Vortrage 13.
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Therapeutic Drug Monitoring Toxikologie Ferenc Liszt 2016. Therapeutic Drug Monitoring Wirkung der Medikamentes Nebenwirkungen Arzneimittel Konzentration Metabolische Enzyme (CYPxxx): Phänotyp, Genotyp Individualisierte Medizin Klinische Toxikologie • Vergiftung erfordert medizinische Versorgung • Nachweis toxischer Stoffe • Drug • Alkohol • Ethylene Glycol • Lösungsmittel • CO • Etc. • Ursachen der Symptome • Unbewusst, desorientiert, Krämpfe, aufgeregt, somnolent, etc. • Prognose ? • Wo zu richten: Intensivstation oder Psychiatrie? • Warum weckt er/sie nicht auf? (Intensivstation) Individuell abgestimmte Medizin Individualisierte Medizin Genomische Medizin Labor: Konzentration des Pharmakons im Plasma (CYPxxx): Phänotyp, Genotyp Biomarker Therapeutische Antwort TDM-Team: Therapeutischer Plan ArzneimittelPharmakokinetik Persönliche Dispositionsfaktoren Alter Geschlect Individuelle Faktoren Eigenschaften Körpermasse Ernährung Umwelt Genetik Leber, Niere, Herz Krankheiten Tumor Schwangerschaft Proteinkonzentration im Plasma Enzym-Induktoren-Inhibitoren Wechselwirkungen Stoffwechselvermögen Clearence Proteinbindung Das Medikament und seine Wirkung Verordnete Dosis Compliance Absorption Konsumiertes Pharmakon Verteilung Stoffwechsel Clearance Plasmakonzentration Konzentration im Zielgewebe Diffusion oder aktiver Transport Proteinbindung Gewebeantwort Effektstärke Wirkung anderer Medikamente Wirkung der PharmakaLabor Antidiabetika: •Plasmaglukose K-VitaminAntagonisten: •INR Heparin: •APTI Schilddrüsenhormon -Therapie: •TSH Thrombozytenaggr. Inhibitoren: •Thromb. aggr. Warum und wann TDM? Gefährliche Toxizität kann in der Anwendung auftreten, niedriger therapeutischer Index Steile DosisWirkungs-Kurve, Dosisoptimierung Schmaler therapeutischer Bereich Signifikante individuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik Warum und wann TDM?: Prophylaktische Mittel Nichtlineare Kinetik Compliance oder Non-compliance Arzneimittel für chronische Krankheiten Wenn der gewünschte therapeutische Effekt nicht erreicht oder quantitativ nicht beurteilt werden kann Wenn der therapeutische Index gering ist (toxische Konzentration/therpeutische Konz.) Warum und wann TDM?: Große interindividuelle Unterschiede in der Wirkung oder im Stoffwechsel des Medikaments Toxische Zeichen Wenn die Pharmakokinetik des Arzneimittels durch eine Krankheit verändert wird Wenn wir Drogeinteraktion vorherzusagen Wenn der physiologische Zustand des Patienten verändert wird Schwangerschaft, Pubertät, ältere Menschen Wenn wir die Dokumentation der medikamentösen Behandlung benötigen Klinische Pharmakologische Untersuchungen, Versicherungen usw. Aller Anfang ist schwer… •Pharmaka: hohe Wirksamkeit und enger therapeutischer Bereich •Analytische Verfahren: Messverfahren mit korrekter Genauigkeit, Gültigkeit, Empfindlichkeit und Spezifität für biologische Proben •Analyse der pharmakokinetischen Daten: geeigneten Computer Hintergrund, um die genaue Dosis zu bestimmen 1960-1970: Vorteile Mit TDM optimiert und effizienter wird die medikamentöse Therapie, wenn es zur Verfügung stehen: • Geeignetes Testmaterial: Vollblut, Serum, Plasma, CSF • Die Messung der Konzentration des Medikaments (und der Metaboliten) zum richtigen Zeitpunkt • Interpretation der Ergebnisse in Bezug auf die Dosis, Zeit und andere Wechselwirkungen • Multidisziplinären Ansatz: Labor, Arzt, Apotheker Konzentration des Pharmakons – Zeit Zusammenhang Therapeutischer Index Hoher Therapeutischer Index • NSAID (aspirin, ibuprofen) • Sedativa, Hypnotika • Die meisten Antibiotika • Beta blockers Niedriger Therapeutischer Index • Lithium • Neuroleptika • Einige Antibiotika • Digoxin • Immunosuppressiva Analytische Verfahren für TDM HPLC Immunoassay • Vorteil: mehr Arzneimittel und Metaboliten gleichzeitig • Nachteil: Bedarf nach teure Ausrüstung und Know-how • Detectors: • UV • Diode array • MS (Quad, IonTrap, TOF) • MS-MS •Vorteil: Einfach, automatisiert für das klinische Routinlabor •Nachteil: Kreuzreaktionen mit Metaboliten, lohnt sich nur für größere Testzahlen •Verfahren: RIA, ECLIA, EMIT, FPIA, CMIA etc. Aminoglycosida Eigenschaften: Vd = 0.05 - 0.25 l/kg, Antibiotika mit breitem Spektrum: Gentamicin / Tobramycin / Amikacin Schlechte orale Aufnahme, IVDosierung, Akkumuliert in Nierenrinde und in Galle, Die Elimination ist abhängig von der Nierenfunktion Therapeutischer Bereich • Gentamicin peak: 5-10µg/ml; trough: <2.0µg/ml • Tobramycin peak: 4- 8µg/ml; trough: <2.0µg/ml • Amikacin peak : 15-25µg/ml; trough: < 7µg/ml Oto- und nephrotoxisch Antiepileptika: Carbamazepine Antikonvulsiva,, Auch andere Indikationen Eigenschaften: Vd = 1,5 l / kg, lipophil, 80% Protein-gebunden, EnzymInduktor, große individuelle Unterschiede in der Halbwertszeit, aktiver Metabolit: 10,11-Epoxid Therapeutischer Bereich: 4 - 12 g/ml Toxizität bei 25% der Patienten: Somnolenz, Nystagmus, Ataxie, andere hämatologische, hepatische Zeichen Antiepileptika : Valproate Eigenschaften: Antikonvulsivum mit breitem Spektrum, es ist nützlich auch für Migräne Therapeutischer Bereich: 50 - 100 g/ml (trough) Vd = 0,2 l / kg, schnelle und totale orale Absorption, 93% Proteinbindung, freie Arzneimittelkonzentration ist bei Urämie, Zirrhose höher Hepatotoxisch Digoxin Behandlung von Tachykardie Eigenschaften: Vd = 500 - 600 l / kg, bindet an das Gewebe, variabler Absorptionsgrad (abhängig von der Formel), 50-70% unverändert ausgeschieden Therapeutischer Bereich: 1.5 - 2.0 ng/ml Toxisch> 2,0 ng / ml, Arrhythmie, Häufiger Nebenwirkungen bei Verschlechterungen der Nierenfunktion Paradox Intoxikation: Die zugrunde liegende Erkrankung oder eine Überdosierung hat das gleiche klinische Bild Herzversagen Digoxin Toxizität Übelkeit Appetitverlust Verwirrung Anomaler Herzrhythmus Digitalis purpurea Fingerhüte Immunsupressiva : Cyclosporine Transplantation (Herz, Lunge, Leber, Knochenmark, Nieren) und Autoimmunkrankheiten Individuelle Absorption, 90% an Protein gebunden, akkumulieren in RBZ Therapeutischer Bereich: • Lebertr.: 400-800ng/ml • Herztr.: 150-300ng/ml • Nierentr.: 100-250ng/ml Nephrotoxic TDM: Antineoplastika: Methotrexate Hochdosierte Therapie: bei Tumoren Extreme hohe Dosis bei Kindern !!!! Kontinuierliche Überwachung Wichtig in der Behandlung: Alkalischer Urin normale Nierenfunktion Toxische Werte: • 24 h > 5 µmol/L • 48 h > 0.5 µmol/L • 72 h > 0.05 µmol/L Gegenmittel: Leucovorin (Folat-Analogon) TDM: Lithium Manische Depression Prophylaxe und Therapie Toxische Werte: > 1.4 mmol /L Toxische Effekte: • Hypothyreose • Nephrogen-Diabetes Insipidus • Koma Wichtig! Für Kontroll der Compliance!! MULTIDROGENREZISTENZ MDR (MDR Mechanismus der Multidrogenresistenz Kreuzresistenzprofile und Substrate der bekannten Effluxpumpen P-gp : hydrophob, überwiegend kationisch, Medikamente aus natürlichen Grundstoffen, Poteaseinhibitoren und die Methotrexate MRP1: Medikamente aus natürlichen Grundstoffen, Methotrexate, konjugierte organische Anionen, Arsen/Antimon Oxianione MRP2: wie MRP1, daneben auch Cysplatinrezistenz MRP3: Methotrexate, glucuronate Konjugate MRP4: HIV Inhibitoren wie z. B. PMEA MRP5: zyklische Nukleotide, Thiopurine und einige Nucleoside analog BCRP/MXR/ABCP: Mitoxantrone, Anthracycline, Topotecan Giftdetektion im Mittelalter Klinische Toxikologie Ein lebender Patient Vergiftung oder vermuteter Missbrauch Unerklärliche Krankheit Klinische Abteilungen, die die Untersuchung benötigen: • Notfall • Intensiv • Psychiatrie • Traumatologie • Neurologie • Pädiatrie oft dringend (wenige Stunden) Forensische Toxikologie Polizei Post mortemUrsache des plötzlichen Todes • Teilnehmer eines Verkehrsunfalls • Opfer / Verdächtiger in einer kriminellen Situation • Seltsames Verhalten • Drogenmissbrauch TDM Forensische Toxikologie Klinische Toxikologie Zeitraum Eine Woche Monate Stunden Probe Blut, Serum Blut, Gewebe, Harn, Mageninhalt, etc Harn, Serum Ziel Ein oder einige bekannte Stoffe Illegal drugs or anything anything Quantitative Wichtig Wichtig Semiquantitativ, Verfolgung HPLC-UV, MS(MS) Immunoassay (Immunoassay) HPLC-DAD+HPLCMSMS GC-MS Immunoassay, HPLC-DAD Methode Feststellung eindeutig notwendig Die Substanzgruppe kann ausreichen Sensitivität wichtig Abhängig von der Substanz Toxische Konz. TDM-Toxikologie TDM: Toxische Wirkstoffe (ImmunoassayMethoden) • Carbamazepin • Valproat • Digoxin • Phenobarbital • Theophylline Wenn wir die Art des Medikaments genau wissen → TDM (verdünnte Proben) • Anamnese („nur diese Droge gab es zu Hause”) • Symptome • Toxikologie Screening-Verfahren Klinische–forensische Toxikologie • Patient lebt, dann sterbt: Selbstmord / aus anderer Gründen • Opfer / Täter eines Unfalls • Opfer eines Verbrechens • Illegale Drogen Verabreichung Die Polizei nimmt die Patienten zur Notaufnahme. Bei jedem großen Party gibt es immer mehr oder wenige mit Stoffen vergifteten Patienten Methoden zur Bestimmung von Alkohol Gaschromatographie (GC) - Forensische Anwendung Enzymatische Reaktion, UV-Verfahren - klinisches Labor Enzymatische Messung von Alkohol Institut für Labormedizin Tag und Nacht ADH (Alkohol-dehydrogenase) Enzymkatalysierte Oxidation: Ethyl-Alkohol + NAD → NADH + Acetaldehyde Methoden der Toxikologie: Medizinische Stoffe- und Freizeitdroge Schnelle immunochemische Verfahren Semi-quantitative Immunoassays Quantitative Immunoassays HPLC-DAD HPLC MSMS Sonstige Laborverfahren Schnelltests in der Toxikologie Für welchen Zweck sind geeignet? Nachweis des Drogenkonsums? • NEIN, da es nicht spezifisch ist, kann es falsch positives Ergebnis geben Für den Zweck der Polizei? • NEIN, es kann nur die traditionelle illegale Droge erkennen, es gibt keinen Test für die neuen psychoaktiven Substanzen (Designer-Medikamente) Um die Eltern zu beruhigen? • NEIN, falsches Sicherheitsgefühl Klinische Fälle? • NEIN, im Krankheitsfall können weder positive noch negative Ergebnisse für die Diagnose ausreichend sein! Semi-quantitative Immunoassays in der Toxikologie Probenmaterial: Harn Benzodiazepines Barbiturates Cannabinoide Quantitative Immunoassays Carbamazepine Digoxin Theophylline Phenobarbital Valproat Acetaminophen Medizinische Stoffe und Freizeitdroge Nachweis einer Vielzahl von Medikamenten zur gleichen Zeit, auch ohne Geschichte: HPLC-DAD Gerät: •On-line Extraktion, HPLC-DAD Probenvorbereitung : (GlucuronidaseVerd auung) Innenstandard + Zentrifuge Laufzeit 45 min Identifikation: Retentionszeit + UV-Spektrum, zuverlässig Wenn es wichtig ist: quantitative Analyse Andere Alkohol Cholinesterase Prothrombin • (Enzymatische Reaktion) • (Aktive Organophosphate) • (Kumarin Derivate) Glucose • (Insulin, Antidiabetika) COHBG • CO pH, Kreatinine, Osmolalität • (Ethylene-glycol, Methanol) Suicide Mädchen Suicide Mädchen 12 Jahre alt, Liebeskummer. Somnolenz Sq. BZO:555ng/ml, HPLC-DAD: Alprazolam, Mirtazapine. Am häufigsten überdosierte Medikamente /Drogen im toxikologischen Labor, Pécs 180 160 140 120 Antidepresszáns 100 Antiepileptikum Antipszichotikum 80 Anxiolitikum/altató 60 Kardiovaszkuláris szerek Ópiátok 40 20 0 2012 n=718 2013 n=641 2014 n= 701 2015 n=495 Unerwartete Ergebnisse 16 Jahre alter Junge, Notabteilung der Pädiatrie (Schwindel, kalte Schweißausbrüche, Übelkeit) Drotaverine Embutramide (T61 veterinary euthanasia) Verwendete Methoden TDM Forensische Toxikologie Klinische Toxikologie Immun. Rapid tests Immun. Semiquant. quantitative immun. HS GC FID GC-MS HPLC/GC/SFC MS-MS HPLC-UV HPLC-DAD Freizeitdroge in Klinischer Toxikologie, Pécs 2015 110 2014 44 2013 61 2012 74 2011 99 2010 67 2009 52 2008 19 2007 7 2006 5 2005 12 2004 14 2003 17 2002 12 2001 20 0 20 40 60 80 100 120 Neue psychoaktive Substanzen (DesignerMedikamente) in unseren klinischen Fällen 2008 October: GHB (GC) 2010 Januar: Mephedrone 2010 September: MDPV 2011 Februar: Flephedrone 2011 Mai: 4-MEC 2011 October: 4-FA, Methoxethamine, Benzo-fury 2012 Januar: Pentedrone 2012 April: Tryptamines Neue psychoaktive Substanzen (Designer-Medikamente) in unseren klinischen Fällen 2013-14: Synthetische Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten 2014 August: Alfa PVP 2015 Januar: Alfa PHP 2016 Juni: N-ethyl-hexedrone, 4-methyl-N-etilnorpentedrone, N-ethyl-pentilon Cathinon-Derivate MEPHEDRONE Flephedrone Ab Januar 2011 auf der schwarzer Liste Methylone Bromomethcathinone Metedrone N-ethyl-pentylone „Der Vulkan bricht aus, die Lava kommt…” (Pécs, August 2014) ɑ-PVP Pentedron ɑ-PHP (PV8) Freizeitdrogen in klinischen Fällen 40 35 30 25 2010 2011 2012 20 15 10 5 0 2013 2014 2015 TDM= Toxicological Drug Monitoring • 33 Jahre alte Patientin • Medizinische Arzneimittelvergiftung Urine SQ BZO ng/ml Urine HPLC Serum HPLC Serum BZO ng/ml Alcohol mg/dl 226 Quinine, Naproxen, extreme much Quetiapine Quetiapine - Negatív Überwachung von Quetiapine Quetiapine IS Quetiapine metabolites Quetiapine metabolite urine Quetiapine IS Quetiapine metabolite Quetiapine metabolite serum quetiapine concentration 10011 ng/ml, a therapeutic range 20-400 ng/ml. Überwachung von Quetiapine Quetiapine Quetiapine metabolit IS Quetiapine metabolite 2. day serum quetiapine concentration: 9054 ng/ml. Quetiapin IS Quetiapin metabolit Quetiapin metabolit 3. day serum quetiapin concentration: 6282 ng/ml. Tramadol-Metaboliten CYP2D6 Pharmakodynamik: µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten Serotonin releaser Stoffwechsel: CYP2D6: o-desmethyl-tramadol ACTIVE CYP2B6, CYP3A4 T Tramadol Vergiftung Fall 92 Jahre alt, weiblich, bewusstlos Therapie: Sauerstoff und Diuretikum Der Metabolit 1 ist der Hauptpeak !! Tramadol O-desmethyl-tramadol
