Neue Befunde der funktionellen Hirnbildgebung bei
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Neue Befunde der funktionellen Hirnbildgebung bei bipolaren Störungen: Differentialdiagnostische Marker, Endophänotypen und Kandidatengene Oliver Gruber GeorgGeorg-AugustAugust-Universität Göttingen DGBSDGBS-Kongress 2012 Hannover, den 29. September 2012 Funktionelle Bildgebung bei bipolaren Störungen: Stand der Forschung • „Emotionale Aufgaben“: Relativ konsistent Hyperaktivierungen in „limbischen“ Gehirnregionen sowohl bei symptomatischen (manischen/depressiven) als auch bei euthymen Patienten (Blumberg et al. 2005; Lawrence et al. 2004; Malhi et al. 2004; Pavuluri et al. 2007; Rich et al. 2006; Yurgelun-Todd et al. 2000) • „Kognitive Aufgaben“: Hyper- und Hypoaktivierungen in verschiedenen präfrontalen Subregionen (OFC, ACC, DLPFC) und in Basalganglien (Blumberg et al. 2003a; Blumberg et al. 2003b; Gruber et al. 2003; Gruber et al. 2004; Kronhaus et al. 2006; Strakowski et al. 2005) Differenzierte Untersuchung der Subkomponenten des Arbeitsgedächtnisses Gruber (2001) Cerebral Cortex 11:104711:1047-1055 Gruber & von Cramon (2001) Neuroscience Letters 297:29297:29-32 Gruber & von Cramon (2003) Neuroimage 19:79719:797-809 Pathologische AmygdalaAmygdala-Aktivierung als NeuroimagingNeuroimagingMarker bei bipolaren Patienten (Subgruppe) Artikulatorisches Rehearsal: Rehearsal: Bipolare > Kontrollen = Schizophrene Gruber et al. (2010) Human Brain Mapping Gestörte kortikokortiko-amygdaläre Interaktionen bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung Kontrollen (n = 18) Kontrollen > Bipolare Bipolare (n = 18) Usher et al., in preparation Therapeutische Relevanz der Differentialdiagnostik affektiver Störungen 14% 12% 10% 8% TCAs 11,20% SSRIs Placebo 6% 3,70% 4% 2% 4,20% 0,52% 0,72% 0,21% 0% Signifikanz: (Peet, 1994) Unipolar Depression Bipolar Depression TCA = SSRI > Placebo TCA > SSRI = Placebo Metaanalyse zu neuronalen Korrelaten emotionaler Verarbeitung bei Depression und bipolarer Störung Delvecchio et al.; ECNP Neuroimaging Network (2011) Metaanalyse zu neuronalen Korrelaten emotionaler Verarbeitung bei Depression und bipolarer Störung Delvecchio et al.; ECNP Neuroimaging Network (2011) Multifunktionelle MRTMRT-Untersuchung pathophysiologisch relevanter neuronaler Systeme Gruber & von Cramon (2003) Neuroimage Gruber et al. (2009) Brain and Cognition Diekhof & Gruber (2010) Journal of Neuroscience Störungen von Belohnungsverarbeitung und Impulskontrolle bei affektiven Störungen Schlüsselstrukturen des Belohnungssystems Haber/Knutson (2010), Neuropsychopharmacology 35, 1: 4–26 Neurophysiologie der Belohnungsverarbeitung Schultz (2011), Neuron 69, 4: 603–17 Interaktionen des dopaminergen Systems mit anderen Hirnstrukturen in der Verhaltenssteuerung Grace et al. (2007) TINS Belohnungssystem und Impulskontrolle im „DesireDesire-Reason Dilemma (DRD)“(DRD)“-Paradigma Diekhof & Gruber (2010) J Neurosci Kontextabhängige Modulation des Belohnungssignals in N. accumbens und VTA Diekhof & Gruber (2010) J Neurosci Zielorientiertes Verhalten durch präfrontale Modulation des Belohnungssignals Diekhof & Gruber (2010) J Neurosci Belohnungssignale bei unipolarer Depression und bei bipolarer affektiver Störung Kontrollen Unipolare Depression Bipolare Störung Defizitäre Suppression von Belohnungssignalen bei Depression und bei bipolarer affektiver Störung Kontrollen Unipolare Depression Bipolare Störung Defizitäre Suppression von Belohnungssignalen bei Depression und bei bipolarer affektiver Störung Unipolare < Kontrollen Bipolare < Kontrollen Unipolare < Bipolare Gestörte funktionelle Interaktion zwischen Nucleus accumbens und avPFC bei affektiven Störungen Kontrollen Unipolare Depression (niederschwellig) niederschwellig) Bipolare Störung (niederschwellig) niederschwellig) Gestörte funktionelle Interaktion zwischen Nucleus accumbens und avPFC bei affektiven Störungen Unipolare < Kontrollen Bipolare < Kontrollen Zusammenfassung der neuropathophysiologischen Veränderungen bei Patienten mit bipolarer Störung Figure 2. Disturbed reward responsiveness (A-C), modulation and connectivity (D-E) of the ventral striatum/nucleus accumbens (Nacc) in bipolar disorder. A B D avPFC E C A-C. Bottom-up activation of the Nacc during presentation of conditioned reward stimuli in bipolar patients (A) and matched healthy controls (B). Significantly reduced reward signals in the Nacc of bipolar patients (C). D-E: Reduced functional coupling between anteroventral prefrontal cortex (avPFC) and Nacc in bipolar patients compared to healthy controls (D; p<0.05, FDR-corrected for multiple comparisons across the entire brain), and decreased topdown regulation of reward signals in the Nacc of bipolar patients (E; p<0.05, FWE-corrected for small volume 6mm box at 12 12 -3, a-priori coordinates from Diekhof&Gruber, 2010). For more details see Tables 2 and 3. Nacc Trost et al. (submitted) Intermediäre Phänotypen als Schlüssel zu pathogenetisch wirksamen Faktoren Klinische Phänotypen Endophänotypen Genotypen Hasler et al. (2006) Biol Psychiatry Untersuchung des Einflusses genetischer Faktoren auf neurofunktionelle Mechanismen MeyerMeyer-Lindenberg & Weinberger (2006) Nat Rev Neurosci Kandidatengene der bipolaren Störung und potentielle NeuroimagingNeuroimaging-Endophänotypen Bipolare Patienten NCAN rs1064395: Einfluss auf die AmygdalaAmygdala-Aktivität Kontrollen Blutsverwandte bipolarer Patienten MAD1L1 rs11764590: Reduzierte Effekte in MinorMinor-AllelAllel-Trägern Take-home messages • Patienten mit affektiven Störungen (Bipolare Störung, auch unipolare Depression) zeigen Veränderungen in verschiedenen motivationalen Mechanismen • Gering reduziertes Belohnungssignal im N. accumbens • Reduzierte Suppression des Belohnungssignals im N. accumbens (bei Unterdrückung von Handlungsimpulsen), stärker bei unipolarer Depression • Reduzierte funktionelle Kopplung zwischen N. accumbens und avPFC • Teil der Veränderungen auch bei gesunden erstgradigen Verwandten bipolarer Patienten • Einfluss von Suszeptibilitätsgenen Danksagung Yves von Cramon Arno Villringer Stefan Koelsch MPI für Psychiatrie Elisabeth Binder Bertram MüllerMüller-Myhsok Philipp Sämann Florian Holsboer ECNP NEUROIMAGING NETWORK Networks Initiative Sophia Frangou (IOP, London) Stephen Lawrie (Edinburgh) JeanJean-Luc Martinot (INSERM, Paris) P Boyer & P Fossati (Paris) Paolo Brambilla (Udine, Italien) Jarmo Hietala (Turku, Finnland) Eva Meisenzahl (München) Zentrum für Translationale Forschung in Systemischen Neurowissenschaften Peter Falkai Peter Dechent Maria Keil Andreas Kleinschmidt Ferdinand Binkofski Lutz Jänke Jon Shah AG Physiologie neurofunktioneller Systeme Esther Diekhof Tobias Melcher Bernd Krämer Helmuth Steinmetz Notger Müller AG Translationales Neuroimaging ZI Mannheim Sarah Trost Henning Vieker Holger Mohr David Zilles Kerstin Zvonik Juliana Usher Marcella Rietschel Heike Tost Thomas Goschke (TU Dresden) Pat GoldmanGoldman-Rakic † (Yale) Fritz Thyssen Stiftung VW Stiftung Funding Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!!
