gehalt an natürlich
vorkommenden Paclitaxel sehr gering ist (1kg
Droge entspricht 65–100 mg Alkaloid), wird die
Abbildung 2
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penalkohol, welcher durch biochemische Funktionalisierung aus
dem C20 -Taxanskelett 2 hervorgeht, gebildet (Abb. 2).
Im Fall des Paclitaxels tritt anstelle der 3-Dimethylamino-3-phenylpropionsäure die 3-Amino-N-benzoyl-2-hydroxyphenylpropionsäure
[6].
Der zelluläre Angriffspunkt des Taxols ist der Kernspindelapparat.
Taxane verhindern im Gegensatz zu Colchicin oder Vincaalkaloide
den Abbau des Spindelapparates. Damit ist der Zellzyklus in der G2bzw. M-Phase gehemmt, der zelluläre Stofftransport nicht mehr
gewährleistet und die Zelle stirbt ab. Paclitaxel besitzt eine Plasmaproteinbindung von nahezu 90 % und wird durch Monooxygenasen hydroxyliert. Nur ein geringer Teil von 2-13 % werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
Platinkomplexe als Zytostatika
Eine etwas seltsame Einordnung erfahren die in der antineoplastischen Therapie eingesetzten Platinkomplexe Cisplatin und Carboplatin. Auch wenn es strukturell exotisch erscheint, so werden diese
Verbindungen weitläufig zu der Zytostatikaklasse der Alkylantien
gezählt. Die Erklärung hierfür ist wahrscheinlich der ähnliche Wirkungsmechanismus von echten Alkylantien, wie z.B. die Stickstofflostderivate, und den oben genannten Platinkomplexen.
Verursachen die Stickstofflostderivate durch intermediär gebildete
Carbokationen Cross-Linking, Spaltung von DNS-Ketten etc., so verursachen Cisplatin und Carboplatin Quervernetzungen von Einzelsträngen. Der hieraus resultierende Effekt, die blockierte Zellteilung,
ist somit bei beiden Zytostatika gleich.
Chemisch unterscheidet sich Carboplatin von Cisplatin dadurch,
dass die Chloratome durch einen Cyclobutandicarboxylatrest ersetzt
sind (Abb. 3). Somit handelt es sich auch im Carboplatin um einen
planaren Diaminkomplex, dessen Stabilität größer ist, als die von
Cisplatin. Erst der intrazellulär gebildete Aquokomplex stellt die
wirksame Form dar [7].
Optimierungsversuche wie die Hinzunahme weiterer Zytostatika
waren bislang mit keiner Effektivitätssteigerung verbunden, denn
nicht außer Acht lassen darf man das Wirkungs-/und Nebenwirkungsspektrum hinsichtlich der Lebensqualität [11].
Zusätzlich kann der zugesetzte Lösungsvermittler Cremophor EL eine
allergische Reaktion auslösen. Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen sollte eine Prämedikation mit Dexamethason (Abb. 4) und
einem H1- bzw. H2-Blocker durchgeführt werden.
Das starke durch Carboplatin induzierte Erbrechen kann durch Gabe
eines 5-HT3-Antagonisten in vielen Fällen signifikant vermindert
werden. In diesem Zusammnenhang hat sich Ondansetron (Zofran®)
klinisch sehr bewährt. Ondansetron (Abbildung 5) stellt einen
selektiven 5-HT3-Antagonisten dar und ist chemisch gesehen ein
Carbazolonderivat, welches an Position Nummer 3 ein über eine
Methylenbrücke verbundenes, methylsubstituiertes Imidazolsystem
trägt.
Die intraperitoneale Applikation zeigte innerhalb von Studien gute
Ergebnisse, jedoch auch eine enorme Toxizität. Diese konnte in den
letzten Jahren durch den Einsatz von Mitoxantron (Novantron®)
reduziert werden. Diese Form der Chemotherapie ist jedoch als
ergänzendes Management zu betrachten.
Prognose
Die Prognose von Patientinnen mit Ovarialkarzinom ist ungünstig,
da bei der Mehrzahl der Patientinnen der Tumor erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt wird [6]. Neben den patientenbezogenen Faktoren wie Alter, Allgemeinzustand und allgemeine Operabilität haben tumorspezifische Faktoren prognostische Bedeutung.
Von entscheidender Bedeutung ist in diesem Zusammenhang, ob
der Tumor vollständig bzw. möglichst ausgedehnt reseziert wurde.
Nachsorge
Die Nachsorge bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom wird durch die
Häufigkeit eines Weiterwachsens des Tumors bzw. eines Tumorrezidivs und die Überwachung der Chemotherapie geprägt. Fast alle
betroffenen Frauen werden nach der erweiterten Operation adjuvant
chemotherapeutisch nachbehandelt und damit mit einer hohen Toxizitäts- und Nebenwirkungsrate belastet. Die frühzeitige Erkennung
und Behandlung von Nebenwirkungen dieser kombinierten Therapie
bedarf der besonderen Aufmerksamkeit und Erfahrung.
Art und Intervall der gynäkologisch-onkologischen Nachsorgeuntersuchungen beim Ovarialkarzinom sind abhängig von der Modalität
der Primärtherapie, deren Sekundärfolgen und den Prognosefaktoren der Tumorerkrankung.
Ein Rezidiv bzw. eine Tumorprogression ist bei Frauen mit
Ovarialkarzinom in den meisten Fällen auf das Abdomen und den
Pleuraraum beschränkt. Unter den klinischen diagnostischen
Möglichkeiten stehen die sorgfältige Abtastung des Abdomens und
die Austastung des kleinen Beckens im Vordergrund. Als apparative
Zusatzdiagnostik kommen Ultraschalluntersuchung und Computertomographie in Frage, wenn direkte Konsequenzen für weitere Maßnahmen oder Therapien folgen.
Abbildung 3
Carboplatin und Paclitaxel, eine Kombination mit Nebenwirkungen
10
Im Vordergrund stehen gerade bei den Platinkomplexen das starke
Erbrechen genauso wie die Ototoxizität und Nephrotoxizität. Diese
Nebenwirkungen sind bei Carboplatin zwar geringer ausgeprägt,
doch stellen sie dennoch eine starke Belastung für die Patientin dar.
Bei Paclitaxel sind Knochenmarkssuppresionen und periphere Neuropathien beschrieben.
Die Bestimmung der Tumormarker gilt als eines der wichtigsten Kriterien bei der Überwachung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom.
Präoperativ pathologisch erhöhte Tumormarker korrelieren in etwa
80 Prozent mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung. Ziel symptomorientierter Nachsorge sollte in erster Linie der Erhalt der
Lebensqualität sein.
Literaturverzeichnis
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white women and black women in the United States. Results from
the SEER Program, 1978-1998. Cancer 95:2380-2389
Zertifizierte Fortbildung
Abbildung 4
Abbildung 5
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Pharmakognosie-Phytopharmazie, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New Yourk , 6. Auflage, 1999: 1081
[7] Mutschler E Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlags-
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Cancer 92:2412-2418
Die Autoren
Dr. med. Darius Salehin
Assistenzarzt Frauenklinik im Klinikum Krefeld
Studium der Humanmedizin an der HeinrichHeine-Universität, Düsseldorf, 1996-2003
Promotion an der Heinrich-Heine-Universität,
Düsseldorf, 2006
Facharztweiterbildung in der Frauenklinik im
Klinikum Krefeld seit 2003
Apotheker Ricardo Bollig
Doktorand am Institut für Pharmazeutische und
Medizinische Chemie der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Studium der Pharmazie an der Heinrich-HeineUniversität, Düsseldorf, 1998-2002
Fachapothekerweiterbildung im Fach Pharmazeutische Analytik seit 2004
Kontaktadresse: Institut für Pharmazeutische
und Medizinische Chemie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf,
Universitätsstraße 1, 40225 Düsseldorf, Tel.: 0211-8114582
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11
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1. Ondansetron ist ein
A) 앮 Carbamid.
B) 앮 Carbazolonol.
C) 앮 Carbazolon.
D) 앮 Harnstoffderivat.
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evtl. Rückfragen) in das Faxformblatt ein!
5. Basis der Behandlung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom
stellt die
A) 앮 Bestrahlung dar.
B) 앮 Operation dar.
C) 앮 Chemotherapie dar.
D) 앮 Schmerztherapie dar.
2. Paclitaxel wird partialsynthetisch gewonnen aus
A) 앮 Baccatin I.
B) 앮 Baccatin VI.
C) 앮 Baccatin III.
D) 앮 Baccatin II.
3. Welche der untenstehenden Säuren stellt die typische Säure in
Taxusalkaloiden dar?
A) 앮 Tryptophan
B) 앮 Winterstein-Säure
C) 앮 Histidin
D) 앮 Glutaminsäure
6. Das Ovarialkarzinom ist in Deutschland die
A) 앮 häufigste
B) 앮 dritthäufigste
C) 앮 vierthäufigste
D) 앮 fünfthäufigste
Malignomerkrankung der Frau.
7. Bei
A) 앮
B) 앮
C) 앮
der Mehrzahl der Patientinnen wird der Tumor im
Anfangsstadium
Endstadium
fortgeschrittenen Stadium entdeckt.
4. Paclitaxel ist ein
A) 앮 Flavan.
B) 앮 Flavanol.
C) 앮 Pseudoalkaloid.
D) 앮 Monoterpen.
E) 앮 Ocimen.
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