myeloproliferative syndrome

Ihr Puls ist sehr
sehr schwach
Myeloproliferative Syndrome
Definition
klinische Präsentation
Diagnose
Stadieneinteilung
Prognosefaktoren
Therapie
Myeloproliferative Syndrome
maligne, klonale Erkrankungen der Hämatopoese mit
Überproduktion von Blutzellen der myeloischen
Zellreihe.
Im Gegensatz zu akuten Leukämien überwiegend normale
Funktion und Morphologie der ausgeschwemmten
Zellen.
„
„
„
„
Dameshek, 1951:
chronisch myeloische Leukämie (CML)
essentielle Thrombozythämie (ET)
Polyzythämia vera (P. vera)
Osteomyelofibrose (OMF)
Myeloproliferative Syndrome
KMStammzelle
dominante
Zellpopulation
CFU-GM
BFU-E
reaktive
Fibrose
CFU-Meg
klinische
Entität
CML
AML
Erythroleukämie
P. vera
essentielle
Thrombozyth.
30%
15%
70%
10%
OMF
Chronisch myeloische Leukämie
" Die CML ist die monoklonale Expansion einer
transformierten pluripotenten Stammzelle“
dadurch exzessive Vermehrung von Granulozyten +
Vorstufen in Knochenmark, Leber und Milz.
Molekulare Basis der Transformation ist das bcr-abl
Fusionsprotein
Erstbeschreibung durch Craigie, Bennet, Virchow 1845
CML: Inzidenz
1-1,4/ 100 000 pro Jahr in Europa/USA (>15J.)
Altersgipfel 50-60 J.
m : w 1.4 : 1
Leukämien gesamt: CML 15%
AML
keine familiäre Häufung
keine Zwillingskonkordanz
erworbene Erkrankung
26%
CML: Altersverteilung
n (170)
40
Männer: 77
Frauen :93
35
30
25
20
15
10
5
Ost
0
1620
2030
3040
4050
5060
6070
7080
8090
90100
Alter (J.)
CML: Ätiologie
überwiegend unbekannt
Strahlenexposition
Radiatio bei M. Bechterew
Atombombenopfer
kein Anhalt für Beteiligung
von Viren oder Chemikalien
CML: Pathogenese
Philadelphia-Chromosom (Ph1) in >95% vorhanden
reziproke Translokation zwischen 9 q34.1 (abl) und 22 q11.21 (bcr)
fusioniertes bcr-abl Gen in allen Zellreihen
bcr-abl 210 kd Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität
Wachstumsvorteil
fehlendes Ph1 bzw. bcr/abl
eigene Krankheitsentität mit schlechterer Prognose
Karyotyp einer Frau mit CML t(9;22)
t(9;22), Philadelphia-Chromosom
Bcr/abl fusions-gen
Philadelphia-Chromosom
FISH-Analyse
CML: Krankheitsphasen
chronische Phase
Expansion der myeloischen Zellreihe
therapeutisch gut kontrollierbar
akzelerierte Phase
zunehmende Expansion und
Entdifferenzierung des malignen Zellklons
terminaler Blastenschub
völlige Entdifferenzierung d. malignen Zellen
mit dem Bild einer akuten Leukämie
CML: Symptomatik
chronische Phase cP
Leukozytose, ggf. Leukostasesyndrom
Anämiesymptome
abdominelle Beschwerden durch Splenomegalie
Akzeleration und Blastenschub
Nachtschweiß, Fieber, LDH↑ (Hypermetabolismus)
Hyperurikämie
zunehmende Beschwerden durch Splenomegalie
körperlicher Verfall
Blutungen
Infekte
Symptome und Befunde bei CML:
n=598
Alter
Ph1-Chromosom
Allgemeinsymptome
Gewichtsverlust
Splenomegalie
Hepatomegalie
Beschwerden d. HepatoSplenomegalie
extramedullärer Befall
(Haut, Lymphknoten)
50 J.
90%
65%
21%
72%
50%
33%
7%
CML: hämatologische Parameter
Blutbild peripher
oft extreme Leukozytose mit weiter Linksverschiebung
bei 30% der Pat. + Thrombozytose
+ Basophilie
normochrome, normozytäre Anämie
erniedrigter ALP-Index in den Neutrophilen
KM
erhöhte Zelldichte
Hyperplasie, Linksverschiebung der Granulopoese
gel. "seablue histiocytes"
Zytogenetik BEWEISEND
Philadelphia Chromosom Ph1+
Molekularbiologie BEWEISEND
bcr-abl Transkript nachweisbar
CML: Diagnostik
klinische Untersuchung
Splenomegalie
Hepatomegalie
LNN-Schwellungen
Anämiesymptome
Blutungszeichen
(Petechien)
Hautinfiltrate
neurolog. Ausfälle
Blutausstrich
Leukozytose (bis >100.000/ul)
Linksverschiebung
Thrombozytose (in 40%)
Blasten/Promyelozytenanteil
ggf. Immuntypisierung
Megakaryozytenkerne (Milz)
rote Vorstufen
extramedulläre Blutbildung
ALP-Index vermindert
Zytogenetik
CML: Diagnostik
KM-Zytologie
Zellularität erhöht
G:E-Verhältnis ↑↑
(25:1 statt 2-5:1)
linksverschobene Granulopoese
Eosinophilie
Basophilie
Megakaryozytose
Zytogenetik/Molekulargenet.
KM-Histologie
Zellularität erhöht
vermindertes Fettmark
KM-fremde Zellen? (Tumor?)
Granulome? (TBC?)
Faservermehrung (Gomori)
CML: Differentialdiagnose
andere myeloproliferative Erkrankungen
chron. myelomonozytäre Leukämie (MDS)
reaktive Leukozytose (Tumoren, TBC)
bakterielle Infektion
CML: Zeichen der Akzeleration
progrediente Leukozytose
zunehmende Linksverschiebung
zunehmende Splenomegalie
Anämie, Basophilie
Fieber
Gewichtsabnahme
Knochenschmerzen
Thrombozytopenie
Faserbildung (PDGF)
CML: Phasen (Definition)
chronische Phase -cP
2-4 Jahre
keine klinische Progredienz
keine Kriterien der ff. Phasen
akzelerierte Phase
Wochen bis Monate
progrediente Leukozytose (unter Therapie), Basophilie
Anämie < 8g/dl Hb, > 10% Blasten im KM und/oder PB
> 20% Basophile, Eosinophile im PB, Splenomegalie
Thrombopenie < 100 000/mm³
terminaler Blastenschub
myeloisch, lymphatisch, megakaryozytär
>30% Blasten + Promyelozyten im PB
>50% Blasten + Promyelozyten im KM
>20% Blasten im PB
CML: Blastenkrise
Differenzierungsverlust der leukämischen Zellen mit dem Auftreten einer
funktionsunfähigen Blastenpopulation
→ Hämatopoetische Insuffizienz: Anämie, Thrombozytopenie, Infekte
→ 85% der Patienten versterben innerhalb von 4-6 Monaten
Phänotypen
myeloblastisch 60%
lymphatisch
30%
mixed
<5%
megakaryozytär<5%
erythroblastisch <5%
undifferenziert <5%
lymphatischer Blastenschub
lymphat. Morphologie
Blasten TdT positiv
lymphat. Antigene (CD 10, CD19)
IgH-Rearrangement
Cyt-Immunglobuline
CML:Risikofaktoren
höheres Alter
ausgeprägte Splenomegalie
Hepatomegalie
hohe Thrombozytenzahl
hohe Leukozytenzahl
zirkulierende Blasten
LDH > 2 x Norm
Therapie der CML (Historie)
1902
1930
1952
1960
1979
1981
1983
1985
Radiumtherapie
Milzbestrahlung
Busulfan (MyleranR)
Hydroxyurea (LitalirR)
syngene KMT
allogene KMT
Interferon-alpha
Fremdspender KMT/SCT
CML: Therapieoptionen
Therapiemodalität
medianes Überleben (m)
Beobachtung
20-30
Milzbestrahlung
28
Busulfan
30-45
Hydroxyurea
40-45
Milzbestrahlung+Chemo
36-45
intensive Chemotherapie
48-65
Interferon-alpha
60
allogene KMT
40-70 (kurativ)
Plethora
Juckreiz nach dem Baden
Polyzythämia vera
Die P. vera ist die
monoklonale Expansion
eines transformierten
Klons pluripotenter
Stammzellen.
Exzessive Proliferation
aller drei myeloischer
Zellreihen mit
Prädominanz der
Erythropoese
Erstbeschreibung 1892
durch Vaquez
Erythromelalgie
P. vera: Inzidenz
5-17/ 1.000.000 pro Jahr (Europa, USA)
Amerikanische Juden ↑ , Schwarze ↓
extrem selten in Japan (außer Hiroshima/Nagasaki)
Altersgipfel 60 J. (5% sind < 40 J.)
m : w 1.2 : 1
P. vera: Ätiologie
Strahlenexposition
Atombombenopfer, Amerik. Militär
genetische Faktoren
familiäre Häufung
Umwelteinflüsse
geografische Unterschiede
organ. Lösungsmittel
P. vera: Pathogenese
maligne Transformation (Stammzelle)
EPO-unabhängige Proliferation (Kultur)
erhöhte Erythrozytenproduktion (2-3x)
normale Erythrozytenlebenszeit
erhöhte Erythrozytenmasse
erhöhte Blutviskosität, Hämatokrit (HK) ↑
P. vera: klinische Präsentation
↑ Hämatokrit
Plethora
Juckreiz (Bad)
Hypertonie
Erythromelalgie
Leukozytose
Thrombozytose
Splenomegalie
Plethora
P. vera: hämatologische Parameter
Blutbild peripher
Erythrozytose, HK>54% (49%)
mäßige Leuko + Thrombozytose + Basophilie
ALP-Index in den Neutrophilen erhöht oder normal
KM
erhöhte Zelldichte
Hyperplasie insbesondere der Erythropoese
P. vera: Differentialdiagnose
Erythrozytose durch
Exsikkose
Diuretika, Hypertonie, Diarrhoen, C2-Abusus
Hypoxie
Lungenerkrankungen, CO-Vergiftung, Raucher
Nierenerkrankung
Nierenarterienstenose, Glomerulonephritis
Tumoren
Nierenzell-Ca, Leberzell-Ca, cerebelläres
Hämangiom
Androgentherapie (Doping)
P. vera: Diagnosekriterien
Erythrozytose >6 x 1012/l
erhöhtes Blutvolumen (>36 ml/kg (32), 51CR-Markierung)
normaler arterieller pO2
Splenomegalie
begleitende Leukozytose + Thrombozytose
Hyperzelluläres KM, Eisenmangel
erniedrigtes Serumerythropoetin (<30 mU/ml)
P. vera: Stadien
Asymptomatisch
Erythrozytotische Phase
Inaktive Phase
keine Behandlungsnotwendigkeit mehr
postpolyzythämische myeloische Metaplasie
5-15%, im Median 10 J. nach Diagnose
Anämie, KM-Fibrose, leukoerythroblast. BB,
zunehmende Splenomegalie, Thrombozytopenie,
Allgemeinsymptome
Akute myeloische Leukämie
25-50% nach Metaplasie
P. vera: Verlauf
inkurable Erkrankung
mediane Überlebenszeit 10-15 Jahre
häufige Todesursachen
Thrombosen 40%
Blutungen 10%
Transformation
P. Vera: Therapie
Thrombozyten
Essentielle Thrombozythämie (ET)
Synonyme: primäre Thrombozythämie,
idiopathische Thrombozythämie, essentielle
Thrombophilie, essentielle Thrombozytose,
Megakaryozytenleukämie
MPS mit überwiegender Beteiligung der
Megakaryozytopoese (klonale Erkrankung)
Erstbeschreibung 1934 d. Epstein & Goedel
ET: Epidemiologie
Inzidenz
ca. 1/ 100 000 pro Jahr
Uni München 1974-87: 61 Fälle
Uni Padua 63 Fälle in 10 Jahren
Altersgipfel 50-60 J., Frauen um 30 J. (im Alter seltener)
m : w 1 : 1,7
keine Zwillingskonkordanz = erworbene Erkrankung
ET: Symptomatik
"bleeder or clotter", je nach Plättchenfunktion
thromboembolische Ereignisse
Raynaud-Symptomatik
cerebrale Ausfälle
Embolien, Thrombosen
Blutungen
Beschwerden durch Splenomegalie
Nachtschweiß
körperlicher Verfall
Pseudohyperkaliämie
ET: Symptomatik*
Symptom bei Diagnose
Häufigkeit (%)
periphere Mikroembolien
67
cerebrale Mikroembolien
Arterielle Thrombosen
Venöse Thrombosen
ischämisches Duodenalulkus
Blutungsereignisse
keine Symptome
28
48
7
40
13
12
*: nach Hehlmann et al., 1988
ET: hämatologische Parameter
Blutbild peripher
oft extreme Thrombozytose
Riesenthrombozyten
mäßige Leukozytose
normaler ALP-Index in den Neutrophilen
KM
erhöhte Zelldichte
Hyperplasie der Megakaryopoese
Morphologische Auffälligkeiten der Megakaryozyten
Anordnung in Gruppen
Formanomalien, Hypersegmentation
"Riesenformen"
funktionell: alterierte Thrombozytenfunktion (Blutungszeit)
KM-Histologie: Vermehrt Megakaryozyten
ET: hämatologische Befunde*
Parameter
Hb >16 g/dl
Hb < 12 g/dl
Leuko < 8 G/l
Leuko 8-20 G/l
Leuko > 20 G/l
Thrombo < 1 Mio/ul
Thrombo 1-1,5 Mio/ul
Thrombo > 1,5 Mio/ul
pathol. Plättchenfunkt.
normale Zytogenetik
*: nach Bellucci et al., 1986
Häufigkeit (%)
6
24
24
66
8
38
39
22
94
99
ET: Diagnosekriterien
Plättchenzahl >600.000/ul ohne erklärbare Ursache (Infektion,
Blutung, Malignom)
Vermehrung von in Gruppen gelagerten Megakaryozyten im KM
Splenomegalie
normale Erythrozytenzahl, kein Eisenmangel
keine ausgeprägte KM-Fibrose
kein Philadelphia-Chromosom, keine bcr/abl-Translokation
klonale Hämatopoese (RFLP)
abnorme Plättchenfunktion (normale Blutungszeit = 2-5 min.)
ET: Differentialdiagnose
„
„
„
„
„
„
Thrombozytose bei:
Infektion
Anämie (Blutung)
chron. Eisenmangel
Kollagenose
Z.n. Splenektomie
Postoperativ
von 279.000 Patienten hatten 512
Thrombozytose >800.000/ul (Mayo, 1979)
ca. 30% MPS
ca. 30% postoperativ
ca. 30% parainfektiös
ca. 15% solider Tumor
reaktive
reaktive Thrombozytosen
Thrombozytosen verlaufen
verlaufen
i.d.Regel
i.d.Regel ohne
ohne Komplikationen
Komplikationen
ET: Prognose
inkurable Erkrankung (ausser SCT)
10-Jahresüberleben um 70%
häufige Todesursachen
kardial (Koronarischämie)
Transformation in AL
Mesenterialarterieninfarkt
Lungenembolie
Nierenversagen
Therapie: Litalir, Anagrelide, SCT
Osteomyelofibrose (OMF)
Osteomyelosklerose
idiopathische myeloische Metaplasie
Agnogenic Myeloid Metaplasia
klonale Erkrankung
Erstbeschreibung 1879 durch Heuck
KM-Histologie: Faservermehrung
OMF: Klassifikation/Epidemiologie
gehört zu den myeloproliferativen Erkrankungen
CML
Polyzythämia vera
Essentielle Thrombozythämie
Osteomyelofibrose
Inzidenz
nicht genau bekannt (Ohio University: 100 Pat/16J.)
Altersgipfel um 60 J.
m:w = 1:1
keine Zwillingskonkordanz = erworbene Erkrankung
OMF: Ätiologie/Pathogenese
„
„
„
weitgehend unbekannt, diskutiert werden:
Strahlenexposition (16 faches Risiko A-Bombe),
Thorotrast
Lösungsmittel (Benzol), Viren
PDGF ?
Vermehrung von Retikulinfasern
KM-Fibrose
PDGF
Kollagen Typ I und III, Fibronectin
zerstörte Sinusarchitektur
extramedulläre
Fibrosierung des Knochenmarkes
Blutbildung
extramedulläre Hämatopoese
Splenomegalie
Splenomegalie
leukoerythroblastisches
Blutbild
Hepatomegalie
Hepatomegalie
Faserbildung
OMF: klinische Präsentation (1)
Hämatopoetische Insuffizienz
Anämie
Schwäche, Müdigkeit, Dyspnoe, Tachykardie
Granulozytopenie
Infektionen (Abszesse, Pneumonien)
Thrombozytopenie
petechiale Blutungen
OMF: klinische Präsentation (2)
extramedulläre Blutbildung
Leukoerythroblastisches
Blutbild (DD: ?)
Splenomegalie
portale Hypertension
mit Aszites, Ödemen
Hepatomegalie
Hypermetabolismus
Nachtschweiss
Gewichtsverlust
Fieber
Hyperurikämie
OMF: hämatologische Parameter
Blutbild peripher
Leukopenie (25%), Leukozytose (30%)
Leukoerythroblastisches Blutbild
rote Vorstufen, Granulozytäre Vorstufen,
Pseudopelgerformen
Megakaryozytenkerne
Tränentropfenformen der Erythrozyten
ALP-Index in den Neutrophilen variabel
OMF: hämatologische Parameter
Knochenmark
Punctio sicca (50-90%)
KM-Biopsie (Jamshidi-Nadel)
vermehrt Megakaryozyten (PDGF?)
fokale Faservermehrung (argentophil, Gomori)
Osteosklerose, verdickte Knochenbälkchen
erhöhte Zellularität in nicht befallenen
Markräumen
keine signifikante Blastenpopulation
OMF: Differentialdiagnose
benigne Erkrankungen mit Myelofibrose
Tuberkulose
Lupus erythematodes
Sklerodermie
Nebenschilddrüsenerkrankungen
Osteopetrose
Vit. D Mangel
Z.n. Strahlentherapie
OMF: Verlauf
inkurable Erkrankung
mediane Überlebenszeit 5 Jahre
Todesursache
33%
kardial
26%
22%
13%
6%
Blutungen
Transformation in AL
Infektion
andere
OMF: Prognosefaktoren
bessere Prognose
keine Hepatomegalie
keine Allgemeinsymptome
keine Anämie
keine Thrombozytopenie
nicht prognostisch relevant
Splenomegalie, KM-Zellularität,
Megakaryozytenzahl, Grad der KM-Fibrose