Clostridium difficile
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Priv.-Doz. Dr. med. Maria J.G.T. Vehreschild Klinik I für Innere Medizin Klinisches Studienzentrum 2 für Infektiologie Clostridium difficile – Aktuelle Entwicklung, Therapie und Ausblick Update ESCMID Leitlinie Debast CMI 2013 Update ESCMID Leitlinie Debast CMI 2013 Phase 3-Studien: Studiendesign Fidaxomicin 200 mg bid Eingangsuntersuchung 10 Tage Behandlung Vancomycin 125 mg qid 30-Tage follow-up Untersuchung am Ende der Behandlung Untersuchung am Ende der Studie Studie 003: US, Kanada; Studie 004: US, Kanada, Belgien, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, Schweden, UK Studie 0031 Studie 0042 Randomisiert (n) 629 535 Behandelt (n) 623 524 300 / 323 264 / 260 Fidaxomicin / Vancomycin (n) 1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 (Study 003) 2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012] (Study 004) Ergebnisse: Primärer Endpunkt – Heilung 100 90 88,2 85,8 87,7 86,8 80 Patienten (%) 70 Fidaxomicin 60 Vancomycin 50 40 30 20 10 0 253/287 265/309 221/252 223/257 Studie 003 003 (mITT-Population)1,2 Studie 004 004 (mITT-Population)2 Differenz = 3,1 Differenz = 0,9 1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012] mITT, modified intent-to-treat Ergebnisse: Rezidive 100 90 Patienten (%) 80 70 Fidaxomicin 60 50 Vancomycin p=0,005 p<0,001 40 20 26,9 25,3 30 15,4 12,7 10 0 39/253 67/265 Studie 003 003 (mITT-Population)1 1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31 2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012] 28/221 60/223 Studie 004 004 (mITT-Population)2 mITT, modified intent-to-treat Mikrobiologie von Fidaxomicin: Spezifische Wirkung gegen C. difficile Bakterium C. difficile Anaerobe Gram-negative Bakterien Fidaxomicin MIC90 0,25 >1024 Anaerobe Gram-positive nicht sporenbildende Bakterien 32 Anaerobe Gram-positive Kokken 2 Streptokokken 32 Enterokokken 8 Staphylokokken 2 Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902 Entwicklung neue Wirkstoffe • Cadazolid: – Oxazolidinon – Ähnliches Profil wie Fidaxomicin bzgl. Wirkung, Resorption und Spektrum – 2 Phase III Studien weltweit aktiv, 1280 Patienten • Surotomycin: – Lipopeptid – Ähnliches Profil wie Fidaxomicin bzgl. Wirkung, Resorption und Spektrum – Weltweite Phase III Studie fast abgeschlossen • Impfstudien von verschiedenen Firmen aktiv oder kurz vor Aktivierung Update ESCMID Leitlinie Debast CMI 2013 Monoklonale CDT Antikörper Monoklonale CDT Antikörper • Typ: Phase II doppelblinder RCT • Studienmedikament: Menschliche monoklonale CDT A und B Antikörper (MDX-066 und MDX-1388) • Gruppen: Standardbehandlung + einmalig CDA1/CDB1 (n=101) vs. Standardbehandlung + Placebo (n=99) • Primärer Endpunkt: CDAD Rückfall bis Tag 84 und nach Abschluss der Standardtherapien • Sekundäre Endpunkte: Dauer bis zum initialen Ansprechen, Schwere der initialen CDAD-Episode, Versagen der Standardbehandlung Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197-205 Monoklonale CDT Antikörper • Rückfallrate: CDA1/CDB1=7% vs. Placebo=25% (95% Konfidenzintervall [CI], 7-29; P<0.001) • CDA1/CDB1 blieb ohne Einfluss auf die Behandlung der initialen CDAD-Episode • Keine signifikanten Toxozitätsunterschiede zwischen den Gruppen Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197-205 Update ESCMID Leitlinie Debast CMI 2013 Inzidenz der rezidivierenden C. difficile Infektion 1.. Rezidiv Initiale Episode Weitere Rezidive Rezidiv bei bis zu 25%1–3 ~45–65% erleiden weitere Rezidive4,5 1. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2. Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; 3. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;4(Suppl. 7):S103–4; 4. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1969–75; 5. McFarland et al. JAMA 1994;271:1913–8. 6. Johnson et al. ID Week 2012, San Diego, USA; 818. Darmfloraübertragung • Erste Darmfloraübertragung vor ca. 1000 Jahren in China • Erste Publikation 1958 durch Eiseman et al., Colorado, USA • Seitdem sporadisch genutzt, trotz fehlender Zulassung • In der Veterinärmedizin weit verbreitete Methode (Transfaunation) Stuhltransplantation bei CDAD Van Nood 2013 NEJM Stuhltransplantation bei CDAD • Verumgruppe Frühzeitiger Studienabbruch Darmfloraübertragung Van Nood et al. N Engl J Med. 2013 FMT beim immunsupprimierten Patienten Kelly 2014 Am J Gastroenterol FMT gefrorene Präparate Youngster 2014 CID FMT per Kapsel • 20 Patienten, 2x15 Kapseln • Ansprechen ohne Rückfall über 8 Wochen bei 14 Patienten nach 1. Versuch (70%; 95%KI, 47%-85%) • Bei restlichen 4/6 Pat. Ansprechen nach 2. Versuch • 90% Ansprechrate insgesamt (18/20; 95%KI, 68%-98%) Youngster 2014 JAMA Etablierung in der klinischen Praxis • • • • • • Regulatorischer Status Klärung der Rechtslage bzgl. der Herstellung Standardisierung Abläufe Spenderauswahl Kosten Indikationsstellung Etablierung in der klinischen Praxis Regulatorischer Status • Fällt eher nicht unter das Transplantationsgesetz oder Transfusionsgesetz • In Deutschland aktuell keine Einstufung von Stuhltransplantaten durch BfArM und PEI • Individueller Heilversuch bei nachgewiesener Wirksamkeit • Fazit: rechtsfreier Raum • Ausführliche Aufklärung und schriftliche Einverständnis unbedingt sinnvoll Etablierung in der klinischen Praxis Klärung der Rechtslage bzgl. der Herstellung • § 67 Abs. 1 u. 2 AMG für die erlaubnisfreie Herstellung von Arzneimitteln durch Ärzte und zur Ausübung der Heilkunde bei Menschen befugten Personen gemäß § 13 Abs. 2b AMG und § 20d AMG Herstellung möglich, solange der Hersteller die Transplantation selbst durchführt • Herstellungserlaubnis durch die Bezirksregierung Herstellung unabhängig vom Transplanteur Voraussetzung für Prüfung in klinischen Studien Etablierung in der klinischen Praxis Anforderungen Herstellungserlaubnis • Detaillierte Angaben zum Ablauf • Genaue Personalangaben • Nachweis der gemäß § 15 AMG erforderlichen Erklärung der sachkundigen Person • Führungszeugnis der sachkundigen Person • Angabe der Lage des Betriebsgrundstückes • Grundrissen der Produktions-, Lager- und Prüfungsräume • Angaben über herzustellende Arzneimittel • Anschriften der zur Prüfung von Arzneimitteln beauftragten Betriebe gem. § 14 Absatz 4 AMG mit Prüfumfang • Vitamin B Etablierung in der klinischen Praxis Kostenfrage • GOÄ: 2135 € • Interne Kostenträgerrechnung: 1139 € • Genehmigung Kostenübernahme durch Krankenkasse im Einzelfall Zeitverlust Hoher Aufwand • Verrechnung innerhalb der DRG Clostridium difficile Infektion Unkompliziert Keine Verluste Etablierung in der klinischen Praxis Standardisierung Abläufe • • • • • • Patientenaufklärung und Einwilligung Labor mit Abzug und Materialien Ggf. Zentrifuge und -80°C Gefrierschrank Herstellungsprozess Aufbereitung der verwendeten Utensilien Symptomdokumentation per Stuhltagebuch Etablierung in der klinischen Praxis Page 28 Van Nood et al. N Engl J Med. 2013 Etablierung in der klinischen Praxis Familienspender -Weniger Ekel -Screening aufwendig, zeitintensiv -Überraschende Befunde möglich -Vermeintlich bessere Wirkung Fremdspender -Screening einfach und seltener -Transplantationen gut planbar -Anonymität schützt -Kostengünstig Etablierung in der klinischen Praxis Indikationsstellung • Genaue Definition der Transplantationsindikation • Vorgehen bei noch ungeklärten Indikationen Transplantationsboard • • • • Infektiologie Gastroenterologie Intensivmedizin Nephrologie Etablierung in der klinischen Praxis • • • • Colitis ulcerosa Morbus Crohn Metabolisches Syndrom Reizdarmsyndrom Offene Fragen • Klärung regulatorischer Status • Durchführung klinischer Studien • Kooperation mit Dr. Hagel, Uniklinik Jena • Aufbau eines Registers für die Dokumentation aller in Deutschland durchgeführten Stuhltransplantationen • Auswertung und Erstellung von Standards zur Vorlage beim PEI [email protected] Anlage Duodenalsonde Page 33 Vorbereitung des Transplantates I Page 34 Vorbereitung des Transplantates II Page 35 Das Transplantat Page 36 Die Transplantation Page 37
