– a k t u e l l - Österreichische Parkinson Gesellschaft
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Österreichische Post AG • info.mail • Entgelt bezahlt • Retouren an Postfach 555, 1080 Wien 3/2012 – a k t u e l l Informationen zu Morbus Parkinson und extrapyramidalen Bewegungsstörungen Newsletter der Österreichischen Parkinson Gesellschaft NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN: AKTUELLE KONZEPTE Assoc. Prof. Dr. med. univ. GABOR G. KOVACS, PhD Klinisches Institut für Neurologie, Medizinische Universität Wien AKH 4J Editorial S ehr geehrte Frau Kollegin, Sehr geehrter Herr Kollege! 1. Einleitung Neurodegenerative Erkrankungen sind durch einen über das normale Maß hinausgehenden, krankhaften und progredienten Verlust von Nervenzellen charakterisiert. Bei den verschiedenen Krankheitsbildern zeigen jeweils bestimmte Neuronengruppen eine selektive Vulnerabilität. Das klinische Bild der jeweiligen Erkrankungen hängt dabei von der vom Neuronenuntergang betroffenen Hirnregion ab. In den letzten Jahren haben neue genetische und molekular-pathologische Beobachtungen eine neue Ära eröffnet. Ziel dieses Reviews ist es, die dadurch neu entstandenen Konzepte und die daraus resultierenden Möglichkeiten für die Diagnostik und Therapie dieser Krankheiten zusammenzufassen. Trotz der zunehmenden Bedeutung bildgebender Verfahren und Fortschritten in der Biomarker-Forschung ist eine definitive Diagnose der meisten neurodegenerativen Erkrankungen weiter erst post mortem durch histopathologische Untersuchung der betroffenen Hirnregionen möglich. Neuropathologische und klinikopathologische Untersuchungen trugen in den letzten zwei Jahrzehnten wesentlich zum Verständnis von Pathogenese und Verlauf, zu einer verbesserten Systematik neurodegenerativer Erkrankungen und zur Entwicklung moderner klinisch-diagnostischer Kriterien bei. Für alle neurodegenerative Erkrankungen scheinen Änderungen der Proteinkonformation von zentraler pathogenetischer Bedeutung zu sein. Von besonderem Interesse ist die Tatsache, dass viele Patienten in der histologischen Untersuchung gemischte Pathologien zeigen. Im Alter scheint dies sogar eher die Regel als die Ausnahme zu sein. Eine andere faszinierende Beobachtung ist, dass konformations-veränderte Proteine als Kristallisationspunkt für die Konformationsänderung benachbarter Proteine wirken können, ein Prionartiger MeDie wichtigsten neuen Konzepte, die chanismus, der auch als »permissive templating« bezeichnet wird. Dies könnte diskutiert werden, sind folgende: die zunehmende Ausbreitung des Prozesses von kleinen auf immer größere 1. Die aktuelle molekular-pathologiHirnregionen erklären. sche Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen basiert auf ProteProf. Gabor Kovacs vom Neurologischen Institut der Medizinischen Universität Wien bietet in seinem Beitrag für das vorliegende P-aktuell einen Überblick über die aktuelle Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen sowie einen Einblick in die praktische neuropathologische Diagnostik und aktuelle Entwicklungen in der Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen. Wir danken dem Autor herzlich für den interessanten Review zum Thema und wünschen unseren LeserInnen viel Vergnügen bei der Lektüre! Als Herausgeber sind wir wie immer Abbildung 1 dankbar für Anregungen und Kritik. Repräsentative Bilder von teilweisen (links) oder vollständigen (rechts) Tau und TDP43 Proteinablagerungen. NCI: neuronal cytoplasmic inclusion; NFT: neurofibrilläre Walter PIRKER Sylvia BOESCH Tangle. AKTUELLES THEMA inen: Dieses Konzept ist für die Biomarker-Forschung besonders wichtig. 2. Unterschiedliche neuropathologische Veränderungen können Ursache ähnlicher klinischer Krankheitsbilder sein. Dies wird durch unterschiedliche genetische Faktoren noch weiter moduliert. 3. Eine Kombination verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen (siehe Abbildung 1) ist eher die Regel als die Ausnahme. Dieses Konzept ist für die sogenannte personalisierte (»individualisierte«) Medizin von Bedeutung. 2. Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen Die Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen basiert auf der klinischen Präsentation, den betroffenen anatomischen Regionen und Zelltypen, sowie auf der Konformationsänderung bestimmter Proteine [19]. 2.A. Die klinische Symptomatik lässt sich von den vom Nervenzellverlust betroffenen anatomischen Regionen ableiten. Der frühe Nervenzellverlust in Form einer fokalen Atrophie kann für die neuroradiologische Diagnostik hilfreich sein. Die häufigsten klinischen Symptome neurodegenerativer Erkrankungen sind: 1. Kognitiver Abbau, Demenz und Verlust höherer Hirnfunktionen. Die wichtigsten involvierten anatomischen Strukturen umfassen den Hippocampus, entorhinalen Cortex und das limbische System. Eine Unterform einer Demenz bildet die frontotemporale Demenz (klinische Terminologie!), die mit umschriebenen Atrophien der Frontal- und Temporallappen (sogenannte frontotemporale lobäre Degeneration, 2 FTLD; neuropathologisch-radiologische Terminologie!) einhergeht. Diese Patienten zeigen Verhaltens- oder Sprachstörungen (»behavioural variant of FTD, bvFTD; semantic dementia, SD; progressive non-fluent aphasia, PNFA«). 2. Bewegungsstörungen (betroffene anatomische Strukturen: Stammganglien, Kleinhirn, motorischer Kortex, Rückenmark – Vorderhorn). Diese umfassen ein Spektrum von L-Dopa sensitiven oder atypischen Parkinson-Syndromen, reiner Akinesie mit »freezing« Phänomen, supranukleärer Blickparese bis hin zu einem kortikobasalen Syndrom (gekennzeichnet durch ein asymmetrisches, akinetisch-rigides Syndrom, fokale Dystonien, ideomotorische Apraxie und Myoklonien). Diese Symptome können selten in Kombination mit Pyramidenbahnzeichen oder einer cerebellären Ataxie vorliegen. Unter Umständen stehen auch hyperkinetische Symptome (z.B. Chorea, Dystonie, Athetose), reine Ataxien oder Motoneuronerkrankung-assoziierte Veränderungen im Vordergrund. 3. Kombination verschiedener Symptome. 2.B. Wichtige Proteine, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind Die wichtigsten Proteine umfassen Tau, amyloid-β (Aβ), α-Synuclein, TDP-43 (TAR-DNA binding protein), und Prion-Protein (PrP) [11, 17, 31]. Diese Proteine lagern sich im Gehirn bei sporadischen (»idiopatischen«) und genetischen Erkrankungen ab. Ein weiteres Protein, FUS (fused in sarcoma) ist mit einer seltenen Form einer sporadischen frontotemporalen lobären Degeneration sowie einer seltenen Form einer familiären MotorneuronErkrankung assoziiert [30, 40]. Weitere Formen genetischer neurodegenerativer Erkrankungen mit abnormen Proteineinschlüssen umfassen die TrinukleotidRepeat-Erkrankungen. Diese werden auf die Expansion von zunehmend instabilen Trinukleotid-Repeats in verschiedenen Proteinen/Genen zurückgeführt. Darüber hinaus sind seltene genetische Erkrankungen bekannt, die durch zytoplasmatische Neuroserpin oder Ferritin-Einschlüsse charakterisiert sind [19]. Das Gen, das für Neuroserpin kodiert, liegt auf Chromosom 3q26. Ferritin-assoziierte neurodegenerative Erkrankungen dagegen sind auf Mutation des Ferritin light chain polypeptide Gens auf Chromosom 19 zurückzuführen. Familiäre Demenzformen, die in Großbritannien und Dänemark beschrieben wurden, und mit AmyloidProteinablagerungen in Extrazellulärräumen und Blutgefäßen einhergehen, zeigen eine zugrundeliegende Mutation im BRI2 Gen. Weiters von Bedeutung ist, dass in derartigen Einschlüssen und Ablagerungen neben den genannten Proteinen eine Vielzahl anderer Proteine gefunden wird; diese stellen jedoch keine strukturellen Elemente der abnorm konfigurierten Fibrillen dar, sondern binden lediglich an diese. Derartige »Bystander«-Proteine umfassen Komponenten des Ubiquitin-ProteasomSystems, die an zellulären Stressreaktionen beteiligt sind, oder auch Proteine, die bei der Phosphorylierung und Signaltransduktion eine Rolle spielen, Zytoskelettproteine, Zell-Zyklus-Proteine, zytoplasmatische Proteine, oder solche, die passiv aus dem Serum diffundieren und an die bestehenden Proteinablagerungen binden. Die diversen Proteine kommen im normalen Gehirn vor, wo sie physiologische Funktionen haben. Bei neurodegenerativen Erkrankungen kommt es zu krankheitsspezifischen Protein- P–AKTUELL 3/2012 AKTUELLES THEMA Modifikationen, die für die Klassifikation der jeweiligen Erkrankungen und davon abgeleitet der Biomarkerforschung wichtig sind. Einige sind in Tabelle 1 zusammengefasst, die auch Möglichkeiten der Biomarker-Forschung in der nahen Zukunft aufzeigt. 2.C. Pathomorphologische Klassifikation Grundlage dieser Klassifikation ist eine morphologische Evaluierung der Proteinablagerungen [17]. Diese können etwa extrazellulär abgelagert werden wie Amyloid-b (Ab) oder Prion-Protein (PrP). Proteine, die intrazellulär abgelagert werden, umfassen Tau, α-Synuclein, TDP-43, oder FUS. Pathologische Formen von Tau, α-Synuclein, und TDP-43 können in neuronalen Fortsätzen oder im Zytoplasma abgelagert werden, während α-Synuclein Tabelle 1 Auflistung von Proteinen, die mit neurodegenerativen Krankheiten assoziiert sind und ihre Modifikationen. Protein Gen Chr Charakterisierung Diagnostisch relevante Modifikationen Weitere potentiell relevante Modifikationen A-beta APP 21 Ein endogenes Peptid, das auch unter normalen Bedingungen im Organismus gebildet und sezerniert wird. Im Organismus wird Aβ durch proteolytische Spaltung aus einer Vorstufe, dem Amyloidpräkursorprotein (APP) gebildet. Spaltprodukte Oligomer-Formen, PK-Resistenz, Deamidierung/ Isomerisierung, Gylcosylierung A-Synuclein SNCA 4 Ein 140-Aminosäure-langes präsynaptisches Protein; eine potentielle Rolle in der Synaptogenese, neuronaler Plastizität, axonalem Vesikeltransport, Aufnahme und Abgabe von Neurotransmittern Phosphorylierung, Oligomer Formen PK-Resistenz, Deamidierung/ Isomerisierung, Gylcosylierung Tau MAPT 17q21 Ein neuronales Mikrotubulus-assoziiertes Protein; spielt eine fundamentale Rolle in der Aufrechterhaltung des axonalen Flusses. Durch alternatives Splicing der Exone 2, 3 und 10 werden im menschlichen Erwachsenenhirn insgesamt sechs Isoformen unterschiedlicher Länge exprimiert. Ein wesentlicher Unterschied besteht in der Anwesenheit von entweder 3 oder 4 sogenannten Tandem repeats in der Mikrotubulus-Bindungsdomäne des Moleküls. Alternatives »splicing« Varianten (60-64-68 kDa); Isoformen: 4R oder 3R prädominant; Phosphorylierung Spaltprodukte, Deamidierung/ Isomerisierung, Gylcosylierung TDP-43 TARDBP 1 Ein 414- Aminosäure-langes nukleäres Protein: Normalerweise sitzt TPD-43 im Kern gesunder Nervenzellen, wo es bei der Bearbeitung von Ribonukleinsäuren (RNA) eine Rolle spielt. Phosphorylierung Spaltprodukte Prion Protein PRNP 20 Ein ubiquitäres Protein, das vor allem in Nervenzellen exprimiert wird. Die normale zelluläre Form (PrPC) ist ein 253-Aminosäure-langes präsynaptisches Protein. PK-Resistenz, Glycosylierung Oligomer-Formen FUS FUS/TLS 16 Das N-terminale Ende von FUS: Transkriptionsaktivierung; C-terminales Ende: RNA-Bindung Noch nicht beschrieben Noch nicht beschrieben P–AKTUELL 3/2012 3 AKTUELLES THEMA (z.B. bei Multisystematrophie, MSA) und einige TDP-43-Aggregate auch in neuronalen Kernen zu beobachten sind. a-Synuclein kann zusätzlich in synaptischen Strukturen aggregieren. Gliazellen können ebenfalls betroffen sein (Tau, a-Synuclein, TDP-43, FUS); hier sowohl Astrozyten, als auch Oligodendroglia. Ein weiteres Konzept beschreibt die sequentiellen Phasen und Verteilungen, nach denen diverse Proteine im Gehirn abgelagert werden. Dementsprechend umfasst eine aktuelle neuropathologische Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen auch die Evaluierung der vorliegenden Phasen (z.B. Ab: 5 Phasen in denen verschiedene anatomische Regionen nacheinander betroffen sind [37]) oder Stadien (Tau: neurofibrilläre Degeneration, Braak und Braak, I-VI [3]; Tau: Silberkörnchen, Saito et al. I-III [36]; a-Synuclein: Lewy-Pathologie: Braak Stadien I-VI [4]). Eine rezente Studie konnte zeigen, dass Alzheimer-Patienten der neurofibrillären Pathologie zufolge in drei Gruppen eingeteilt werden können: typisch, prädominant limbisch und Hippocampus spärlich betroffen [29]. Dies hat auch für die Neuroradiologie Implikationen und kann zu einer besseren Patienten-Stratifikation in TherapieStudien führen [16, 41]. Weitere Krankheits-spezifische Subtypen definieren sich nach der domi- Abbildung 2 Klassifikation Neurodegenerativer Erkrankungen. PrP: Prionprotein; AK: Alzheimer-Krankheit; LBD: Demenz mit Lewy-Körpern (Lewy-body Dementia); PK: Parkinson Krankheit; MSA: Multisystematrophie; HK: Huntington-Krankheit; SCA: Spinozerebelläre Atrophie; DRPLA: Dentato-rubro-pallidoluysianische Atrophie; FTLD-UPS: Frontotemporale lobäre Degeneration mit Ubiquitin/Proteasom System-immunreaktiven, TDP-43 negativen Einschlüssen; CJK: Creutzfeldt-Jakob Krankheit; FFI: Tödliche familiäre Insomnie (fatal familial insomnia); GSS: Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom; PSP: Progressive supranukläre Paralyse; CBD: Kortikobasale Degeneration; AGD: Silberkornkrankheit (Argyrophilic grain disease); WST-GGE: Weiße Substanz Tauopathie mit globulären glialen Einschlüssen; FTLD-TDP: Frontotemporale lobäre Degeneration mit TDP-43 immunreaktiven Einschlüssen; NFT: neurofibrilläre Tangle; MAPT: Microtubule associate Tau; GRN: Progranulin, VCP: Valosin containing Protein; TARDP: TDP-43 Gen; FUS: fused in sarcoma (Protein oder Gen); BIBD: Basophile Einschlußkörper Krankheit; aFTLD-U: atypischer FTLD; NIFID: neurofilament inclusion body disease; 4 P–AKTUELL 3/2012 AKTUELLES THEMA nierenden Lokalisation des Proteins (z.B. neuritisch oder zytoplasmatisch), der vorwiegend betroffenen anatomischen Region (bei TDP-43 Proteinopathien: I-IV Subtypen) [24], oder nach dem molekularpathologischen Muster (PrP Western blot Muster zusammen mit Codon 129 Polymorphismus definiert mindestens 6 Subtypen) [33]. Diese Subtypen zeigen eine relativ gute Korrelation mit der Klinik und können bereits als prognostisch relevant bezeichnet werden. 2.D. Synthese: Proteine und zelluläre Vulnerabilität Basierend auf den oben genannten wichtigsten Proteinen, werden die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen als Tauopathien, Synucleinopathien, Prionen-Erkrankungen, Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen, TDP-43 oder FUS-Protein assoziierte Proteinopathien klassifiziert. Im Gegensatz zu der klinischen Routine-Tätigkeit, bei der oft weniger Diagnosen verwendet werden, werden in der Neuropathologie mehr Begriffe benutzt, um neurodegenerative Erkrankungen zu benennen. Tabelle 2 stellt eine Liste von Krankheiten mit dem jeweiligen HauptProtein, dessen zellulärer Verteilung und dem vorherrschenden klinischen Phänotyp dar. Zusammenfassend hat die morphologische Klassifikation der Proteinablagerungen (siehe Abbildung 2 und 3) funktionelle Implikationen: Sie beeinflusst auch die Verteilung der verschiedenen Proteine in verschiedenen Körperflüssigkeiten, und ob dort ein nachweisbares Niveau erreicht wird. Aus diesem Grund ist es wichtig zu betonen, dass es Krankheiten gibt, bei denen die Protein-Ablagerungen in Nervenzellen dominieren, solche, bei denen das Muster gemischt neuronalglial ist, oder bei denen die glialen Protein-Ablagerungen im Vordergrund stehen. Einige wichtige Beispiele aus P–AKTUELL 3/2012 der Gruppe der Tauopathien und a-Synucleinopathien sind hier zusammengefasst. Vorwiegend neuronale Protein-Ablagerung TAUOPATHIEN • Morbus Alzheimer: Im Verlauf der Erkrankung entstehen sowohl intraneuronale (Tau), als auch extrazelluläre (Aβ) Ablagerungen pathologisch alterierter Proteine. Innerhalb der Hirnrinde beginnt die Ablagerung von Aβ im Neokortex (und läuft in 5 Phasen laut Thal et al. ab) [37], während die ersten neurofibrillären Veränderungen in den allokortikalen Nervenzellen der Regio transentorhinalis sowie im Ammonshorn (CA1-Sektor) zu finden sind. Von hier ausgehend breiten sich die Veränderungen in immer weitere Regionen aus (Braak und Braak Stadien) [3]. • Morbus Pick: Frontal- und Temporallappenatrophie assoziiert mit erheblichem Nervenzellverlust und reaktiver Gliose, sowie neuronalen Zelleinschlüssen (Pick-Kugeln/Körper) [5]. • Neurofibrilläre Tangles (NFT)-only Demenz: NFT im Bereich des medialen Temporalkortex und Ammonshorns ohne konkomitante β-Amyloid Ablagerungen [5]. α-SYNUCLEINOPATHIEN • Morbus Parkinson: Die charakteristischen Lewy-Körper und verdickten, sogenannten Lewy-Neuriten sind immunreaktiv für α-Synuclein, und finden sich neben der Substantia nigra in zahlreichen Kerngebieten des Hirnstamms, aber auch supratentoriell. Dies spiegelt sich in der Stadieneinteilung von Braak wider, gemäß der die Lewy (Synuclein)-Pathologie eine konstante hierarchische Ausbreitung über verschiedene Hirnareale (Stadium I-VI: Hirnstamm → Mandelkern, Limbisches System → Assoziationskortex) zeigt [4]. • Lewy-Körper-Demenz: Vor allem Abbildung 3 Repräsentative Bilder von Proteinablagerungen bei neurodegenerativen Erkrankungen. 5 AKTUELLES THEMA Tabelle 2 Liste von Krankheiten, assoziierten Proteinen, deren zellulärer Verteilung, anatomische Vulneribilität, Ursachen und assoziierte Gene. *: nur wo Lewy-Körperchen beschrieben wurden; **Auch sporadische Fälle; ***TDP, FUS, ubi + Inklusionen; #: nur wo Protein-Einschlüsse beschrieben wurden; Idp: idiopatisch; Hd: hereditary; Ew: erworbene; MNEK: Motor Neuron Erkrankung; DRPLA: dentato-rubro-pallido-Luysian Atrophie; BIBD: Basophile Einschlusskörper-Krankheit; aFTLD: atypischer FTLD; NIFID: neurofilament inclusion body disease; UPS: Ubiquitin-Proteosom System; StaGa: Stammganglien; HS: Hirnstamm; KH: Kleinhirn Krankheit Protein M. Alzheimer Tau, Abeta M. Pick NFT Demenz Kortikobasale Degeneration Tau Tau Tau Progressive supranukleäre Paralyse Silberkörnchenkrankheit Tau Tauopathie mit globulären glialen Inklusionen M. Parkinson/Lewy-Körper Demenz MSA Tau FTLD-TDP TDP-43 FTLD-FUS (aFTLD; BIBD) FTLD-FUS (NIFID) FUS Tau A-Synuclein A-Synuclein FTLD-UPS FUS; Internexin – MNEK-TDP TDP-43 MNEK-FUS FUS Creutzfeldt-Jakob Krankheit Prion Protein Spinozerebelläre Ataxien (1, 2, 3, 6, 7, 17)# ataxin 1,2,3,7, CACNA1A, TBP atrophin-1 huntingtin Abri, Adan DRPLA M. Huntington Hereditäre Amyloidose Familiäre Encephalopathie mit Neuroserpin Hereditäre Ferritinopathie Neuroserpin Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn Tau, A-Synuclein 6 Ferritin Protein ablagerung Nervenzellen +Extrazellulär Nervenzellen Nervenzellen Nervenzellen + Gliazellen Nervenzellen + Gliazellen Nervenzellen + Gliazellen Gliazellen >> Nervenzellen Nervenzellen >> Gliazellen Gliazellen >> Nervenzellen Nervenzellen + Gliazellen Nervenzellen >> Gliazellen Nervenzellen >> Gliazellen Nervenzellen + Gliazellen Nervenzellen + Gliazellen Nervenzellen + Gliazellen Extrazellulär / Synapsen Nervenzellen Anatomische Etiologie Vulneribilität Hippocampus/NeoCx Idp/Hd Assoziierte Gene Frontal/Temporal Medial/Temporal StaGa/HS/Parietal/ Frontal/Temporal StaGa/HS/Frontal/ Temporal Medial Temporal/ Amygdala Frontal/Temporal/ Corticospinal/StaGa HS StaGa/NeoCx Idp/Hd Idp Idp/Hd MAPT Nicht beschrieben MAPT Idp/Hd MAPT Idp MAPT (sehr selten) Idp Nicht beschrieben Idp/Hd HS/StaGa/KH Idp PLA2G6, PINK1, LRRK2, PARKIN, GBA, SNCA * Nicht beschrieben Frontal/Temporal Idp/Hd Frontal/Temporal/ StaGa/HS Frontal/Temporal/ StaGa Frontal/Temporal/ StaGa/HS Motor System/ Hippocampus Motor System Idp TARDBP, PGRN, C9orf72, VCP Nicht beschrieben Idp Nicht beschrieben Hd/Idp (?) CHMP2B Idp/Hd TARDBP**, C9orf72**, UBQLN2*** FUS NeoCx/StaGa/ Thalamus/KH KH/Rückenmark/ HS/StaGa Idp/Ew/Hd PRNP Hd ataxin 1,2,3,7, CACNA1A, TBP Nervenzellen Nervenzellen Extrazelluläre +Angiopathi Nervenzellen StaGa/HS StaGa/NeoCx NeoCx/StaGa/ Thalamus/KH NeoCx/HS StaGa Hd Hd Hd DRPLA HTT BRI2 Hd SERPINI1 Hd FTL Hd PANK2, PLA2G6, FA2H, ATP13A2, C2orf37, CP Nervenzellen + Gliazellen Nervenzellen StaGa/HS/Cortex Hd APP, PSEN 1,2 P–AKTUELL 3/2012 AKTUELLES THEMA durch progrediente kognitive Leistungsminderung charakterisiert, wobei in Frühstadien diese Defizite meist fluktuierend auftreten. Wie bei der Parkinson-Krankheit sind αSynuclein immunreaktive LewyKörper und Lewy-Neuriten die pathognomonischen Hauptbefunde. Bezüglich Lokalisation bzw. topographisch anatomischer Verteilung bestehen jedoch erhebliche Unterschiede. Die neuropathologische Klassifikation gemäß den McKeithKriterien [26] zeigt mit den Braak Stadien der Parkinson-Krankheit Überschneidungen. Dabei werden gemäß Mc Keith drei Formen unterschieden: Hirnstammprädominant, limbisch, neokortikal. Für eine Unterscheidung beider Krankheitsformen ist die im Vordergrund stehende klinische Symptomatik maßgebend. Protein-Ablagerungen in Nervenund Gliazellen TAUOPATHIEN • Kortikobasale Degeneration (CBD): asymmetrische lobäre Frontal- und Parietallappenatrophie. Es finden sich Tau-positive ballonierte (»achromatische«) Neurone, Tau-positive neuronale und Oligodendrogliaeinschlüsse sowie typische Astrogliaplaques. Biochemisch sind diese durch 64–68 kDa 4R-Tau-Dubletten mit 4 »Repeats« charakterisiert [6]. • Progressive supranukleäre Paralyse (PSP): multisystemischer Neuronenverlust in subkortikalen und Hirnstammkernen (insbesondere im Nucleus subthalamicus, Substantia nigra, Globus pallidus, und Locus coeruleus) mit reaktiver Gliose. Weiters finden sich Tau-positive neurofibrilläre Tangles, Neuropilfäden und TauDeposite in Astro- und Oligodendroglia (gliofibrilläre Bündel, sogenannte »tufted-astrocytes« und »coi- P–AKTUELL 3/2012 led bodies«). Biochemisch sind diese durch 64–68 kDa Tau-Dupletten und 4-Repeat-Tau charakterisiert [6]. • Silberkörnchenkrankheit (»Argyrophilic grain disease«, AGD): Eine häufig auftretende degenerative Erkrankung des alternden Gehirns. Histologisch charakterisiert durch spindel- bzw. kommaförmige Einschlüsse (»argyrophilic grains«). Diese Einschlüsse zeigen ein charakteristisches limbisches Verteilungsmuster. Weiters finden sich Tau-Deposite im Zytoplasma von Oligodendroglia und Nervenzellen. Diese Tau-Ablagerungen bestehen aus 64–68 kDa Dupletten und 4-Repeat-Tau [38]. • Familiäre frontotemporale Demenz und Parkinsonismus assoziiert mit Chromosom-17, Tau(MAPT)-Gen (FTDP17T, jetzt: FTLD-MAPT): durch Mutation im Tau-Gen (bis jetzt über 60 beschriebene Mutationen) auf Chromosom 17q21–22. Charakteristisches neuropathologisches Substrat sind hier massive neuronale und gliale Tau-Deposite [9]. α-SYNUCLEINOPATHIEN Hier ist anzumerken, dass auch M. Parkinson oder Lewy-Körper-Demenz astrogliale und oligodendrogliale Einschlüsse aufweisen können, die neuronalen Ablagerungen jedoch deutlich dominieren. Protein-Ablagerungen vorwiegend in Gliazellen TAUOPATHIEN • Tauopathien mit globulären glialen Einschlüssen: Klinisch ist diese Form durch eine frontotemporale Demenz mit histologisch prominenter Marklager-Pathologie charakterisiert [21]. Weitere klinische Phänotypen umfassen ein PSP-artiges Syndrom mit Pyramidenzeichen, sowie eine FTD mit Parkinsonismus [12, 34]. Die angetroffene oligodendrogliale Pathologie weist Ähnlichkeiten zur Multisystematrophie auf, wobei jedoch das dominierende Protein Tau anstelle von α-Synuclein ist [21]. Neurone können ebenfalls Tau-Einschlüsse aufweisen, wenngleich die Glia-Pathologie überwiegt. α-SYNUCLEINOPATHIEN • Multisystematrophie: Betroffene Patienten zeigen eine unterschiedlich ausgeprägte Atrophie von Hirnstamm, Kleinhirn und Striatum. Zwei klinisch-pathologische Hauptformen sind bekannt: MSA-P (Striatum betroffen) und MSA-C (Kleinhirn und Hirnstamm involviert). Pathognomonischer Hauptbefund sind α-Synuclein immunreaktive Einschlüsse im Zytoplasma von Oligodendrogliazellen, die sogenannten glialen zytoplasmatischen Einschlüsse (»Papp-Lantos Körperchen«) [32]. Weitere α-Synuclein immunreaktive Einschlüsse finden sich im Zytoplasma und Kernen von Neuronen, sowie in Axonen. Insgesamt überwiegen jedoch die GliaEinschlüsse deutlich. In der Entstehung der Oligodendroglia-Einschlüsse spielt das Protein TPPP/p25 (»tubulin polymerisation promoting protein«) eine wichtige Rolle [20]. Nach Erstbeschreibung durch unsere Arbeitsgruppe wurde bald von anderen bestätigt, dass dieses Protein (manchmal auch als p25alpha bezeichnet) eine wichtige Komponente der Einschlüsse darstellt. AUSSAGE I Für die Biomarker-Forschung ist es wichtig zu verstehen, dass die Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen auf den jeweils abgelagerten Proteinen basiert, die durch Krankheits-assoziierte Proteinmodifikationen verursacht werden. 7 AKTUELLES THEMA 2.E. Zusammenfassung: Das diagnostische Vorgehen der Neuropathologe Für Klinker ist in einem neuropathologischen Befund vor allem die endgültige Diagnose von Interesse, wohingegen die Details der Morphologie und Proteinablagerungsmuster von untergeordneter Bedeutung sind. Daher im Folgenden ein Überblick über den Werdegang eines neuropathologischen Befundes am Beispiel der Tauopathien [18]: In der neuropathologischen Routinediagnostik wird ein Antikörper gegen phosphoryliertes Tau verwendet. Der am häufigsten Verwendete ist der Antikörper AT8 (ser202 phospho-Epitop), welcher nur im Falle eines pathologischen Prozesses eine Immunreaktivität aufweist. In der neuropathologischen Beurteilung wird zunächst die Lokalisation der Tau-Immunreaktivität beurteilt, ob diese in Neuronen oder Gliazellen prominenter vorliegt. Phospho-Tau-Ablagerungen kommen nur im Zytoplasma oder Zellfortsätzen vor, nicht im Zellkern. In Astrozyten kann die Tau-Ablagerung in den proximalen Anteilen der asytrozytären Fortsätze lokalisiert sein, welche daher als sogenannte »tufted astrocytes« bezeichnet werden (siehe Abbildung 3). In anderen Fällen ist die Tau Ablagerung eher in den distalen Abschnitten der asytrozytären Fortsätze lokalisiert, welche durch eine Plaqueartige Morphologie charakterisiert sind und daher als sogenannte »astrozytäre Plaques« bezeichnet werden (siehe Abbildung 3). Diese morphologischen Erscheinungsbilder unterscheiden sich hinsichtlich ihrer klinischen Korrelate. Während die »tufted astrocytes« mit dem Phänotyp der progressiven supranuklearen Paralyse assoziiert sind, zeigen »astrozytäre Plaques« eine klinische Korrelation mit der corticobasalen Degeneration. Somit hat die Auswertung 8 der Morphologie der astrozytären TauImmunoreaktivität eine wichtige Bedeutung. In Oligodendrogliazellen präsentiert sich die Tau-Immunreaktivität als dünne Inklusion, welche als sogenannte »coiled-bodies« bezeichnet wird (siehe Abbildung 3). Es ist jedoch auch möglich, dass die Tau-Immunoreaktivität als massivere Inklusion erscheint, welche als »globuläre gliale Einschlusskörperchen« bezeichnet wird (siehe Abbildung 3). Unsere Untersuchungen zeigten, dass solche globulären, glialen Einschlusskörperchen meistens mit einer Trakt-Degeneration assoziiert sind. Somit haben die globulären, glialen Einschlusskörperchen sowohl eine andere pathophysiologische als auch diagnostische Relevanz in vivo (siehe Neuroimaging) [21]. In Neuronen ist die Morphologie der Tau-Immunoreaktivtät ebenfalls von hoher Bedeutung. Eine Proteinablagerung in den Dendriten wird als sogenanntes »Grain« bezeichnet (siehe Abbildung 3). Sind diese »Grains« zusätzlich argyrophil angeordnet, liegt das charakteristische morphologische Korrelat der argyrophilen Grain Krankheit vor. Befindet sich die Tau Ablagerung in den Axonen werden diese entweder als dystrophische Neuriten oder als sogenannte »neuropil threads« bezeichnet (siehe Abbildung 3). Diese wichtigen Verteilungsmerkmale werden zur Einstufung der Alzheimer Erkrankung gemäß den Braak und Braak Stufen herangezogen. Im Zytoplasma der Neuronen kann sich die Tau-Ablagerung als feines Granulat präsentieren. Erfolgt diese Tau-Ablagerung nicht in Abbildung 4 Repräsentative Bilder von phospho-Tau sowie verschiedenen Tau Isoformen und Ubiquitin in unterschiedlichen Ablagerungsvarianten in Nervenzellen. P–AKTUELL 3/2012 AKTUELLES THEMA einem argyrophilen Verteilungsmuster (Darstellung mittels Silberfärbung) und ist weiter nicht ubiquitiert, so wird diese als »Pretangle« bezeichnet. Es gilt jedoch zu beachten, dass diese Ablagerungsform sich nicht sicher zu einem neurofibrillären Tangle weiterentwickelt. Daher ist es präzisier, dieses Verteilungsmuster als »diffuse zytoplasmatische Tau-Immunoreaktivität« zu bezeichnen. Des Weiteren weisen die »Pretangles« lediglich eine Immunreaktivität gegen die 4R-Isoform des Tau-Proteins auf, wohingegen typische neurofibrilläre Tangles, welche durch ein argyrophiles Verteilungsmuster und eine Ubiquitinierung charakterisiert sind, eine Immunreaktivität sowohl gegen 3R- als auch für die 4R-Isoform aufweisen (siehe Abbildung 4). Zahlreiche Neurone mit einer diffusen, zytoplasmatischen Tau-Immunoreaktivität sind das typische Korrelat für eine corticobasale Degeneration und weiter mit einer Mutation des MAPT-Gens assoziiert. Neurofibrilläre Tangles können eine flammenförmige oder eine kugelförmige Morphologie aufweisen. Im Hippocampus und im Kortex ist die flammenförmige Morphologie häufiger anzutreffen während in subkortikalen Neuronen die kugelförmige Morphologie häufiger ist. Es gibt zahlreiche weitere globuläre Tau Inklusionen von diagnostischer Bedeutung. Liegt eine Immunoreaktivität für die 3R- und 4R-Isoform vor, ist dies charakteristisch für neurofibrilläre Tangles. Liegt lediglich eine Immunoreaktivität für die 3R Isoform vor, so ist dies pathognomonisch für die Pick-Krankheit (Pick-Kugeln) (siehe Abbildung 4). Liegt lediglich eine Immunoreaktivität für die 4R-Isoform vor, zeigt sich eine Korrelation mit MAPT-Mutationen oder einer corticobasalen Degeneration (siehe Abbildung 4). Zusammenfassend ist die genaue morphologische Beschreibung der Tau-Immunreaktivi- P–AKTUELL 3/2012 tät auch von klinischem Interesse, da die anatomische Verteilung mit verschiedenen Krankheitsbildern assoziiert ist. 3. Korrelation KlinikNeuropathologie Folgende Konzepte sind zu erwähnen: 1. Die Beteiligung bestimmter anatomischer Strukturen (Nervenzellverlust und meist, wenn auch nicht immer, Proteinablagerung) bestimmt die klinische Symptomatik. 2. Verschiedene Krankheiten können gleiche anatomische Regionen betreffen. 3. Dadurch ist die klinische Symptomatik allein nicht bestimmend für den neuropathologischen Phänotyp. 4. Während des Fortschreitens der Erkrankung werden weitere anatomische Bereiche mitinvolviert: bei einigen Krankheiten kann dies bei der klinischen Diagnosestellung helfen, in anderen Fällen wird dadurch die Diagnosefindung jedoch erschwert. Die Wahrscheinlichkeit, dass bestimmte neuropathologische Veränderungen für die klinische Symptomatik ursächlich sind, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Ein kortikobasales Syndrom (klinisch!) ist z.B. am häufigsten auf eine CBD zurückzuführen, seltener auf eine PSP-ähnliche Tau-Pathologie, kann u.U. aber auch bei TDP-43 Proteinopathien auftreten. Umgekehrt kann sich eine CBD-Tau-Pathologie klinisch nicht nur als kortikobasales Syndrom, sondern auch als eine frontotemporale Demenz (sowohl Verhaltensvariante mit führender Wesensänderung, als auch primäre progressive Aphasie) manifestieren. Eine PSP-artige Pathologie ist mit einer supranukleären Blickparese (selten auch mit Pyramidenbahnzeichen) assoziiert, kann jedoch auch mit Parkinsonismus, reiner Akinesie mit »freezing«, oder selten cerebellärer Ata- xie oder rein dementiellem Verlauf einhergehen. Umgekehrt kann ein klinisches PSP-Syndrom mit Blickparese durch eine TDP-43 Proteinopathie, andere Tauopathien, oder selten auch durch Prionenerkrankung verursacht werden. TDP-43 Proteinopathien können mit amyotropher Lateralsklerose, als FTD oder als Kombination der beiden (FTD-MND) einhergehen. Das Spektrum der klinischen Präsentationen nimmt weiter zu und umfasst mittlerweile Chorea-, CBS- sowie PSPSyndrome. AUSSAGE II Die klinischen Symptome lassen nicht notwendigerweise auf eine spezifische Neuropathologie schließen. 4. Konkomitante pathologische Veränderungen Neben den für eine Krankheit charakteristischen neuropathologischen Veränderungen, können zusätzliche Läsionen angetroffen werden, die den Krankheitsverlauf beeinflussen oder abändern können. Gleichzeitige (»konkomitante«) Pathologie bedeutet nicht immer nur eine zusätzliche Gefäßerkrankung, sondern insbesondere, dass weitere Proteinopathien vorliegen können. Derartige konkomitante Pathologien werden vermehrt beschrieben, und sind auf Neuerungen auf dem Gebiet der Biomarker-Forschung zurückzuführen, insbesondere den Nachweis pathologischer Proteine in Körperflüssigkeiten, wodurch sie häufiger erkannt und diagnostiziert werden [28]. So ist die Silberkörnchenkrankheit etwa eine altersassoziierte Krankheit, die häufig gemeinsam mit Veränderungen eines M. Alzheimer, einer supranukleären Blickparese oder eines M. Parkinson 9 AKTUELLES THEMA Tabelle 3 Wahrscheinlichkeit von neuropathologischen Veränderungen als Hintergrund für die klinischen Hauptsymptome BIBD: Basophile Einschlusskörper Krankheit; CBD: Kortikobasale Degeneration; CBS: kortikobasales Syndrom; EPS: extrapyramidales Syndrom; FTD: frontotemporale Demenz (bv: »behavioural« Verhaltens-Variante); FTLD: frontotemporale lobäre Degeneration; GGT: Tauopathie mit globulären glialen Einschlüssen; MAPT: Microtubuleassociate Tau Gen; MNEK: Motor Neuron Erkrankung; MSA: Multisystematrophie NFT: neurofibrillärer Tangle; NIFID: neurofilament inclusion body disease; PGRN: Progranulin Gen; PPA: Primär progressive Aphasie; PSP: Progressive supranukläre Paralyse; SD: Semantische Demenz Dominierendes Symptom Wahrscheinlichste Pathologie Neuropathologie Weniger wahrscheinlich CBS CBD (40-50%!) PSP (30-40%!) Parkinson Syndrom M. Parkinson PSP, MSA, CBD PSP-Syndrom PSP CBD PPA M.Pick, PSP, CBD GGT, FTLD-TDP (PGRN) PPA mit EPS bv-FTD FTLD-TDP M.Pick, CBD, FTLD-TDP M. Pick, GGT, FTLD-TDP (PGRN) PSP SD bv-FTD mit EPS FTLD-TDP PSP, FTLD-TDP FTD mit MNEK Zerebelläre Ataxie Rasch progrediente Demenz Alzheimer-Typ Demenz FTLD-TDP MSA, SCA Prionerkrankung M.Pick CBD, Pick, FTLD-MAPT, FTLDTDP (PGRN) FTLD-TDP (TARDBP) Prionerkrankung Lewy-Körper-Demenz, M. Alzheimer mit konkomitanter Pathologie Lewy -Körper-Demenz, SilberkörnchenKrankheit, NFT-Demenz, PSP (meistens bei älteren Menschen) M. Alzheimer auftritt. Aus bislang unbekannten Gründen zeigen 25% der Fälle einer supranukleären Blickparese zusätzlich eine Lewy-Körper-Pathologie. Ein Subtyp der Alzheimer-Krankheit zeigt zudem eine auf die Amygdala beschränkte Lewy-Körper-Pathologie [39], während die Substantia nigra oder andere Regionen nicht betroffen sind! Limbische TDP-43-Proteinablagerungen finden sich in 10-20 % aller CBD-Fälle 10 und in bis zu 30% aller Fälle von M. Alzheimer, PSP und Silberkörnchenkrankheit, nie jedoch bei M. Pick [17, 22]. Gemäß diesen Beobachtungen wäre es korrekter die Alzheimer Krankheit als »multi-Proteinopathie« zu bezeichnen. Ein weiterer wichtiger Punkt, der in Zusammenhang mit konkomitanten Pathologien zu erwähnen ist, ist das Konzept des »Überschreitens einer Selten FTLD-FUS (NIFID), M. Pick, FTLD-TDP (PGRN) FTLD-Tau (MAPT), Prionerkrankung, GGT FTLD-TDP, FTLD-TDP (PGRN) Prionerkrankung, FTLD-Tau (MAPT) Prionerkrankung (+rasch progredient Demenz) PSP, CBD, FTLD-FUS (NIFID) FTLD-MAPT, FTLD-TDP (PGRN), FTLD-TDP (TARDBP), FTLD-FUS – FTLD-TDP (TARDBP), BIBD, FTLD-FUS (NIFID) GGT, BIBD, FTLD-FUS (NIFID) PSP PSP, CBD, FTLD-Tau (MAPT), FTLD-TDP, FTLD-FUS FTLD-Tau (Pick, GGT), Prionerkrankung Schwelle« (threshold), ab der pathologische Veränderungen zum Auftreten einer klinischen Symptomatik führen. Eine Person hat etwa nur milde Veränderungen vom Alzheimer-Typ. Sobald diese(r) PatientIn jedoch zusätzlich Lewy-Körper in der Amygdala und/ oder Veränderungen einer Silberkörnchenkrankheit aufweist, können diese konkomitanten Pathologien zusammen ausreichen, um die Schwelle zur P–AKTUELL 3/2012 AKTUELLES THEMA Abbildung 5 Beispiel für das Konzept, wie begleitende Pathologien dazu führen, dass die Schwelle zur klinischen Symptomatik erreicht wird. AGD: argyrophil grain Demenz; M.Alzh: Morbus Alzheimer; AK: Alzheimer Krankheit. klinischen Symptomatik zu erreichen (siehe Abbildung 5). AUSSAGE III Mehrere unterschiedliche Pathologien liegen häufig in Kombination vor, wodurch der klinische Krankheitsverlauf beträchtlich abgeändert werden kann. Diese Tatsache unterstreicht die zunehmende (eher prognostische) Bedeutung der Biomarker-Forschung. Geringe Ausprägungen mehrerer Krankheiten zusammen können ebenfalls die Schwelle hin zur klinischen Symptomatik überschreiten. 5. Perspektive 5.1. Das Konzept von konformationellen Krankheiten: was ist seine Relevanz? Definition sogenannter konformationeller Krankheiten (»Conformational Diseases«): Proteine, die im ZNS (wichtige?) Funktionen haben, weisen zwar P – A K T U E L L 3 / 2 0 12 dieselbe Aminosäuresequenz (Primärstruktur) auf, erfahren jedoch im Krankheitsprozess eine abnorme Faltung (Sekundärstruktur) [7]. Auch genetische Mutationen können zu derartigen Veränderungen führen. In den letzten Jahren wurden neue Konzepte für den Pathomechanismus entwickelt. Diese umfassen sogenannte »templating« oder »seeding« Prozesse als Ursache für die Ansammlung von pathologischen Proteinkonformationen. Tatsächlich deuten die folgenden Beobachtungen darauf hin, dass Proteine als »seeds« krankheitsassoziierte Veränderungen der physiologischen Proteinformen induzieren können: 1. Bei Prionen-Erkrankungen wurde die »nur Protein« Hypothese durch Übertragung der Krankheit mittels rekombinantem Proteins begründet [25]. Somit sind Prionen-Erkrankungen übertragbare Krankheiten, welche durch Proteine ausgelöst und übertragen werden können [35]. 2. Beim Morbus Alzheimer erfolgt die Ablagerung von A-beta und Tau Proteinen in einer hierarchischen Reihenfolge, welche von Braak und Braak be- schrieben wurde [3]. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass miteinander in Kontakt stehende Nervenzellen die Ausbreitung des pathologischen Proteins begünstigen. Im Weiteren zeigt sich eine derartige hierarchische Ausbreitung auch in einigen Fällen der Parkinson Krankheit [4]. 3. Bei Parkinson-Patienten mit Langzeitüberleben nach Transplantation fetaler dopaminerger Neurone, wurden alpha-Synuclein positive Lewy-Körperchen in den transplantierten Neuronen beobachtet. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die pathologische Proteinablagerung sich von den Empfängerneuronen auf die Transplantneurone übertragen kann [15, 23]. 4. Beobachtungen in vitro Zellkulturmodellen und Tiermodellen zeigten, dass das eine Ausbreitung (»seeding«) bei diesen Erkrankungen erfolgt (Tabelle 4) (siehe auch Reviewartikel: [13]). Die »seeding« Hypothese unterstützt die Entwicklung gemeinsamer Therapiestrategien, um eine Ausbreitung der Erkrankung aufzuhalten. Diese Hypothese postuliert einen Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson und Prionen-Erkrankungen (zum Beispiel CreutzfeldtJakob-Krankheit): - Es handelt sich um konformationelle Erkrankungen oder sogenannte »Misfolded Protein« Erkrankungen - Es handelt sich um Aggregopathien oder Proteinopathien - Eine Zell-zu-Zell-Übertragung wurde experemintell gezeigt - »Seeding« (Kern) wurde in Tierexperimenten gezeigt Allerdings, sollte der Begriff »Übertragbarkeit« sehr sorgfältig und mit Bedacht eingesetzt werden, da dies im Kern nur für Prionen-Erkrankungen gegeben ist. Eine Mensch zu Mensch-Übertragung oder eine Mensch-Tier-Übertragung 11 AKTUELLES THEMA Tabelle 4 »Spreading« von neurodegenerativen Erkrankungen: experimentelle Beobachtungen (siehe noch Ref: [13]) Protein Experimentelle Modelle A-beta Humanes A-beta (APP) exprimierendes Mausmodell - Inokulat: Humanes A-beta - Intrazerebral und auch intra-peritoneal Tau Mäuse, die nicht-mutiertes humanes Tau-Protein exprimieren Ergebnis/Interpretation Am deutlichsten an der Impfstelle, wandert jedoch auch entlang von Nervenbahnen Verbreitung über Axone - Inokulat: pathologisches Tau-Filament-Präparat A-Synuclein Tg Mäuse, die menschliches α-Synuclein exprimieren ohne einen humanisierten Hintergrund der Tiere wurde bisher durch experimentelle und epidemiologische Studien nur für Prionen-Erkrankungen gezeigt. Die aktuelle Studienlage ist nicht ausreichend um für Morbus Alzheimer oder für Morbus Parkinson eine gleichartige Übertragbarkeit oder »Infektiosität« zu postulieren. Es gilt jedoch zu beachten, dass sich diese Einschätzung in Zukunft durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse ändern könnte und auch für andere DemenzErkrankungen zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen z.B. bei neurochirurgischen Eingriffen erforderlich werden könnten. 5.2. Gibt es Vorteile für ein »Protein-profiling« beim individuellen Patienten? Die Nachweisbarkeit von Proteinen in Körperflüssigkeiten hängt von deren Penetration in diese ab. Ein Beispiel für 12 Neurale Grafts nehmen α-Synuclein auf und bilden kleine Aggregate aus Nicht klar, ob wirklich »Templating« oder nur »Translokation« von Protein dieses Phänomen ist die Einlagerung (Sequestrierung) von Aβ 1-42 Protein im Gehirn. Diese führt zu einem erniedrigten Niveau im Liquor, welches in diagnostischen Assays detektiert werden kann. Ein anderes Beispiel ist der Anstieg von Gesamt-Tau im Liquor als Folge von Neuronenuntergang (daher nicht nur für M. Alzheimer spezifisch, sondern für jedes Krankheitsbild mit Neuronenuntergang). Des Weiteren gibt es einige krankheitsassoziierte Veränderungen, die zur Überexpression eines Proteins im Liquor führen. So führt zum Beispiel die Phosphorylierung des Tau-Proteins zu einer abnormen Überexpression, welche im Liquor detektiert werden kann. Jedoch kann die Überexpression von phosphoryliertem Tau-Protein auch durch eine Reihe von anderen Ursachen bzw. nicht neurodegenerative Erkrankungen verursacht werden. Darüber hinaus beeinflussen viele, im Einzelnen noch nicht identifizierte Faktoren, die Fähigkeit des pathologischen Tau-Proteins die Körperflüssigkeiten zu erreichen. Zusammenfassend haben die Überexpression oder Ablagerung von Proteinen bei neurodegenerativen Erkrankungen folgende Auswirkungen [17]: 1) Physiologische Proteine werden hochreguliert, oder es kann ein Defizit in ihrem Katabolismus entstehen. 2) Immunhistochemisch nachweisbare extra- und intrazelluläre ProteinAblagerungen erfolgen in Stufen (»Stages«) oder Phasen und betreffen anatomische Regionen in einer hierarchischen Weise. 3) Immunhistochemisch nachweisbare extra- und intrazelluläre ProteinAblagerungen können zusätzlich zum eigentlich vorherrschenden Protein in verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen detektiert werden; dieses Phänomen kann auf bestimmte anatomische Bereiche beschränkt sein. 4) Eine solche Hochregulation oder Ablagerung kann auch in nicht-neurodegenerativen Erkrankungen auftreten. 5) Proteinablagerungen können physiologische oder pathologische Formen anderer Neurodegenerations-assoziierter Proteine überlagern und ihre Nachweisbarkeit z.B. in Körperflüssigkeiten verändern. 6) Es gibt weitere Modifikationen von Proteinen, die derzeit noch im Focus der Wissenschaft stehen und (noch) nicht in der Diagnostik verwendet werden. Somit wurde in der Biomarkerforschung das ursprüngliche Konzept der neuropathologisch definierten gemischten Demenz, bezogen auf eine Kombination von M. Alzheimer und vaskulärer Enzephalopathie, um das sogenannte »orchestrale Konzept« der Proteinablagerung erweitert [17]. Die Auswertung einer Kombination mehrerer Proteine aus Körperflüssig- P–AKTUELL 3/2012 AKTUELLES THEMA keiten in Zusammenschau mit neuroradiologischen Merkmalen und der Konstellation der klinischen Symptome wird zu einer besseren Gruppierung der Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen führen. Hierdurch ist eine verbesserte Prognoseeinschätzung möglich, welche in weiterer Folge eine bessere symptomatische Therapiestrategie ermöglichen wird. Auch wird damit eine bessere Diskriminierung von Prognosegruppen möglich, wodurch neue Therapien effizienter in selektierten Patientenkollektiven eingesetzt werden können [16]. Gemeinsam mit der genetischen Analyse wird durch die »Protein Codierung« neurodegenerativer Krankheiten ein wichtiger Schritt in Richtung einer personalisierten Medizin getätigt [17]. 6. Konklusionen Protein-Biomarker werden in Kombination mit bildgebenden Verfahren bereits eingesetzt, um die klinische Diagnose der Alzheimer-Krankheit zu unterstützen. Die Untersuchung des AβPeptid-Musters im Liquor kann differentialdiagnostisch bedeutsam sein [1]. Die kombinierte Auswertung mehrerer Proteine im Liquor erlaubt die Unterscheidung von Subgruppen von Alzheimer-Patienten, die durch unterschiedliche klinische Verläufe gekennzeichnet sind [10]. Phospho-Tau in Körperflüssigkeiten wird als diagnostischer Marker für M. Alzheimer verwendet, während eine trunkierte Form des Tau-Proteins als Marker für PSP vorgeschlagen wurde [2]. Auch TDP-43 und phospho-TDP-43 im Plasma korrelieren mit der Pathologie [8, 14]. Weiters wurde α-Synuclein in Liquor und Plasma in Fällen von M. Parkinson und Lewy-Körper-Demenz untersucht [27]. Die Protein-basierte Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen stellt P–AKTUELL 3/2012 nach wie vor die Rationale für die Biomarker-Forschung in Körperflüssigkeiten dar und dient als Ergänzung der klinischen und genetischen Untersuchungen. Aus unserer Sicht sollte die neuropathologische Diagnose, die weiterhin als State-of-the-art gilt, um eine deskriptive Beschreibung des gesamten Spektrums der vorliegenden Proteinablagerungen ergänzt werden, wodurch eine spätere Clusteranalyse der Patienten möglich wird [17]. Darüber hinaus konnten mit Hilfe umfassender biochemischer und morphologischer Untersuchungen eine große Reihe von Proteinmodifikationen gefunden werden, die für die Diagnostik bedeutsam sind. Alterationen der fünf wichtigsten Proteine (Aβ, PrP, tau, αSynuclein, TDP-43), die durch die Analyse weiterer »angezogener« Proteine unterstützt werden, sollten bei neurodegenerativen Erkrankungen gleich- Referenzen 1. 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Krems Konferenz Management der Spastizität – Update therapeutischer Strategien Audimax der Donau-Universität Krems Dr.-Karl-Dorrek-Straße 30 3500 Krems Information: Frau Theresa Zehetmayer Dr.-Karl-Dorrek Strasse 30, 3500 Krems T: +43 (0) 2732-893-2631 [email protected] www.donau-uni.ac.at/neuro 16. – 17. November 2012 Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurorehabilitation Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg Information: Frau Andrea Petrovic Universitätsklinik für Neurologie Salzburg T: +43 662 4483 3001 Kongresskalender 2012 5th November 2012 European Master in Stroke Medicine Danube University Krems Information: Donau-Universität Krems Fakultät für Gesundheit und Medizin Department klinische Neurowissenschaften und Präventionsmedizin Dr.-Karl-Dorrekt-Straße 30, 3500 Krems [email protected] 8. – 11. November 2012 International Converence on Clinical Practice in Alzheimer Desease Budapest Information: International Marketing and Sales Manager, Paragon Conventions Frau Sarah Krein T: +41 22 5330948 [email protected] http://www.cpadconference.com 8. – 10. November 2012 2nd International Congress on Neurology & Epiemiology Nice, France Information: GL events, Package Organisation 10 quai Charles de Gaulle 69463 Lyon Cedex 06, France T: +33 4 78 176 176 [email protected] www.neuro-conference.com/2012 P–AKTUELL 3/2012 14. – 17. November 2012 7th Latin American Congress on Epilepsy Quito, Ecuador Information: [email protected] www.epilepsiaquito2012.org 15. – 18. November 2012 11th Annual Pain Medicine Meeting Miami, Florida Fontainebleau Hotel Information: Robin Hoyle Industy Liaison and Sales T: +1 727 498 7484 [email protected] www2.kenes.com/asra/Pages/ Home.aspx 22. – 24. November 2012 20. Jahrestagung der ÖGNR und 9. Erich-Klein-Kurs für interventionelle Neuroradiologie Hotel Weitzer, Graz Information: Kongressorganisation: Fischill PR Kochgasse 4 1080 Wien T: +43 1 408 68 24 0 [email protected] www.oegnr-kongress.at Impressum: Herausgeber: Österreichische Parkinson Gesellschaft, Skodagasse 14-16, A-1080 Wien, Tel: +43/1/ 5128091-19, Fax: +43/1/5128091-80 • Für den Inhalt verantwortlich: Univ.-Prof. Dr. G. Ransmayr, Univ.-Prof. Dr. W. Pirker, Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bösch • Editor: Univ.-Prof. Dr. W. Pirker, Univ.-Klinik für Neurologie, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien, Tel: + 43/1/40400-3120, Fax: +43/1/40400-6215, e-mail: [email protected]; Co-Editor: Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bösch, Univ.-Klinik für Neurologie, Anichstr. 35, A-6020 Innsbruck, Tel: +43/ 512/504/0, Fax: +43/512/504-23852, e-mail: [email protected] • Konzeption: Helmut Haid, Bettelwurfstr. 2, A-6020 Innsbruck • Druck: Tiroler Druck, A-6020 Innsbruck • Oktober 2012 15
