Influenza A
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Adenoviridae Influenza Parainfluenza Rubeolaviren Dóra Szabó Semmelweis University Institute of Medical Microbiology Adenoviridea • • • • Nukleinsäure Kapsidtyp Virusgröße Hülle LINEARE DS-DNS GENOME, ZIRKULARISIERT VON TERMINALEN PROTEINEN lineare dsDNA (36-38kb) Ikosaeder 70-90 nm nackt Lineare DNS ist 12 μm lang Die Zahlen im „B” zeigen Unterschiede zwischen zwei Stämme (Kalb/Schaf) FISCH ADENOVIREN FROSCH UND TRUTHAN VOGELADENOViREN SCHLANGE, ENTE, KALB, ZIEGE, SCHAF, OPOSSUM MAUS, HUND, PFERD, SCHWEIN, KALB, TUPAIA DIE 53 MENSCHLICHE ADENOVIREN Virion Polipeptid Szerkezet Kapszid Mag Kapszid DIE STRUKTUELLE BAUELEMENTE DER ADENOVÍREN MODELLEN DER ADENOVÍREN: HEXON, PENTON UND FIBER SIND DIE STRUKTUREIWEISSE Pathogenese • Wirtzellen: Epithelzellen • Zytozidal Wirkung: – Unterbindung die zelluläre mRNA und Proteinesynthese Familie Adenoviren menschliche Serotypen Species, Serotyp Hemagglutinations Guppe Onkogene Transfor G+C Aktivitaet mations ProporIn Aktivitaet tion Nagetiere in Geweder be-kultur DNS Humane Adenovirus A HAdV-12, 18, 31 Humane Adenovirus B HAdV-3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50 IV (Aktivitaet fehlt Oder schwach) I (Affen Erythrocyten komplette Agglutination) stark + partiell + Humane Adenovirus C HAdV-1, 2, 5, 6 III (Ratten Erythrocyten, inkomplett) Sehr klein Oder ohne + 55–56 (57–59) Humane Adenovirus D HAdV-8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22–30, 32, 33, 36–39, 42–49, 51 Humane Adenovirus E HAdV-4 II (Ratten Erythrocyten, komplette Agglutination) Sehr klein Oder ohne (Brust-tumore?) + 48–57 (57–61) III Sehr klein Oder ohne + 57 (57–59) Humane Adenovirus F HAdV-40, 41 III Nich bekannt 45–47 (48–49)* 48–52 (50–52) 51 Heufigere Erkrankungen der Organe Conjunctivitis Akute respiratorische Infektionen Haemorrhagische Cystitis, CNS Endemische Infektion und Respiratorische Symptomen Kerato-conjunctivitis AIDS-associiert Conjunctivitis Akute respiratorische Infektionen Gastro-enteritis Klinik • Infektionen Atemwege – Tonsillitis – Pharyngitis – Bronchitis – Pneumoniae – Pertussissyndrome, wie Keuchhusten – Pharyngokonjuktivalfieber Klinik • Infektionen des Auges – Epidemische Keratoconjuktivitis – Akute hämmorhagische Konjuktivitis Epidemische Keratoconjunctivitis Spaltlampe Untersuchung der Cornea Klinik • Infektionen im Urogenitalbereich – Zystitis – Akute hämorrhagische Zystitis • In den Jungen 11., 21. Typen – Genitalulzera • Weitere Infektionen – Säuglingsenteritis – Meningitis, encephalitis, myocarditis Diagnostik • Zellkulturen (Atemwege, Augen – Erkrankungen) • Elektronmikroskopisch Nachweis • Schnelltest • Serologische – nur für Kinder Immunfluorescenz Test Adenoviren als Genevektors 1. Modifiziert DNA ist in Adenovirus angespritzt. 2. Der Vektor bindet sich an die Zellmembrane und ist ein Vesicula eingepackt und die neue DNA wird in die Nucleus eingespritzt. 3. Die Zelle produziert ein neues Protein in Folge der neuen Gene, aber inzwischen wird die ursprüngliche Proteine auch produziert. PARVOVIRIDAE Parvoviren • • • • Nukleinsäure: Kapsidtyp Virusgröße Hülle lineare ssDNS (+/-) Ikosaeder 18-26 nm nackt Parvoviridae • Erythrovirus Gattung – ParvoB19 • Bocavirus Gattung – Human Bocavirus • Dependovirus Gattung – Adenoassoziert Viren • Mit Adenoviren oder Herpesviren • Gene Therapie ParvoB19 – Erythema infectiosum • Kann nicht die Zellzyklen in Bewegung setzen • Kein DNS-polymeraze Enzym • Replikation NUR in teilenden Zellen • Rezeptor: P Blutgruppe Antigen • Zielzellen: Knochenmarkständige erythropoide Vorlaufszellen • Wirkung: zytotixische → transiente Anämie ISOMER BILDUNG ASSYMMETRISCHE DOPPELSTRANG FORM Die Replikation der Parvovirus DNS DNS-HELIKASE ÖFFNET DIE PALLINDROMEN REINIZIATION TRANSPOSITION DER DNS-STRÄNGE REINIZIATION MIT DIPLOIDEN GENOME BILDUNG DER DNS EINZELSTRÄNGE MIT POSITIVEN POLARITÄT ParvoB19 - Klinik • Erythema infectiosum - Ringelröteln • Aplastische Krise – Patient mit einer chronischen hämolytischen Anämie • Persistente Infektion • Kongenitale Infektion Erythema infectiosum Parvovirus B-19 Erythema infektiosum (5-te Krankheit - Schmettering Erythema) Schmetterlimgsförmiges Gesichtserythem unter Aussparung von Kinn, Lippen und knorpeliges Nase Staroselsky A, Klieger-Grossmann C, Garcia-Bournissen F, Koren G.: Exposure to fifth disease in pregnancy. Can Fam Physician. 2009 Dec;55(12):1195-8. Review. Anschließend makulopapulöse, girlanden oder ringförmige Exantheme auch am Stamm. Parvovírus B19 verursacht manchmal „Handschuh-Socken Syndrom” ELEKTRONENMIKROSKOPISCHES BILD Kongenitale Infektion –Hydrops fetalis • Infektion ist transplacental • 1ste Trimester- Abort • Später Fotusschädungen – Kompenzatorische Veränderungen • Vergrößerte Leber und Milz • Erythroblastosis foetalis • Vergrößertes Herz – Veränderungen nach Hypoxia • • • • • Gehirn Hypoxia Generalizierende Ödem Ascites Hemosiderosis Maeconium peritonitis ScienceDirect.com - Medicine - Erythrovirus Parvo B19 • Epidemiologie – Aerogene Übertragung – Mit Blutprodukten während der Viraemie • Diagnostik – Serologie: IgM bis 2-3 Monate lang – Virus Nachweis mit PCR: von Blut oder Fruchtwasser • Therapie – Immunglobulinpräparaten – Blutaustausch Knochenmark und Milz-Leber,Knochenmark,Herz Hydrops fetalis Anaemie-Intrauterine Transfusion-Immuntoleranz Autoimmunitaet Geschichte der transplazentaren Parvovirus Infektion ORTHOMYXOVIRIDAE Orthomyxoviridae • Nukleinsäure ss(-) RNA segmentierte Genom: - Influenza A und B 8 Moleküle - Influenza C 7 Moleküle 10-13,6 kb • Kapsidtyp • Virusgröße • Hülle helikal 80-120 nm ja ”influenza di freddo” /die Auswirkungen der Kalten/ (1743) PB1, PB2, PA (RNA Polymeraze) H (Hämagglutinin) M2 (Inonenkanal) M1 (Matrixproteine) N (Neuraminidase) Lipidhülle NEP (Posttranskriptionale Regulator) NP (Nukleokapsyd Proteine) 8 Segmentierte (-) RNA-Moleküle Rote: Transkription Das Influenza Virus Genom RNS 7 M1: Matrixproteine M2: Iontunnel-Proteine 20 – 60 / virion pH aktivierte Iontunnel für Protone (H+) endosomale Uncoating Amantidin Das Influenza Virus Genom RNS 1 : PB2 Polymeraze Proteine RNS 2 : PB1 mit Rolle in Transkription RNS 3 : PA RNS 5 : NP nukleoprotein Das Influenza Virus Genom RNS 4 : Hämagglutinin (H) 500/virion, 10 -14 nm H1-H16 Variabilität!! FUNKTION -Sialinsäure-bindendes Rezeptor -Víruspenetration, Membranefusion, ( Endosoma ) -Haptantigen: neutralizierende Anitkörper Das Influenza Virus Genom RNS 6: Neuraminidase (N) 500/virion, 10 -14 nm N1-N9 Variabilität!! FUNKTION -Entfernung die Sialinsäure aus Glycoprotein -Hilft das Virustransport durch Mucine zur Epithelzellen -Haputantigen: neutralizierende Antikörper Replikation von Influenzavirus 1.Bindung 5. Virus Uncoating 2. Endozytose 4. RNS Syntezis 6. Aufbau 3. Fuzion Influenza Pathogenese • Zielzellen: – Epithelien zilientragende Zellen des Respirationstraktes • Zythopathogene Effekt • Entzündungsreaktion in Submucosa Influenza A Klinik • Inkubationszeit: 1-5 Tage • Fieber • Rhinitis, Pharyngitis, Kopf, Glieder und Muskelschmerzen • Übelkeit, Appetitlosigkeit • Bakteriellen Superinfektionen: – Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus • Komplikationen – Pneumoniae – Reye syndrome TLR9 RAK4 TRAF6 TRL2 TLR4 TRL3 TLR = 2.TOLL-LIKE Figure Schematic diagram of the signaling cascade that RECEPTOR leads from Toll-like receptor 4 (TLR4) TLR4 through TIR-domaincontaining adaptorinducing INETRFERON β IFN-b (TRIF), tumor necrosis ADAPTOR factor-receptorprotein associated factor INDUKÁL (TRIF), (TRAF6), and NF-kappaB to TUMORthe up-regulation of proTRAF6 TBK1 inflammatory NECROSIS cytokines and resultant acute IKKε lung injury [from figure 2(J) in FAKTOR-associalt IRF3 Ref. (42) Imai Y, Kuba K, NFKappa-B PROTEIN (TRAF6) Neely GG et al. Identification of oxidative stress and TollNF-κ-B, like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury.ET CellAL. 2008;Cell 133:235– IMAI Cytokine storm 249. (cit. David Fedson) 2008, 133: 235-249 (IL6 etc) DIE LUNGENSCHÄDIGUNG IST VON DEM NFkappaB . Das erworbene Immunität beginnt erst dann, wenn die Influenza Erkrankung ist zu Ende. WOVON IS DER PAZIENT KRANK? „B” lymphocyten, dendritische Zellen, und „T4+ und T8+ Zellen werden aktiviert (INNATE IMUNITÄT) „INTERLEUKIN TSUNAMI” • Influenza B Klinik – wie Influenza A, aber milder • Influenza C Klinik – sehr selten isoliert – mild DIE VERSCHIEDENE TIERARTEN HABEN UNTERSCHIEDLICHE REZEPTOREN POSITIV IN DEN ATEMWEGE DER PFERDE HABEN NUR (GRÜN) N-GLYCOLIL2,3-NEURAMINSÄURE Die VÖGEL HABEN KEINE GLYKOLIL SEITENGRUPPEN IN DEN ATEMWEGE NEGATIV IN DEN ATEMWEGE DER SCHWEINE GIBT ES BEIDE REZEPTOREN (α 2,3 und α 2,6) IN DEN ATEMWEGE DER PERDE GIBT ES NUR α-N-ACETYL2,3 NEURAMINSÄURE BINDUNG REASSORTANTEN Rezervoars von Infleunza A ZOONOSEN ENTEN, GÄNSE, STORCHE SCHEIDEN DAS INFLUENZA VIRUS MIT DEM STUHL, ABER SIE SIND NICHT KRANK ZOONOSEN ZOONOSEN HA16 WAR ERST IN 2005 ENDECKT NEURAMINIDASE Protein ist auch auf der Virusoberfläche Schwein Pferd Hund Katze Delfine Usw. Evolution von Influenza A (RNS Segment, 256 Variants, 1.5x105 Mutations/Nukleotid/Infektív Zyklus) Presentierende Vakcina Die 1918 "Spanische Grippe" > 20 M Tot >100 millió Infektionen Phyllis Burn (London) Spitzbergs, Alaska Fernöstliche Avian Influenza (HA) Science 2004 Marz Die Welse kauen influenza Leichen von Hüner in Indonesien FLUGWEGE DER WANDERFÖGEL u. INFLUENZA A/H5N1 150 Millionen geschlachteten Tiere 3300 infiziert Tiere 118 menschliche Infektionen,66 Tote Kein Mensch zu Mensch Übertragung! Infektion: Inhalation von trocknenden Vogelkot Nährungsaufnahme: Geflügelfleisch und Eier (> 60 ° C) ist sicher! DREI TAGE NACH DEM ANFANG DER INFLUENZA A/H5N1 EPIDEMIE Influenza Therapie • Antivirale Substanzen – M2 Iontunnel Modifikator: Amantadin, Rimantadin • nur Influenza A • nicht für alle Species, unwirksam gegen mexikanische H1N1 • Resistant Mutante, Nebenwirkungen – Neuraminidase Blockade: Zanamivir, Oseltemivir • Influenza A und Influenza B Influenza Prophylaxe • Personen > 60 Jahre • Gefährdete Grundenkrankung • Berufsgruppen mit besonderem Expositionsrisiko • Immunschwäche Influenza-Schutzimpfungen: • Begrivac, Fluarix, • Fluval AB, Influvac, • Vaxigrip PARAMYXOVIRIDAE Paramyxoviridae • • • • Nukleinsäure Kapsidtyp Virusgröße Hülle ss(-) RNA helikal 150-300 nm ja Untergruppen Genus Species Paramyxovirinae Parainfluenza, Sendai vírus Mumpsvirus Parainfluenza Masernvirus Hendravirus Niphavirus Respirovirus Rubulavirus Morbillivirus Henipavirus Pneumovirinae Pneumovirus Metapneumovirus Respiratory Syncytial Virus Human metapneumovirus Paramyxoviridae Helikale, (-) ssRNS, nicht segmentiert, lineare, Replikation in dem Cytoplasma Respiratory Syncytial Virus (RSV) Respiratory Syncytial Virus (RSV) 1956 erste Isolierung Kein Haemagglutinin Kein Neuronaminidase Respiratory-syncytial-virus • Unteratemsweg-Infektion in Neugeborenen in Kleinkindern (6 Wochen - 6 Jahre) • Tröpcheninfektion • Zielzellen: Epithelienzellen von Nasopharynx und von Unteratemsweg Ohne Viremie Direkte Zellstörung Respiratory-syncytial-virus- Klinik Inkubationszeit: 3-5 Tage Infektiosität: 3-8 Tage, 6.Lm. Bis 3. Jahre Bronchiolitis (25% in unter 2 Jahren) Pneumonie (50% in unter 2 Jahren) Auch in den Alten! Otitis media Reinfektionen möglich Respiratory Syncytial Virus (RSV) • Diagnostik: – Antigennachweis mit ELISA aus Nasopharyngeal- und Trachealsekret – Ev. später hyperreagibles Bronchialsystem • Komplikationen bei BPD, Herzfehlern, Immundefekten • Therapie: O2, Epinephrin, ß-Sympathomimetika, Intensivmedizin, ev. Sedierung • Antiviral: Ribavirin über 12-20 Tage (teratogen) • Prophylaxe: RSV-Hyperimmunglobulin, Hygiene (Händedesinfektion) SARS: Schwere Acut Respiratory Syndrome Coronaviridae • • • • Nukleinsäure Kapsidtyp Virusgröße Hülle ss(+) RNA helikal 80-220 nm ja HE S 20nm Replikation und Gruppierung von Coronaviren Receptor: HE –Sialinsäure, S – CEA, APN (Amidopeptidase N, Epithelzellen) • • • eingehüllte subgenomiale RNS Nicht kontinuiertlich Transkription Häufig RNS Rekombinations • • • Hat in Allgemeinem eine Art Nukleotide Sequence Serologische Verwandtschaft SARS: Schwere Acut Respiratory Syndrome 2003 Februar: Guandong, China WHO: endgültige Daten 2003: 8098 Fälle, 774 tödliche Fälle Pathogenese von SARS Zellfusions – Syncytiumen – CPE Atemweg Infektionen (Invasion durch T-Lymphozyten, und Monozyten) Enteritis Symptome von SARS Hohes Fieber Kopfschmerzen Schwere Atmung Diskomfort Gefühl Muskleschmerzen Durchfall Husten Pneumonie Verbreitung: persönlicher Kontakt, Tröpfcheninfektion, Feco-orale(?) Laboratorische Diagnose: Virusisolierung, Serologie, RT-PCR Behandlung: strenger Karanten, Desinfizierung, Detergenten Zibetkatze Mensch Rubellavirus Rubellavirus, Röteln 1800 Röteln, Deutsch Masern, Röteln (1866), Röteln (Spanien) 1941 Norman Gregg: Katarakt, angeborene Defekte: Teratogene 1962 Virusisolierung, Kultur (Affe, Hamster-Zellen) 1969 Erster Impfstoff (US) WHO: Röteln Tilgungsprogramm Klinik von Röteln Übertragung: Tröpfchen- und Schmierinfektion Inkubationszeit: 14 bis 21 Tage Symptome: Krankheitsgefühl, leichtes Fieber, Hautausschlag im Gesicht, dann ganzer Körper, Lymphknotenschwellung am Hals und Kopfbereich, Milzschwellung Gesund imponierendes Kind Lymphadenopathie hellrotes, kleinfleckiges Hautausschlag Diagnose von Röteln Nasopharyngeal Sekret, Stuhl and Harnweg – CPE Interferenz mit Enteroviren (Coxsackie A9, Echo 11) – RT-PCR • Serologie: – IF, HA Hemmung, IgM Ausweis, – IgM, IgG (spezifische AK schon 1-2 Tage nach Exanthem beginn nachweisbar) • In utero: PCR aus Fruchtwasser oder Chorionzotten Konnatale Rötelninfektion: Rötelnembryopathie Häufigkeit bei maternaler Rötelninfektion: 1. - 6. SSW: 56% 7. - 12. SSW: 25% 13. - 17. SSW: 10 % > 18 SSW 3,5% Gregg Trias: • Katarakt • Herzfehler • Innenohrschwerhörigkeit Konnatale Rötelninfektion Virus geht durch den Plazenten and kann sich in den Organen vermehren Schwangerschaft 1. Monat: 50%-ban Abortion, Frühgeburt, mentale Retardation 3. Monate: Hör –Sehschädigung, Taubheit, Kataracta, Glaukomie Blindheit, Microphtalmie, Herzentwicklungsdefekte: Aorta stenosis, Stenosis von A. pulmonale, Septumdefekte 6. Monate Immunschädigungen, Hepatosplenomegalie 9. Monate Geburt mit kronischer Infektion:z.B. Lungenentzündung, Gehirnhautentzündung Infektionsquelle Im Neugeborenen IgM später IgG (nicht maternal) Progressive, spätere Manifestation: Mentale Retardation, Diabetes mellitus Progressive Panencephalitis Impfung: Röteln Prevention: Schutzimfung (1967) MMR – Dreikomponentenlebendimpfstoff Masern/Mumps/Röteln (1992) Es ist obligatorisch im Alter von 15 Monaten (OPV, Hib II) Wiederholte Impfung: im Alter 11 Jahren Danke schön für Ihre Aufmerksamkeit!
