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HämatoOnko Ultrakurz Michael Jelden 19. März 2015 Das Wichtigste und am häufigsten Gefragte für die HämatoOnko-Klausuren. . . Bei Durchsicht der Klausuren der letzten Jahre hat sich gezeigt, daß es Fragen gibt, die immer kommen. Auf der anderen Seite aber gibt es im alten Katalog auch Fragen, die noch nie kamen. Diese Skript ist eine Bearbeitung des alten Fragenkatalogs, bei der Letztere fehlen. Die Texte zu Ersteren sind überarbeitet. An manchen Stellen waren Korrekturen oder Ergänzungen notwendig, zum Teil fanden sich im alten Skript Fehler, oder es fehlten einfach wichtige Einzelheiten. Abkürzungen sind erklärt und zum Teil wurden (klickbare) Verweise auf Webseiten hinzugefügt, die Zusatzinformationen bieten Kommentare und Korrekturen – auch orthographischer Art – bitte an [email protected] Inhaltsverzeichnis I. Allgemeines . . . . . . . . Funktion der Blutzellen . . . . . . . . Entwicklung und Reifung der Blutzellen 3 Die Anämie des Alkoholikers . . . . . 8 3 Anämie bei Vitamin B12-Mangel . . . 3 Symptome bei Vitamin B12-Mangel . 8 Mögliche Auslöser eines Folatmangels II. Erythrozyten . . . . . . . Die Reifungsstadien der Erythrozyten Aufbau des Hämoglobins . . . . . . . Häm-Biosynthese . . . . . . . . . . . . Beeinflussung der 𝑂2 -Versorgung . . . Definition der Anämie . . . . . . . . . Klassifikation der Anämie . . . . . . . Morphologie des Knochenmarks . . . . Laborwerte . . . . . . . . . . . . . . . Der Eisenstoffwechsel . . . . . . . . . Eisenmangel . . . . . . . . . . . . . . Idiopathische Chromatose . . . . . . . Anämie der chronischen Erkrankung . Aplastische Anämie . . . . . . . . . . 3 Hämolytische Anämie . . . . . . . . . 3 3 4 4 4 4 5 5 5 6 6 7 7 9 9 9 Symptome der hämolytischen Anämien 10 Thalassämie . . . . . . . . . . . . . . . 10 Glucose-6-P-DH-Mangel oder Favismus 10 Einteilung von Erythrozytendefekten . 10 DD makrozytärer Anämien . . . . . . 11 III. Gerinnung, Thrombozyten 11 Adäsion, Aktivierung, Aggregation . . 11 Endogenes System . . . . . . . . . . . 11 Kontrolle der Gerinnung . . . . . . . . 12 Pathomechanismen des HIT-2 . . . . . 12 2 HämatoOnko Ultrakurz IV. Immunsystem - Leukozyten 12 Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . . Welche Neutrophilen-Pools gibt es? . . Neutrophile und Entzündung . . . . . Neutropenie . . . . . . . . . . . . . . . Aufbau und Funktion der Eosinophilen Eosinophilie . . . . . . . . . . . . . . . Basophile, Mastzellen . . . . . . . . . Bakterizide . . . . . . . . . . . . . . . Neutrophilie . . . . . . . . . . . . . . . AK-Reifung, Vielfalt . . . . . . . . . . Was sind Nullzellen . . . . . . . . . . Akzessorische Immunzellen . . . . . . Retikulo-endotheliales System . . . . Dendritische Zellen . . . . . . . . . . . T-Zell-Rezeptor . . . . . . . . . . . . Erkennung von AG durch T-Zellen . . HLA-assoziierte Erkrankungen . . . . Zelluläre Zytotoxizität . . . . . . . . Humorale Immunität . . . . . . . . . Zelluläre Immunität . . . . . . . . . . Regulation der Immunantwort . . . . Akzessorische Moleküle . . . . . . . . V. Überempfindlichkeitsreaktionen, Autoimmunkrankheiten, Transplantation . . . . . . Überempfindlichkeitsreaktionen . . . Typ 1: ÜR vom Soforttyp . . . . . . . Typ 2: ÜR durch zytotoxische AK . . Typ 3: Immunkomplexvermittelte ÜR Typ 4: Verzögerter Typ (12-72h) . . . Atopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulationsmöglichkeiten . . . . . . . Rheumatoide Arthritis . . . . . . . . . Seronegative Spondylarthriden . . . . Beispiele für sekundäre Immundefekte Transplantatabstoßung . . . . . . . . 17 18 18 18 18 19 19 19 19 20 20 VI. Neoplasien . . . . . . . . . 20 Onkoviren: Viren, die Tumoren verursachen können . . . . . Karzinogenese beim Colon-Ca . . . . . Kennzeichen des malignen Phänotyps Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . Beispiele für Onkogenaktivierung . . . 20 21 21 21 21 VII. Entzündungen . . . . . . 21 Formen der Entzündungsreaktion . . . Akute-Phase-Reaktion . . . . . . . . . Pathogenese der Sepsis . . . . . . . . . Granulomatöse Entzündungen . . . . Koma bei Plasmozytom . . . . . . . . 17 Kurative Strategie beim Nierenzell-Ca 17 Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . 21 22 22 22 23 23 23 12 12 13 13 13 13 14 14 14 15 15 15 15 15 15 16 16 16 17 17 17 HämatoOnko Ultrakurz Teil I. Allgemeines Hauptfunktionen der Zellen der Hämatopoiese • Thrombozyten: Gerinnung • Leukozyten: Spezifische und unspezifische Immunantwort • Erythrozyten: 𝑂2 -Transport 100 ml Blut enthalten ca. 15g Hb und 20 ml 𝑂2 . 1 g Hb kann also 1,3 ml 𝑂2 binden. Entwicklung und Reifung der Blutzellen Alle drei Reihen von Blutzellen entwickeln sich (normalerweise im Knochenmark) aus hämatopoeischen Stammzellen. Faktoren, die die Entwicklung lenken und beeinflussen sind: • der Stammzellfaktor SCF1 • die Wachstumsfaktoren G-CSF2 , M-CSF, GM-CSF • Interleukin3 3 und 6 • Erythropoetin und Thrombopoetin4 . Teil II. Erythrozyten Die Reifungsstadien der Erythrozyten Ein Erythrozyt durchläuft 5 Reifungsstadien: 1. Proerythroblast 2. Erythroblast 3. Normoblast (basophil, polychromatisch oder orthochromatisch) 4. Retikulozyt (R1: motil, R2: immotil, im Blut) 5. Normozyt Aufbau des Hämoglobins Hämoglobin ist ein Proteinkomplex aus vier (2 × 2 gleichen) Untereinheiten (Globulinketten), die jeweils eine Häm-Gruppe (als prosthetische Gruppe) enthalten. Es befinden sich also insgesamt 4 Häm-Moleküle in einem Hämoglobinmolekül. Verteilung im Blut: • HbA1 (𝛼2𝛽2): > 95% • HbA2 (𝛼2𝛿2): 1-3% 1 Auch stem cell factor, Kit-Ligand oder steel fac- 3 Zu den Zytokinen zählende Peptidhormone, die tor. Hämatopoietischer Wachstumsfaktor. körpereigene Botenstoffe der Zellen des Immunsys2 Colony stimulating factor: Zytokine, die das tems. Wachtstum stimulieren (Wachstumsfaktoren). G: 4 Auch Meg-CSF (Megakaryozyten) oder PGF (plaGranulozyten, M: Makrophagen, GM: Granulozy- telet growth factor) genannt. ten+Makrophagen 3 HämatoOnko Ultrakurz • HbF (fetal, 𝛼2𝛾2): 60%-80%, nur pränatal, bei gesunden Erwachsenen nur in Spuren nachweisbar. Häm-Biosynthese Wird gebildet aus Glycin+Succinyl-CoA → Aminolävulinsäure → Porphobilinogen → Uroporphyrinogen → Koproporphyrinogen → Porphyrinogen → Protoporphyrin 9 + Fe2+ → Häm Die Häm-Biosynthese findet statt in Mitochondrien und Zytosol von Proerythroblasten und Erythroblasten, die in ihrem Entwicklungsstadium als basophiler Blastozyt das Eisen dafür aufnehmen. Am Anfang stehen Succinyl-CoA und Glycin, die zu Aminolävulinsäure reagieren, dann folgen die 6 Schritte der Synthese. Das Merkgedicht (das der große Bremer Hämato-Poet Martin Carstens gedichtet hat) geht: Bili, Uro, Kopro-Gen; Proto, F - e - 2 + Häm. . . .wobei man das “+” aussprechen muss, sonst geht der Rhythmus nicht auf. . . ! Die Synthese der Globine findet an den Ribosomen von Proerythroblast und Erythroblast statt. Faktoren, die die 𝑂2 -Versorgung im Gewebe beeinflussen • 𝑂2 -Gehalt der Luft, 𝑂2 -Rezeptoren im Gewebe • Hb, Hkt, MCH, Anzahl der Erythrozyten • Kardiopulmonaler Status • Periphere Durchblutung • Deformierbarkeit der Erythrozyten, 𝑂2 -Dissoziationskurve des Hämoglobins • Konzentration von 2,3-DPG (2,3-Diphosphoglycerat) und ATP Definition der Anämie Anämie ist die Verminderung der Anzahl der Erythrozyten oder des Hb (Hämoglobinkonzentration) (und/oder des Hämatokrit, was aber eigentlich gleichbedeutend ist mit Verminderung der Erys. . .) mit daraus folgender Mindervorsorgung des Körpers mit 𝑂2 . Klassifikation der Anämie • Nach Pathogenese: Produktion von Erythrozyten vermindert oder Abbau erhöht • Funktionell: Defekt von Stimulation, Proliferation, Reifung oder Abbau • Morphologisch: Mikro-, makro-, normozytär, hypo-, hypo- oder normochrom Ursachen: • Eisenmangel, Folat-, B12-Mangel, sideroblastische Anämie, Hakenwurm • Chronische Erkrankungen: Neoplasien, Autoimmunerkrankungen, Infektion, D.m., KHK • Alkoholabusus • Produktionsdefekte, z. B. bei KM-Aplasie oder KM-Hyperplasie, aber auch bei normalem KM, z. B. aplastische Anämie mit Panzytopenie bei KM-Versagen 4 HämatoOnko Ultrakurz Bei der sideroblastischen Anämie liegen im KM vermehrt Sideroblasten vor, die Zeichen einer gestörten Eisenverwertung sind. Zugrunde liegt eine Störung des Eiseneinbaus in das Häm und/oder eine Hämsynthesestörung. Daraus resultiert eine ineffektive Erythropoese5 Morphologie des Knochenmarks bei Produktionsdefekten der Erythrozyten • Anämie mit normalem Knochenmark: normozellulär, bei Eisenmangel, chronischen Erkrankungen, Unterernährung, Toxinen (Alkohol, Chloramphenicol, IL-2), bei EPOMangel, im Alter, bei Endokrinopathien. • Anämie mit Knochenmarks-Hyperplasie: hyperzellulär, bei Vitamin B12-Mangel, Folatmangel, sideroblastische Anämie, Leukämieen, Myelodysplasien • Anämie mit Knochenmarks-Verdrängung oder -aplasie: hypozellulär, bei aplastischer Anämie, Knochenmarksfibrose (OMF=Osteomyelofibrose), Tumoren Laborwerte bei ineffektiver Erythropoese Retikulozyten erniedrigt, sTfR erhöht (löslicher Transferrin-Rezeptor). Zur Information: Mit dem sTfR-Wert kann man den aktuellen Eisenbedarf abschätzen, während Ferritin die vorhandenen Eisenspeicher widerspiegelt. Das Ausmaß der Erythropoese ist gekoppelt an den Gesamtumsatz von sTfR und die Anzahl der Retikulozyten. • Retikulozten erhöht: Peripherer Verbrauch (Hämolyse mit nachfolgender gesteigerter Erythropoese) • Retikulozten erniedrigt: – sTfR erniedrigt: Verminderte Produktion von Erythrozyten – sTfR erhöht: Ineffektive Erythropoese (=Reifungsstörung) EPO ist die Antwort der Niere auf erniedrigtes 𝑂2 . Mangel an EPO bedeutet renale Insuffizenz. Der Eisenstoffwechsel Eisen liegt in der Nahrung meist als Hämin vor (Abbauprodukt von Hämoglobin und Myoglobin im Fleisch), oder aber in Form von Fe3+ -Salzen. Fe3+ muß im sauren Milieu von Magen und Duodenum zu Fe2+ reduziert werden. Dort erfolgt entweder die Absorption aus der Nahrung und die direkte Speicherung an Ferritin in den Mukosazellen (Enterozyten), oder die Abgabe an das Blut. Im Blut wird Eisen gebunden an Transferrin zu Zielzellen transportiert, wo es von Transferrinrezeptoren aufgenommen wird. Internalisierung in die Zelle: • (basophile) Normoblasten: als Hb • Myozyten: als Myoglobin • sonstige Zellen: in Fe-abhängige Enzyme Speicherung intrazellulär als: • Ferritin in Hepatozyten und im RES • hämosiderin als nicht verwertbares Abbauprodukt von Eisen 5 http://flexikon.doccheck.com/de/Sideroachrestische_An%C3%A4mie 5 HämatoOnko Ultrakurz Aufnahme durch Nahrung: ca. 1 mg/d. Bei Mangelernährung weniger. Ausscheidung in Stuhl, Urin, Schleimhäute, Nägeln, Menstruation: ca. 1 mg/d. Verlust durch Menorrhoe, Blutung. 2 ml Blut enthalten 1 mg Eisen. Mangelsymptome: • Anämie • Verminderung mentaler und motorischer Leistungsfähigkeit • Kälteintoleranz • Atrophie von Schleimhäuten, Haut, Haaren, Nägeln. Blaue Skleren. • “ Pica“: Kinder versuchen Erde zu essen Eisenmangel: Pathogenese, Diagnose und Therapie Pathogenese: • Leerung der Eisenspeicher (z. B. durch Verluste) • gastrische Achlorhydrie (Fehlen von Säure im Magensaft)6 • erniedrigte Konversion von Protoporphyrin zu Häm • erhöhte intestinale Absorption (max. 2-4 g/d aus üblicher Nahrung) • erhöhte Produktion von Transferrin oder Expression des Transferin-Rezeptors Diagnostik: • Anämie: Erythrozyten, Hb und Hkt erniedrigt • MCV und MCH erniedrigt • Eisen und Ferritin erniedrigt, Transferrin und sTRF erhöht Therapie: • orale Substitution: 20 mg/d für 2 Monate (insg. ca. 1 g → 200g Hb → 50% Total-Hb) • i.v.-Eisen nicht indiziert Idiopathische Chromatose (Hämochromatose): Häufigkeit, Atiologie, Pathogenese, Symptome Die Hämochromatose ist charakterisiert durch erhöhte Eisenresorption, -speicherung und -ablagerung in Gewebe und Organen. Die Folge sind Organschäden. Ursachen: 1. Autosomal-rezessive Mutation des HLA-H-Gens auf Chromosom 6 (mit Koppelung an MHC-1-Gene). Etwa 10% der Bevölkerung sind heterozytgote Träger. 2. Transferrin-Rezeptor-2-Mutation (adulte Form) 3. HAMP-Mutation (juvenile Form): Hepcidin in der Leber erniedrigt. 4. HJV-Mutation Die Krankheit manifestiert sich meist erst im höheren Alter, etwa ab dem 50. Lebensjahr. Frauen sind seltener betroffen und meist erst post-menopausal. Die Ausprägung der Symptome variiert stark und hängt ab von vielen Faktoren wie der Ernährung (Eisengehalt), Alkoholkonsum oder Lebererkrankungen. Pathogenese: erhöhte Eisenabsorption und Freisetzung: Total-Eisen → 50g. Der Mechanismus der Organschädigung ist unklar und abhängig von der Lebensweise, Ernährung und der Expression modifizierender Gene ( Hepcidin, Hämojuvelin, TfR2, Haptoglobin, Hämopexin, Caeruloplasin, Hämoxygenase 1). 6 http://flexikon.doccheck.com/de/Achlorhydrie 6 HämatoOnko Ultrakurz Symptome: • Haut: fahlbraunes Hautkolorit • Hepatozyten: Leberzirrhose • Herz: Kardiomyopathie • Inselzellen: Bronze-Diabetes • Gonaden: Hypogonadismus • Synovia: Arthritiden • Thyreozyten: Hypothyreose Diagnostik: • Ferritin7 → 700ng/ml • Transferrinsättigung → 50% • Leberbiopsie Therapie: Aderlässe, Chelatbildner (z. B. Deferoxamin oder Deferasirox) Pathologische Eisenspeicherung erfolgt auch bei Thalassämie, Transfusionssiderose oder sekundär bei Lebererkrankungen oder Porphyria cutanea tarda. Anämie der chronischen Erkrankung Die Anämie bei chronischen Erkrankungen ist meist eine hypochrome, mikrozytäre Anämie. Sie ist bedingt durch eine Störung der Eisenverteilung im Organismus: Eisen und Sideroblasten sind im KM vermindert, in den Erythroblasten dagegen zeigt ein erhöhtes Ferritin eine verstärkte Eisenspeicherung an. Der Hb liegt charakteristischerweise zwischen 7 und 11 g/dl. Die kompensierende Steigerung der Erythropoese fehlt, da die endogene EPO-Konzentration im Vergleich mit zum Ausmaß der Anämie zu gering ist. Ursachen dafür sind Neoplasien, Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoide Arhtritis, Lupus erythematodes), Infektionen (z. B. HIV), Traumata, KHK oder Diabetes mellitus. Pathomechanismen: DIe Lebensdauer der Erythrozyten ist herabgesetzt, die EPOBildung wird nicht adäquat gesteigert. Die Geschwindigkeit des Eisenumsatzist erniedrigt. Das Lactoferrin8 ist erhöht, die Apoferritin-Produktion in Makrophagen erniedrigt und das IL-19 stark erhöht. Diagnostik: Normo- bis hyperchrome Anämie, die normo- bis mikrozytär ist. Diagnose der Grunderkrankung unter Ausschluß anderer Ursachen. Therapie: Behandlung der Grunderkrankung. EPO-Gabe ist bei Mamma- oder epithelialen Karzinomen nicht indiziert. Aplastische Anämie Hierbei ist die Differenzierung der hämatopoietischen Stammzellen im Knochenmark gestört. Im peripheren Blut ist dies an einer Panzytopenie zu erkennen. Mechanismen: 7 Ferritin ist ein Makromolekül, das aus 24 Un- funktional verwandt mit Transferrin, s. a. tereinheiten Apoferritin aufgebaut ist und mit http://de.wikipedia.org/wiki/Lactoferrin Eisenhydroxid-Oxid gefüllt ist. 9 IL-1 ist ein negativer Stimulus für Vorstufen der 8 Lactoferrin: Eisenbindendes Protein, Erythrozyten und erniedrigt den Eisenstoffwechsel. 7 8 HämatoOnko Ultrakurz • Toxisch: Häufig durch Zytostatika oder Bestrahlung. Selten auch durch Chloramphenicol10 (reversibel), Benzol, Gold, Diclofenac. • Infektiös/Infektassoziiert: Parvovirus, HBV, HCV, EBV • Autoimmun: Klassische Form der Anämie • Erblich: Fanconi-Anämie • Neoplastisch, z. B. HCL ( Haarzellleukämie = niedrigmalignes B-Zell-Non-HodgkinLymphom) Diagnostik: Hypozelluläres (=leeres) KM. Therapie: Expositionsprophylaxe, Immunsupression, allogene KM-Transplantation. Die Anämie des Alkoholikers Folgende Faktoren tragen zur Pathogenese der Anämie des Alkoholikers bei: • direkte Toxizität von Ethanol • Folat- und Eisenmangel aufgrund von Mangelernährung • Hepatopathie • Hypersplenismus • GIT-Blutungen • Anämie der chronischen Erkrankung Diagnose: Diagnose der Grunderkrankung, Makrozytose11 , megaloblastäres KM. Außerdem müssen andere Anämieformen ausgeschlossen werden. Anämie bei Vitamin B12-Mangel Die Vitamin B12-Mangelanämie (“perniziöse Anämie´´) ist eine makrozytäre, hyperchrome Anämie (MCV → 110 fl) mit megaloblastärem KM. Sie tritt als Häufigste Folge eines Mangels an Cobalamin auf ab einer Serumkonzentration <150pg/dl. Ursache ist eine Auto-Antikörper-Bildung gegen Parietalzellen und intrinsic factor mit atrophischer Autoimmungastritis (vom Typ A) und Achlorhydrie. Häufigste Ursachen sind: • Mangelernährung, inadäquate Diät • mangelnde Absorption: Mangel an intrinsic factor ( perniziöse Anämie), Gastrektomie, chronische Gastritis, Dünndarmerkrankungen wie M. Crohn, tropische Sprue12 , IleumResektion, Malabsorption, Pankreaserkrankung • Wechselwirkungen z. B. mit Alkohol, ASS, Fischbandwurm (er verbraucht Vitamin B12 bereits im Darm), Neomycin13 • Degradation von Cobalamin-Coenzymen bei N2 O-Narkose über 6h Dauer • kongenital: Defekt des intrinsic factors, Transcobalamin-II-Mangel 10 Breitbandantibiotikum, Translationshemmer mit guter Gewebegängigkeit http://de.wikipedia.org/wiki/Tropische_Sprue 13 Neomycin ist ein Breitband-Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglycoside, vor allem gegen Gram12 Die tropische Sprue ist im Gegensatz zur einhei- negative Bakterien mischen Sprue nicht Gluten-assoziiert, sondern ein Malabsprotionssyndrom unbekannter Genese, s. a. 11 Bei Alkoholismus ist das MCV erhöht HämatoOnko Ultrakurz Pathomechanismus: Cobalamin wird an zwei Stellen benötigt: 1. Adenosylcobalamin: Coenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase, die im Abbau von Aminosäuren und der Oxidation von Fettsäuren Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA umwandelt. 2. Methylcobalamin: Coenzym der Methyltransferase, die der Bildung von THF14 dient. In Form von 5,10-Methylen-THF spielt Folat als Methylgruppen-Donator eine Schlüsselrolle in der Synthese von Pyrimidinen und Purinen und damit in der DNA-Synthese. Symptome: Müdigkeit, verminderte Belastbarkeit, Angina pectoris, KHK aufgrund einer relativen Ischämie. Symptome bei isoliertem Vitamin B12-Mangel (ohne Mangel an intrinsic factor) Neuropathie (z. B. funikuläre Myelose), Polyneuropathie, Hunter-Glossitis, Autoimmunphänomene. Mögliche Auslöser eines Folatmangels • inadäquate Diät: Alkoholismus, Schwangerschaft ( Spina bifida!), Hämolyse • inadäquate Absorption: Tropische Sprue, M. Crohn, Amyloidose des Darms, intestinale Resektionen • Interferenz mit: Antituberkulotika, Phenytoin, Alkohol, DHF-Reduktase-Hemmer, MTX (bei rheumat. Arthritis), Pyrimethamin, HIV-Therapie, Toxoplasmose-Therapie, TMP15 (bei entzündlichen Erkrankungen). Hämolytische Anämie Eine Hämolyse, die zu Anämie führt, kann korpuskulären oder extrakorpuskulären Ursprungs sein. Ursache hierfür sind: Korpuskuläre Hämolysen (“Innere Ursachen´´): • Membrandefekte, z. B. Kugelzellanämie, Xerozytose16 , Hydrozytose, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) • Hämoglobinopathien, z. B. Sichelzellanämie, Hb-C-Krankheit, Methämoglobinämie (Hb-M-Krankheit) • Thalassämien 𝛼 und 𝛽 • Erythrozyten-Enzymdefekte, z. B. Gluthation-Synthetase-, -Reduktase- oder -POXMangel, Glucose-6-P-DH-Mangel, Defekte der Glykolyse (Pyruvat-, Hexokinase-, PFK-Mangel), Defekte des Nukleotidsoffwechsels (z. B. Adenylatkinasemangel) Extrakorpuskuläre Hämolysen (“äußere Ursachen“): • immunologisch, z. B. Transfusionsreaktion, M. haemolyticus neonatorum, Lymphome, Kälteagglutine bei HCV-Infektion, medikamenteninduziert • infektiös, z. B: bei Malaria, Clostridien • toxisch, z. B. Blei oder Verbrennungen 14 Tetrahydrofolat 16 Hereditärer Membrandefekt mit Dehydrierung der Erythrozyten, s. 15 Trimethoprim, ein bakteriostatisches Antibiotia. http://www.orpha.net/consor/cgium, das die Dihydrofolatreduktase blockiert. bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=3202 9 HämatoOnko Ultrakurz • mechanisch, mikroangiopathisch: Vaskulitis, AV-Shunts, Tumoren (Neoangiogenese), Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom), HUS Symptome der hämolytischen Anämien • Anämie mit erhöhten Retikulozyten • Ikterus, da indirektes Bilirubin erhöht • LDH erhöht (Zellzerfall), Haptoglobin erniedrigt • Häufig Splenomegalie • vermehrt Gallensteine • bei kongenitalen Formen: Bürstenschädel oder Turmschädel Thalassämie Hämolytische Anämien aufgrund verminderter Produktion der namengebenden 𝛼- oder 𝛽-Ketten des Hämoglobins. Dies führt zu überschüssiger, nicht-proportionaler Produktion der zweiten Kette, die präzipitiert. Teilweise werden kompensatorisch andere, paarfähige Ketten gebildet. Ursache: Verebte Defekte der Hb-Ketten-Gene oder angrenzender Seqenzen (auf Chromosom 11 und 16). Diese Defekte sind zum Teil genetisch sehr komplex und beinhalten • Deletionen • abnorme Transkription und Translation • die Stabilität der mRNA ist herabgesetzt Klinisch existieren verschiedene Ausprägungen: 𝛽-Thalassämia minor (heterozygot), intermedia (bizygot) oder major (homozygot). Die 𝛼-Thalassämie ist seltener. Wenn 3 der 4 codierenden Gene betroffen sind, so wird sie HbH-Krankheit genannt. Glucose-6-P-DH-Mangel oder Favismus Der Mangel an diesem Enzym führt zu verminderter Produktion des intrazellulären Antioxidans Glutathion. Nach dem Genuß von Saubohnen (vicia faba), Infektionen oder Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. ASS, Chloroquin, Dapson17 ) kommt es innerhalb von Stunden oder wenigen Tagen zu einer schweren hämolytischen Anämie mit Hämoglobinurie, die lebensbedrohliche Ausmaße annehmen kann. Die anschließende Regeneration dauert 20-25 Tage. Die Erkrankung ist besonders im Mittelmeerraum (0,5-1%) und nahen Osten (bis zu 25%!) relativ Häufig. Labordiagnostisch fallen Targetzellen und Fragmentozyten auf: Kleine, unregelmäßig geformte Erythrozyten oder Bruchstücke von Erythrozyten, die aber auch auf eine mechanische Hämolyse hinweisen können. Einteilung von Erythrozytendefekten 1. Verminderte Reduktionskapazität • Glutathion-Synthetase Mangel • Glutathion-Reduktase-Mangel • Glutathion-POX-Mangel 17 Dapson ist ein Antibiotikum, das gegen Lepra eingesetzt wird. 10 HämatoOnko Ultrakurz • Glucose-6-P-DH-Mangel (=Favismus) 2. Defekte der Glykolyse • Pyruvatkinase-Mangel • Hexokinase-Mangel • Glucosephosphatisomerase-Mangel • Phosphofruktokinase-Mangel (PFK-Mangel) 3. Nukleotidstoffwechseldefekte • Adenylatkinase-Mangel • Pyrimidinnukleotidkinase-Mangel Diffenerzialdiagnosen von makrozytären Amämien • Vitamine B12-Mangel: z. B. bei Mangelernährung/Diät, perniziöse Anämie, intestinale Erkrankungen mit Malabsorption, intestinale Resektionen, Fischbandwurm, bakterielle Überwucherung z. B. bei blind loop Syndrom • Folat-Mangel: bei Mangelernährung/Diät, Alkoholismus, Hämolyse, Schwangerschaft, internistische Erkrankungen mit Malabsorption, gestörte Dekonjugation durch Medikamente (z. B. Phenytoin) oder Behandlung mit Folsäureantagonisten, z. B. MTX (Methotrexat). Auch beim myelodysplastischen Syndrom sind die Erythrozyten meist makrozytär. Teil III. Gerinnung, Thrombozyten Adhäsion, Aktivierung und Aggregation der Thrombozyten 1. Adhäsion: Die Thrombozyten haben im Blutstrom ständig Kontakt mit dem Gefäßendothel. Sie reagieren sehr schnell auf lokale Wandveränderungen und binden dann an Kollagen. Diese Verbindung wird durch den von-Willebrand-Faktor (vWF) gefestigt. Der vWF wird durch den Glycoprotein Ib-IX-V Rezeptorkomplex (GP1b=CD42) auf den Thrombozyten verankert. 2. Aktivierung: Nach der Adhäsion werden die Thrombozyten aktiviert und sezernieren Mediatoren wie ADP, Fibrinigen, vWF oder Thromboxan A2. Dadurch erfolgt die Expression neuer Rezeptoren. Agonisten der Aktivierung sind: ADP, Kollagen, Thromboxan A2, PAF Antagonisten (Inhibitoren) der Aktivierung sind: NO, Adenosin, Prostazyklin, Adenylatzyklase-Aktivierung 3. Aggregation: ADP aktiviert GpIIb-IIIa. Fibrin bindet daran und es kommt zur Anlagerung weiterer Plättchen und zur Bildung eines verschließenden Pfropfes. Aktivierung und Ablauf des endogenen Systems Das endogene System wird aktiviert durch Kontakt von Gerinnungsfaktoren mit Oberflächen ( Kollagen, Basalmembran, aktiviertem Thrombus). Ablauf: 1. XII → XIIa, XI + HMK, IX →IXa 11 HämatoOnko Ultrakurz 2. 3. 4. 5. X-Aktivator = IXa + VIIIa (Kofaktor) + Calcium + Phospholipid Prothrombinaktivator = Xa + Va +Calcium + Phospholipid Thrombin – Fibrin aus Fibrinopeptid A + B aus Fibrinogen Quervernetzung durch XIIIa (Transaminase) Kontrolle der Gerinnung 1. Vasodilatation (NO + Prostacyklin 12 vs. Endothelin + TxA1) 2. Thrombomodulin/Protein C- und Protein S-System (Protein C und S sind Vitamin K-abhängige physiologische Inhibitoren der Gerinnung) 3. Antithrombin III-Heparin-Heparan-System 4. Tisue factor pathway inhibitor: Komplexbildung mit Xa und so Inaktivierung; TFPIXa-Komplex: Proteolyse des TF-VIIa-Komplex 5. CI-Inaktivator Pathomechanismen, die verantwortlich sind für die Entstehung von Thrombosen und Thrombopenie beim HIT-2 Thrombopenie beim HIT: AK gegen PF-4/Heparin-Komplex Thrombosen: Virchow-Trias: Änderungen von 1. Blutzusammensetzung 2. Strömungsgeschwindigkeit (Stase) 3. Gefäßwände (Intima) Risikofaktoren: • Orale Kontrazeptiva • Rauchen • Übergewicht • Flüssigkeitsmangel • Neoplasien • Thrombosen in der Vergangenheit • Schwangerschaft Teil IV. Immunsystem - Leukozyten Welche Neutrophilen-Pools gibt es? 1. Stammzellpool: hämatopoietische Stammzelle, CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-G18 2. Mitotischer Pool: Myeloblast, Promyelozyt, Myelozyt 3. Postmitotischer Pool/Speicherpool: Metymyelozyt, Stab-, Segmentkernige Wie gelangt ein Neutophiler an den Ort der Entzündung? 18 Colony forming unit, GEMM: Granulozyten, GEMM sind multipotente Progenitorzellen. Erythrozyten, Monozyten, Megakaryozyten. CFU- 12 13 HämatoOnko Ultrakurz 1. Extravasation (z. B. nach Infektion): Rollen – Adhäsion – Endotheldiapedese 2. Migration durch Chemotaxis: Bindung chemotaktischer Liganden (z. B. Leukotriene, bakterielle Stoffe) – Aktivierung (PIP2) – Pseudopodienbildung Wichtige Ursachen und Mechanismen der Neutropenie Neutropenie: 1500 Neutrophile 𝜇l Blut Ursachen und Mechanismen: 1. Produktionsdefekte: KM-Aplasie oder -Verdrängung (Fibrose, Malignom), Granulohyperplasie, “Pure White Cell Aplasia´´ (anti-GM-CSF-Antikörper), medikamentös, immunologisch (T-Zell-vermittelt), zyklische Neutropenie, ineffektive Granulopoese, B12-/Folatmangel, Infektionen (EBV, HIV, TBC), chronische benigne Neutropenie, Anorexia nervosa, Felty-Syndrom, idiopathisch 2. Vermehrter Abbau: Immunologisch, Komplement-Aktivierung durch Cellophan-Membranen 3. Umverteilung: Hypersplenismus, Endotoxine 4. Ionisierende Strahlung Symptome: Vermehrte Anfälligkeit für bakterielle und mykotische Infektionen. Aufbau und Funktion der Eosinophilen Oberfläche: Fc-Rezeptoren19 𝛼 und 𝜖: ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity, Antikörper-vermittelte zelluläre Toxizität): Reaktion von natürlichen Killerzellen (NK) mit antikörperbeladenen Ziel-Zellen (Antigene oder Pathogene). V. a. gegen Parasiten, die eine IgE- und IgA-Antwort induzieren. Granula: Mediatoren der Entzündungresaktion (major basic protein, kationisches EosinophilenProtein, vasoaktives Protein). Definition und Ursachen der Eosinophilie Eosinophilie: Eosinophile → 500/mm3 Ursachen: • Dermatopathien: Dermatisis herpetiformis, Mykosis fungoides, Ekzem, extoliative Erythrodermie • Allergien: Asthma, Heuschnupfen, Neurodermitis, Chlorpromazin, ASS, Iodid, Sulfonamide • Kollagenosen: Polyarthritis nodosa • Granulomatosen: M. Wegener, Sarkoidosen • Malignome: M. Hodkin, CML • Löffler Syndrom, PIE-Syndrom, hypereosinophile Syndrome. 19 Fc-Rezeptoren sind Membranrezeptoren für verschiedene Immunglobulinisubtypen. Der Fc𝛼Rezeptor (CD89) bindet die Fc-Domäne von IgA. Der Rezeptor ist auf der Oberfläche von Monozyten, Makrophagen, neutrophilen und eosinophilen Zellen zu finden. Die Fc𝜖-Rezeptoren binden die Fc-Domäne von freiem IgE. Sie sind auf der Oberfläche von Mastzellen und basophilen Granulozyten zu finden. Dieser Vorgang spielt bei der Typ-I-Allergie eine entscheidende Rolle. HämatoOnko Ultrakurz Funktion von Basophilen und Mastzellen, Oberflächenproteine Oberflächenmoleküle: FcRezeptoren für IgE und IgG - Effektorzellen der IgE-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktion. Basophile Granula: Serin-Protease, Ary-Sulfatase, Proteoglykane (Heparin, Chondroitinsulfat), Histamin. Sonstiges: Bildung von Lipid-Mediatoren des Arachidonstoffwechsels (PG D2, Leukotriene und PAF), mehrere Zytokine Funktion: Effektorzellen der Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp Besonderheiten der Bakterizide von Makrophagen und Neutrophilen Makrophagen: Besitzen v. a. Peroxid und Lysozym, aber kaum Myeloperoxidase. Sie haben auf ihrer Oberfläche Fc-Rezeptoren für IgG und IgA und dienen sowohl der spezifischen (AG-AK) als auch der unspezifischen Abwehr (LPS). Ihre Bakterizide wirken v. a. gegen intrazelluläre und bekapselte Erreger, z. B. Toxoplasmen, M. tuberculosis und Listerien. Abstammung: Stammzelle → CFU-GEMM → CFU-GM → CFU-M → Monoblasten → Monozyten → Makrophagen Entwicklung: 6d Regenerationszeit, keine Reserve (!), 10h HWZ im Blut (no return) Vorkommen im Gewebe als: Makrophage, Histiozyt, Mikroglia, Kupffer-Zelle, Alveolarmakrophagen, Osteoklasten, Epitheloid- und Riesenzellen. Neutrophile: Besitzen Defensine, Lactoferrin, saure Hydrolasen und Kollagenasen, die in Makrophagen nicht vorkommen. Sie besitzen ebenfalls Myeloperoxidase. Sie erkennen am besten opsonierte Erreger und zerstören oder inaktivieren sie über oxidativen oder nicht-oxidativen Angriff. Primärgranula: Lysozym, Elastase, Cathepsin, azurophil in Promyelozyten, beta-Glucuronidase, MPO, Proteinase 3. Sekundärgranula (spezifisch ab Myelozyt): Lysozym, Kollagenase, Lactoferrin, Defensine, Cathepsin, Plasminogenaktivator, Histaminase, Cytochrom b. Tertiärgranula: z. B: Gelatinase, saure Hydrolasen. Funktion: Phagozytose mit gutem Erkennen von opsonierten und weniger gutem von nicht opsoierten Partikeln. Entwicklung: Generationszeit: 1d, KM-Transitzeit 14d (= postmitotischer Pool), HWZ im Blut: 10h (= zirkulierender und marginaler Pool). Neutrophilie Vermehrte Produktion von Neutrophilen: Infektionen, Entzündungen, Vaskulitis, Polyarthritis nodosa, myeloproliferative Erkrankungen (CML, Polyzythämia vera, Osteomyelofibrose). Umverteilung von Neutrophilen: Kortikosteroide, Stress (körperlicher!), Adrenalin, Sichelzellanämie. Antikörper-Reifung und Grundlage ihrer Vielfalt AK sind Ig, die als Effektormoleküle der humoralen Immunantwort dienen. AK-Reifung: Aktivierung eines B-Lymphozyten zur Plasmazelle, die nun AK produziert. AK bestehen aus 2 leichten und 2 schweren Ketten. Aus deren Anordnung ergebens sich IgG, IgM, IgA, IgE und IgD. 14 HämatoOnko Ultrakurz Grundlagen der Vielfalt: • Multiple V-, D- und J-Gene • Multiple Rekombinationen (Rearrangement) • Zusätzliche N-Sequenzen durch tD-Transferase • Kombination von schwerer mit leichter Kette • Somatische Mutationen in den Foci oder Keimzentren → AK mit höherer Aktivität Was sind Nullzellen Nullzellen sind natürliche Killerzellen, eine eigene Lymphozytensubpopulation. Sie haben eine fehlende AG-Spezifität und können ohne Vorsensibilisierung zytotoxisch wirken, da sie viele Granula mit toxischen Molekülen enthalten. Ihre Zytotoxizität wird also nicht durch MHC oder andere Oberflächennoleküle beeinflusst. Sie werden immunologisch (CD2, CD16 oder CD56) oder funktionell definiert. Sie erkennen Zellen mit pathologischen Membranmolekülen (z. B. Tu-Zellen, LPS) Akzessorische Immunzellen • Dendritische Zellen • Mononukleäre Phagozyten • Granulozyten • Thrombozyten Woraus besteht das retikulo-endotheliale System? Bestandteile des RES sind: • Phagozytierende Makrophagen und Monozyten • Pinozytierende Retikulumzellen der Lymphknoten • Endotheliale Zellen Funktion: Sie nehmen Fremdkörper auf, prozessieren sie und präsentieren Fragmente davon, die von Lymphozyten erkannt werden können. Makrophagen produzieren außerdem Zytokine und andere zytotoxische Substanzen. Entwicklung und Funktion der verschiedenen dendritischen Zellen 1. Langerhans-Zellen: AG-Aufnahme in der Epidermis, Migration 2. Interdigitierende dendritische Zellen: AG-Präsentation in Lymphknoten an T-Zellen 3. Dendritische Follikelzellen: AG-Präsentation in Keimzentren der Lymphknoten an B-Zellen (der wohl beste AG-Präsentierer. . . !) Aufbau und Funktion des T-Zell-Rezeptors Der T-Zell-Rezeptor besteht aus 2 Ketten (meist 𝛼 und 𝛽), die durch rearrangierte (V-, D-, J-, oder C-) Gene kodiert werden. Die Signaltransduktion erfolgt über das eng verbundene CD3-Molekül und bewirkt die Bildung eines Komplexes aus T-Zell-Rezeptor und CD3-Molekül. Erkennung von AG durch T-Zellen T-Zellen erkennen AG, wenn es zellgebunden, von APC präsentiert oder auf autologen bzw. HLA-identischen MHC-Molekülen vorliegen. 15 HämatoOnko Ultrakurz 1. Exogenes/extrazelluläres Antigen: Aufnahme durch APC, dort Aufbereitung zu einem Peptid aus 10-30 AS und anschließend Präsentation auf MHC-II-Molekül/CD4-Zelle. Besonderheit: Cross-Präsentation führt zur CD8-Aktivierung! 2. Endogenes/intrazellulär gebildetes AG: Aufbereitung zu einem Peptid aus 9-11 AS. Die Bindung erfolgt nur an bestimmte MHC-I-Moleküle. Präsentation auf MHC-I/CD8-T-Zelle. 3. Superantigen: Keine Aufbereitung, sondern direkte Bindung an MHC-II der APC. Unspezifische Erkennung durch bestimmte T-Zell-Rezeptor-𝛽-Ketten und Aktivierung vieler T-Zellen. Beispiele für HLA-gekoppelte und HLA-asoziierte Erkrankungen HLA-assoziiert: • HLA-B27: Spondylitis ankylosans ( M. Bechterew) • HLA-B8,-Dw3: bei Sjögren-Syndrom • HLA-DR2: Narkolepsie • HLA-DR3, -DR7: bei Zöliakie • HLA-Dw21, -DR3, -DR4: bei juvenilem Diabetes mellitus HLA-gekoppelt: • Transplantatabstossung bei unvollständiger MHC-Kompatibilität • Bluttransfusionsunfall 4 Mechanismen der zellulären Zytotoxizität 1. Zytotoxische T-Zell-Reaktion: CD8+-Zellen erkennen Zielzellen anhand von MCH-IMolekülen. Sie binden über Adhäsionsmoleküle an die Zielzelle und lysieren sie durch Perforine und Proteasen → Nekrosen, Apoptose. Diese Reaktion ist AG-spezifisch und erfordert neben Adhäsionsmolekülen auch Zytokine. 2. Durch NK- und LAK-Zellen20 : AG-unabhängig, sie erkennen ein verändertes Membranmolekülspektrum. 3. Durch aktivierte Makrophagen: Effektorzelle = AG-spezifische aktivierte Makrophagen. Diese präsentieren exogenes AG über MHC-II an CD4+-Zellen, die dann Zytokine und Chemotaxine sezernieren → Akkumulation und Aktivierung weiterer Makrophagen. 4. Durch AK-abhängige, zellvermittelte Immunantwort (ADCC): Die Zahl der NKZellen ist deutlich größer als die der Makrophagen, es findet keine MHC-Reaktion statt. Granulozyten werden AG-abhängig über Fc-Rezeptoren gebunden und aktiviert. Elimination virusinfizierter Zellen und Tumorzellen sowie von Parasiten (IgE). Ebenso beteiligt an Überempfindlichkeitsreaktionen. Effetormechanismen der humoralen Immunität • Direkte Zytotoxizität (komplementaktivierende AK) • Induktion einer ADCC 20 LAK-Zellen: Lymphokinaktivierte Killerzellen 16 HämatoOnko Ultrakurz • • • • Immunkomplexbildung Mastzelldegeneration (IgE) Agglutination (IgM) Interferenz mit AG (Rezeptor, Ligand) Effektormechanismen der zellulären Immunität • Zytotoxische T-Zell-Reaktion • Zytotoxizität über NK-Zellen und LAK-Zellen • AK-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) Regulation der Immunantwort • Elimination von AG • Immunologische Toleranz • Stimulation von Supressorzellen • negative Rückkopplung durch Produkte aktivierter Lymphozyten • AK-Rückkopplung Akzessorische Moleküle/Adhäsionsmoleküle Mechanismus: Zell-Zell-Kontakt, Signalübermittlung (Costimulus) Funktion: Zellmigration (Metastasierung), Aktivierung (Costimulus), Proliferation (Costimulus) Einteilung: Ig (Immunreaktion), Integrine (Kontakt mit der extrazellulären Matrix), Selektine (Kontakt mit Zellwand), Cadherine (Zellinvasion). Teil V. Überempfindlichkeitsreaktionen, Autoimmunkrankheiten, Transplantation Was ist eine Überempfindlichkeitsreaktion Eine Überempfindlichkeitsreaktion ( Allergie) ist eine Immunreaktion, bei der Nebenwirkungen quantitativ oder qualitativ gesteigert sind und so Krankheite oder Symptome verursachen. Alle allergischen Reaktionen erfordern eine vorherige Sensibilisierung durch Antigenkontakt. Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen Es gibt 4 Typen von Überempfindlichkeitsreaktionen: 1. Soforttyp (durch IgE vermittelt) 2. Ausgelöst durch zytotoxische AK 3. Immunkomplexvermittelt 4. Verzögerter Typ (T-Zell-vermittelt) 17 HämatoOnko Ultrakurz Typ 1: ÜR vom Soforttyp Induktion durch AG, die IgE induzieren = Allergene. Primärer AG-Kontakt: IgE-Produktion (IgE bindet an den Fc-epsilon-Rezeptor von Typ 1 der Mastzellen). Sekundärer Kontakt: Kreuzvernetzung von Fc-epsilon-R1 über IgE mit: • Mastzelldegranulation (Histamin, PG-D2 und $2, Leukotriene, Zytokine (TNF, IL-4), PAF, Kallikrein, ECF, Thromboxan A2. . .) • Sofortreaktion in Minuten: Darmmotilität erhöht, Vasodilatation, Plasmaaustritt, Bronchiokonstriktion • Spätphasenreaktion in 2-24h: Entzündungsreaktion mit Eosinophilen als wichtigste Effektoren, aber auch Neutrophilen, Basophilen und CD4+-Zellen. Klinik: Urtikaria, Rhinitis, Konjunktivitis, allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock. Therapie: Expositionsprophylaxe, Desensibilisierung (IgE-IgG), Kompetition mit synthetischen Peptiden Mastzellen sind die wichtigsten Effektoren beim primären AG-Kontakt, Eosinophile beim sekundären AG-Kontakt. Typ 2: ÜR durch zytotoxische AK Mechanismen: Aktivierung der Komplementkaskade durch Bindung von Antikörpern → Lyse der Zielzelle • Bindung von komplementaktivierten AK an die Zielzelle → Bindung von C1 an AK → Komplementkaskade: osmotische Zytolyse (MAC), Zytolyse durch inflammatorische Zellen (C5a), Phagouzytose AK-beladener Zellen (Aktivierung und Beladung über Fc- und C3b-Rezeptoren) • ADCC • Bindung an funktionell wichtige Moleküle der Zielzelle Klinik: Autoimmunhämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Goodpasture-Syndrom, M. Basedow, Myasthenia gravis, D.m. (Insulinrezeptor). Therapie: Hemmung der AK-Bildung (Immunsuppression), Hemmung der Effektormechanismen (z. B. Splenektomie). Typ 3: Immunkomplexvermittelte ÜR Bildung von AG-AK-Komplexen, Ablagerung von Immunkomplexen an der Gefäßwand,dadurch Aktivierung von Leukozyten und Komplementsystem (v. a. C3a und C5a), Anlagerung an Basalmembranen der Gefäße → Entzündungsreaktion, Nekrose mit Fibrineinlagerungen. Klinik: Lokal ( Arthusreaktion), systemisch ( Serumkrankheit), Lupus erythematodes. Synovitis bei rheumatoider Arthritis, Periarthritis nodosa, Post-Streptokokken-Nephritis, postinfektiöse Vaskulitiden. Therapie: Expositionsprophylaxe, Hemmung der AK-Bildung (Immunsuppresison). Typ 4: Verzögerter Typ (12-72h) Vermittelt durch Neutrophile und Makrophagen, die von CD4+-Zellen angelokt werden. Zytotoxische T-Zell-Lyse (CD8+). Mechanismen: Lokale AG-Präsentation an naive T-Zellen durch APC und AG-Transport durch APC in die LK. Aktivierung und Expansion spezifischer CD4+-Zellen mit erneuter Präsentation an spezifische Gedächtniszelle. Auswanderng der T-Zelle und erneute AG- 18 HämatoOnko Ultrakurz präsentierung durch Makrophagen, die die wesentlichen Effektoren sind. Sie sezernieren u. a. IL-3, IL-4, GM-CSF und IFN-gamma. Sensibilisierungsphase: Eindringen des Antigens in die Haut → Aufnahme durch Langerhanszelle → Migration in Lymphknoten und Bildung von spezifisch sensibilisierten TLymphozyten Auslöse- und Effektorphase: Erneuter Antigenkontakt → Sezernieren von Lymphokinen durch sensibilisierte T-Lymphozyten → Entzündungsreaktion im Gewebe. Klinik: CD4-vermittelt: Kontaktdermatitis, Transplantatabstossung (graft-vs.-host-reaction). CD8-vermittelt: Virusassoziierte Organentzündung ( HBV, HCV), Typ-1-Diabetes, MS. Therapie: Kortikosteroide, monoklonale AK (CD-3, CD-4), Hemmung proinflammatorischer Zytokine (TNF, IL-1). Atopie Atopie ist die Veranlagung zur Typ-1-Reaktion (IgE-AK-Produktion erhöht). Klinik: Vor Allem atopisches Ekzem, allergische Konjunktivitis, Rhinitis allergica, exogenallergisches Asthma bronchiale, allergische Enteritis. . . Regulation der Immunantwort • Elimination des AG • Stimulation von Supressor-T-Zellen • Immunologische Toleranz: AG-induzierter Stopp der Lymphozyten-Differenzierung • Inhibition durch regulatorische CD25+/CD4+Zellen (T-regs) • AK-Rückkopplung: bei Rh-Inkompatibilität • negative Rückkopplung durch Produkte aktivierter Lymphozyten. Rheumatoide Arthritis Entzündliche destruierende Systemerkrankung des Bindegewebes, die vorwiegend die Synovia betrifft. Ätiologie: Assoziation mit HLA-DR4, DRw1D, DR1 (identische AS-Sequenz). Auslösung: Infektiöse Agenzien (z. B. EBV, Mykoplasmen). Mechanismus und Symptome: 1. Zell- und AK-vermittelte ÜR: T-Zellen, B-Zellen, Zytokine → Induktion hydrolytischer Enzyme → Gewebszerstörung 2. Imunkomplexvermittelte ÜR: Systemische Komplikationen (Vaskulitis, Serositis) 3. Rheumafaktoren: AK gegen Fc-Teil von Ig: bei RA hohe RF-Konzentration. Pathogenetische Rolle ist unklar. Therapie: Entzündungshemmer (NSAR), Steroide, TNF-Inhibitoren (AK = Infliximab, lösliche Rezeptoren=Ethaneroept), Basisthetrapie (Methotrexat, Sunfasalazin, Chloroquin, Cyclosporin) Seronegative Spondylarthriden Gruppe von seronegativen (ohne RF) Arthritiden, die vorwiegend das Achsenskelett betreffen. Dazu gehört die ankylosierende Spondylarthritis (M. Bechterew) sowie die reaktive Arthritis, außerdem Begleitarthritiden bei den Darmerkrankungen M. Crohn, Colitis Ulcerosa, M. Whipple und Zöliakie. 19 HämatoOnko Ultrakurz Ätiologie: Risikofaktor: HLA-B27 (90% aller Patienten sind positiv). Auslöser der reaktiven Arthritiden: Klebsiellen, Mykoplasmen, Chlamydien, Campylobakter, Salmonellen, Shigellen, Yersinien. Mechanismus und Symptome: Molekulares Mimikry zwischen AG infektiöser Erreger und HLA-B27 → Autoimmunreaktion v. a. an Sehnen- und Ligamentansätzen → Entzündungsreaktion, Fibrosierung, Verkalkung. Therapie: KG, symptomatische Entzündungshemmer, TNF-Inhibitoren (ENF-AK, rekombinante lösliche TNF-Rezeptoren). Beispiele für sekundäre Immundefekte • Non-Hodgkin-Lymphome, v. a. miedrig maligne – Hypogammaglobulinämie • Hodgkin-Lymphom – T-Zell-Stimulation erniedrigt, NK-Zell-Defekt • CMV – CD4 erniedrigt, NK-Zell-Defekt • EBV – Aktivierung unspezifischer Suppressorzellen und zytotoxischer Zellen • HIV – CD4-Schädigung, HIV-spezifische Immunantwort, Synzytienbildung, Apoptoseinduktion, Autoimmunmechanismen • Mykobakterien – T-Zell-Defekt, kutane Allergie • Masern, Mumps, Influenza – passagerer T-Zell-Defekt • MTX – Inhibition der IL-1-Produktion und der Mitogenstimulation • Splenektomie – IgM erniedrigt • Thymektomie – T-Lymphozytenzahl erniedrigt Klinik und Mechanismus der Transplantatabstoßung Ätiologie: unvollständige MHCKompatibilität (mismatch), Minor-Histo-Inkompatibilität (Häufiger). Mechanismus: Im Transplantat mitgeführte Spender-APZ – ÜR vom Typ 4 (CD4+) – Makrophagen-Aktivierung – Zellzerstörung. Klinik: 1. Hyperakute Reaktion → Gefäßverschluß 2. Akute Abstossung → zytotoxische IgG-AK, z. T. ÜR Typ 4 3. Chronische Abstossung: ÜR Typ 4, Fibrose Teil VI. Neoplasien Onkoviren: Viren, die Tumoren verursachen können • Humane Papillomaviren ( HPV): Zervix-Ca • HBV, HCV: Primäres Leberzell-Ca • EBV: Burkitt-Lymphom, Nasopharyngeal-Ca • Retroviren HTLV-1, -2: Humane T-Zell-Lymphome • HHV 8: z. B. Kaposi-Sarkom 20 HämatoOnko Ultrakurz Ablauf der Mehrschritt-Karzinogenese beim Colon-Ca Entstehung des Colon-Ca aus normaler Mukosa über Dysplasien und adenomatöse Polypen unbedingt durch unabhängig voneinander aktivierte Okogene bei gleichzeitigem Funktionsverlust unterschiedlicher Supressorgene. Kennzeichen des malignen Phänotyps • Monoklonalität • Heterogenität • Verminderte Apoptose • Differenzierungsstopp • erhöhte Motilität • veränderte Motilität • Fähigkeit zur Invasion und Metastasenbildung • Vermehrte Bildung bestimmter Moleküle (Tumormarker) Tumormarker Substanzen oder zelluläre Veränderungen, deren quantitative oder qualitative Analyse eine Aussage über Vorliegen, Verlauf und Prognose maligner Erkrankungen ermöglichen können. Beispiele: • PSA – Prostata-Ca • AFP – Leberzell-Ca • LDH – Lymphome • CEA – GIT-Tumore, Mamma-Ca • Bence-Jones-Protein – Plasmozytom • 𝛽-Mikroglobulin (Serum) – zur Verlaufskontrolle bei Plasmozytom Beispiele für Onkogenaktivierung durch Translokation bei Neoplasien Onkogene: Normale zelluläre Gene, deren Produkt v. a. Proliferation, Mobilität und Differenzierung von Zellen regulieren. In mutierter oder aktivierter Form werden diese Gene zu dominanten, wachstumsstimulierenden Onkogenen, die durch Fehlregulierung oder strukturelle Veränderung ihres Genprodukts unkontrollierte Wachtstums- und Differenzierungsprozesse auslösen. Beispiele: • Translokation 9,22: CML ( Philadelphia-Chromosom) • Translokation 8,14: Burkitt-Lymphom • MYCN: Neuroblastom • MYCLI: Kleinzelliges BC Teil VII. Entzündungen Formen der Entzündungsreaktion 1. Akute-Phase-Reaktion 21 HämatoOnko Ultrakurz 2. Sepsis, ggf. mit septischem Schock 3. Granulomatöse Entzündung 4. Lymphozytär-plasmazelluläre Entzündung Akute-Phase-Reaktion Erste Stufe der Entzündungsreaktion mit Aktivierung unterschiedlicher Zellsysteme, die multipel miteinander agieren. Ätiologie: Jede infektiöse, chemische oder physikalische Noxe. Wichtigster und massivster Auslöser: Endotoxine gramnegativer Erreger. Mechanismus der Endotoxine: Gesteuert vom Hypothalamus werden IL-1beta, MIF und TNF-alpha gebildet. Dies führt zur Freisetzung von IL-6 und IL-8 in Makrophagen und Endothelzellen und zur erhöhter Bildung von CRPAlpha-1-Antitrypsin, alpha-1Antichymotrypsin, Haptoglobin, Ferritin u.a. Dies führt über eine Erhöhung von Leukotrienen zu Fieber, die BSG ist erhöht. Pathogenese der Sepsis Entstehung aus Pneumonie, Abszess, Harnwegsinfekt. 1. Zugang der Erreger zum Gefäßsystem 2. Zytokinfreisetzung: Erhöhung der Temperatur 3. Metabolismus: Glykolyse: Anaerober Stoffwechsel erhöht, dadurch Laktat erhöht, Akute-Phase-Proteine erhöht 4. Endotoxin: über den Lipid-A-Teil des Endotoxins Bindung and CD14/TLR4-Komplex → transkriptionelle Aktivierung von Genen, die Zytokine, Chemokine, INO-Synthetase u.a. produzieren. DIe hat Effekte auf das Bradykinin-System → Vasodilatation. DIe Fibrinolyse wird aktiviert, was zu Verbrauchskoagulopathie mit erniedrigten Gerinnungsfaktoren führt. Die Komplemetkaskade ist erhöht 5. Granulozytenzerfall: Gewebsschädigung durch freie Radikale, Peroxid und lysosomale Proteasen 6. Zerstörung von Zellmembranen: Arachidonsäuremetabolismus: PG und Leukotriene erhöht, proinflammatorische Wirkung Gemeinsame Endstrecke: Hypoperfusion, verminderte 𝑂2 -Versorgung. Gegenregulation: ACTH und Cortisol sind erhöht, wie auch antiinflammatorische ZytokinAntagonisten, z. B. IL-1-RA. Therapie: Antibiotika, Volumenersatz, adfrenerge Substanzen, Protein C. Experimentell: Monoklonale AK (TNF) und rekombinante Zytokin-Antagonisten (IL-1-RA). Beispiele für granulomatöse Entzündungen Definition: Granulomatöse Entzündungen sind Entzündungen mit Bildung von Granulomen21 Ätiologie: Entsteht durch Erreger, die sich der Abtötung durch Phagozyten entziehen (Mykobakterien, Brucellen, Yersinien, Trponemen, Listerien, Salmonella typhi. . .). 21 Entzündungsbedingte, knotenartige Gewebeneubildung aus Epitheloidzellen, mononukleären Zellen oder Riesenzellen 22 Pathogenese: Bildung von Evasionsmechanismen, Zerstörung der Phagozytenmembran (Listerien), Hemmung phagozytärer Oxidationsmechanismen (M. leprae), Hemmung der Phagolysebildung (M. tuberculosis). Entstehung der Symptome: 𝑂2 -Radikale, Proteasen oder TNF → Nekrose (Kaverne), Fibrose (Parese), Zirrhose (Bilharziose). Abwehrmechanismen: V. a. Typ 4-Reaktion, zusätzlich Stimulation der antimikrobiellen Aktivität der Phagozyten. Bildung von MCF, Interfreon gamma und vielkernigen Riesenzellen. Beispiele: M. Boeck ( Sarkoidose), Tuberkulose, Lepra, Brucellose, Lues. . . Differentialursache des Komas bei Plasmozytom • Hypercalcämie • Hyperviskosität • Sepsis Kurative Strategie beim Nierenzell-Ca “Nur der Chirurg kann hier heilen´´: Radikale Nephrektomie: pT1-3, N1-2. Das Nieren-Ca ist nur mäßig strahlensensibel und praktisch chemotherapieresistent. Die Diagnose wird durch intraoperative Biopsie oder Feinnadelpunktion (bei OP-Kontraindikation) gestellt. Welche Erfolge bringt die Immuntherapie? Sie wird palliativ eingesetzt und verspricht gute Erfolge: • IL-2-+/- Interpheron 𝛼 +/- LAK-Zellen • Multikinase-Inhibitoren Index 𝛽-Mikroglobulin, 21 Achlorhydrie, 6, 8 Adenosin, 11 Adhäsion, 11 ADP, 11 Adrenalin, 14 AFP, 21 Akute-Phase-Reaktion, 22 Akzessorische Immunzellen, 15 Alkoholabusus, 4 Alkoholismus, 8, 9 Allergie, 17 Amyloidose, 9 Anämie, 4, 7 Antigen, 16 Antikörper, 14 Apoferritin, 7 Arachidonsäure, 22 Arthusreaktion, 18 Asthma, 13 Asthma bronchiale, 19 Atopie, 19 atopisches Ekzem, 19 Brucellose, 23 Burkitt-Lymphom, 21 Bürstenschädel, 10 Bakterizide, 14 Basophile, 14 Bence-Jones-Protein, 21 Bestrahlung, 8 Bronze-Diabetes, 7 Defensine, 14 Dendritische Follikelzellen, 15 Dendritische Zellen, 15 Dermatisis herpetiformis, 13 DHF-Reduktase-Hemmer, 9 Caeruloplasin, 6 CEA, 21 Chloramphenicol, 8 Chromatose, 6 Clostridien, 9 CML, 13 Cobalamin, 8 Diabetes mellitus, 16 Hämochromatose, 6 Hämoglobin, 3 EBV, 8, 20 Hämoglobinurie, 9, 10 Eisenmangel, 4, 6 Hämojuvelin, 6 Endotoxine, 22 Hämolyse, 9 Entzündungen, 21 Hämolytische Anämie, 9 Eosinophile, 13 Hämopexin, 6 Eosinophilie, 13 Hämoxygenase, 6 EPO, 5 Haarzellleukämie, 8 Erythroblast, 3 Hakenwurm, 4 Erythrodermie, 13 Haptoglobin, 6 Erythropoetin, 3 Hb-C-Krankheit, 9 Erythrozyten, 3 HbA1 , 3 HbA2 , 3 Fanconi-Anämie, 8 HbF, 4 Favismus, 10 HBV, 8, 19, 20 Fc-Rezeptor, 13 HCV, 8, 19, 20 Ferritin, 5–7 Hepcidin, 6 Fischbandwurm, 8 Heuschnupfen, 13 Folatmangel, 9 HIT, 12 freie Radikale, 22 HIV, 9 funikuläre Myelose, 9 HJV-Mutation, 6 HLA-asoziierte ErkrankunG-CSF, 3 gen, 16 Gallensteine, 10 HLA-B27, 20 Gastrektomie, 8 HLA-H-Gen, 6 Gerinnung, 11 Glucose-6-P-DH-Mangel , 10 Hodgkin-Lymphom, 20 HPV), 20 Glutathion, 10 Glutathion-POX-Mangel, 10 HTLV, 20 Hunter-Glossitis, 9 Glutathion-ReduktaseHydrozytose, 9 Mangel, 10 Glutathion-Synthetase Man- Hypercalcämie, 23 Hypersplenismus, 13 gel, 10 Hypogonadismus, 7 Gluten, 8 Hypothyreose, 7 Gluthation, 9 GM-CSF, 3 Immunkomplexbildung, 17 Goodpasture-Syndrom, 18 Immunologische Toleranz, 19 Granulome, 22 Influenza, 20 Granulozyten, 15 Interdigitierende dendritische Zellen, 15 Häm-Biosynthese, 4 Interleukin, 3 Hämatopoiese, 3 Hämin, 5 Interpheron 𝛼, 23 intrinsic factor, 8 Kälteagglutine, 9 Kälteintoleranz, 6 Kleinzelliges BC, 21 Kollagen, 11 Kollagenase, 14 Kortikosteroide, 14 Kugelzellanämie, 9 Lactoferrin, 14 Langerhans-Zellen, 15 LDH, 21 Leberzirrhose, 7 Lepra, 10, 23 Leukozyten, 3 Lupus erythematodes, 18 Lymphome, 9 Lysozym, 14 M-CSF, 3 M. Basedow, 18 M. Bechterew, 16 M. Boeck , 23 M. Crohn, 9 M. haemolyticus neonatorum, 9 M. Hodkin, 13 M. Wegener, 13 Makrophagen, 14, 15 Malabsprotionssyndrom, 8 Malaria, 9 Mangelernährung, 6 Masern, 20 Mastzelldegeneration, 17 Mastzellen, 14 MCV, 8 Meg-CSF, 3 Menorrhoe, 6 Menstruation, 6 Methämoglobinämie, 9 Monozyten, 15 MTX, 9 Mumps, 20 25 HämatoOnko Ultrakurz Myasthenia gravis, 18 Myeloperoxidase, 14 Mykosis fungoides, 13 Post-StreptokokkenNephritis, 18 Primärgranula, 14 Proerythroblast, 3 Prostazyklin, 11 Protoporphyrin, 6 PSA, 21 Pyrimethamin, 9 Superantigen, 16 TfR2, 6 Thalassämie, 7, 9, 10 Thrombopenie, 12 Narkolepsie, 16 Thrombopoetin, 3 natürliche Killerzellen, 15 Thrombosen, 12 natürlichen Killerzellen, 13 Thrombotisch-thrombozytopenische Neomycin, 8 Purpura, 10 Neuroblastom, 21 Regulationsmöglichkeiten Thrombozyten, 3, 11 Neurodermitis, 13 der Immunantwort, Toxoplasmose, 9 Neutrophile, 14 19 Transcobalamin, 8 Neutrophilen-Pools, 12 Retikulozyt, 3 Transferrin, 5, 6 Neutrophilie, 14 Rheumatoide Arthritis, 19 Transferrin-Rezeptor-2Nierenzell-Ca, 23 Mutation, 6 NO, 11 Sarkoidose, 13, 23 Transfusionssiderose, 7 Non-Hodgkin-Lymphome, 20 Saubohnen, 10 Transfusionsunfall, 16 Normoblast, 3 saure Hydrolase, 14 Transplantatabstossung, 16, SCF, 3 Normozyt, 3 19 Schwangerschaft, 9 Nullzellen, 15 Tuberkulose, 23 Sekundärgranula, 14 Turmschädel, 10 Onkogene, 21 Sepsis, 22, 23 Onkoviren, 20 Seronegative SpondylarthriVaskulitis, 10, 18 den, 19 Verbrennungen, 9 Panzytopenie, 7 Serumkrankheit, 18 Virchow-Trias, 12 Parietalzellen, 8 Sichelzellanämie, 9, 14 Virusassoziierte OrganentParvovirus, 8 Sjögren-Syndrom, 16 zündung, 19 perniziöse Anämie, 8 Soforttyp, 18 Vitamin B12-Mangel, 8 Peroxid, 14, 22 Spina bifida, 9 von-Willebrand-Faktor, 11 PGF, 3 Splenomegalie, 10 Phagozytose, 14 Spondylitis ankylosans, 16 Xerozytose, 9 Phenytoin, 9 Sprue, einheimische, 8 Philadelphia-Chromosom, 21 Sprue, tropische, 8 Zöliakie, 16 Pica, 6 Zytostatika, 8 sTfR, 5 Plasmozytom, 21 Zytotoxische T-ZellStress, 14 Reaktion, 16 Polyneuropathie, 9 sTRF, 6
