Metoprololsuccinat Winthrop 47,5 mg Retardtabletten
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) Metoprololsuccinat Winthrop 47,5 mg Retardtabletten Metoprololsuccinat Winthrop 95 mg Retardtabletten 1. Bezeichnung des Arzneimittels Metoprololsuccinat Winthrop 47,5 mg Retardtabletten Metoprololsuccinat Winthrop 95 mg Retardtabletten Wirkstoff: Metoprololsuccinat 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 Retardtablette Metoprololsuccinat Winthrop 47,5 mg Retardtabletten enthält 47,5 mg Metoprololsuccinat entsprechend 50 mg Metoprololtartrat. 1 Retardtablette Metoprololsuccinat Winthrop 95 mg Retardtabletten enthält 95 mg Metoprololsuccinat entsprechend 100 mg Metoprololtartrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Retardtablette Metoprololsuccinat Winthrop 47,5 mg Retardtablette ist eine weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette, ca. 11 x 6 mm mit beidseitiger Bruchkerbe. Metoprololsuccinat Winthrop 95 mg Retardtablette ist eine weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette, ca. 16 x 8 mm mit beidseitiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden. 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete Hypertonie Angina pectoris Herzrhythmusstörungen, insbesondere supraventrikuläre Tachykardie Prophylaktische Behandlung zur Vorbeugung von kardial bedingten Todesfällen und Re-Infarkten nach der akuten Phase eines Myokardinfarkts Palpitationen aufgrund von funktionellen Herzerkrankungen Migräneprophylaxe Stabile symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40%) in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz (s. Pkt. 5.1). -1- 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Metoprololsuccinat Winthrop Retardtabletten soll 1-mal täglich morgens eingenommen werden. Die Retardtabletten sind im Ganzen oder geteilt einzunehmen. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Tabletten sollen mit Wasser (mindestens ½ Glas) eingenommen werden. Die Dosis kann gemäß den folgenden Angaben angepasst werden: Hypertonie 1-mal täglich 47,5 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 50 mg Metoprololtartrat) bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Hypertonie. Falls erforderlich kann die Dosis auf 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 mg Metoprololtartrat) pro Tag angehoben oder ein weiteres Antihypertensivum kann dem Behandlungsschema hinzugefügt werden. Angina pectoris 1-mal täglich 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 mg Metoprololtartrat). Falls erforderlich können dem Behandlungsschema weitere Arzneimittel zur Behandlung der Arteriosklerose hinzugefügt werden. Herzrhythmusstörungen 1-mal täglich 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 mg Metoprololtartrat). Prophylaktische Behandlung nach akutem Myokardinfarkt 1-mal täglich 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat). Palpitationen bei funktionellen Herzerkrankungen 1-mal täglich 95 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat). Falls erforderlich kann die Dosis auf 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) erhöht werden. Migräneprophylaxe 1-mal täglich 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 Metoprololtartrat). Stabile symptomatische Herzinsuffizienz Bei Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz, die durch andere Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingestellt sind, wird die Dosis von Metoprololsuccinat individuell bestimmt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei NYHA III-IV-Patienten 1-mal täglich 11,88 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 12,5 mg Metoprololtartrat) in der ersten Woche. Die Dosis kann für die zweite Woche auf 23,75 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 25 mg Metoprololtartrat) pro Tag angehoben werden. Die empfohlene Anfangsdosis für NYHA II-Patienten beträgt 1-mal täglich 23,75 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 25 mg Metoprololtartrat) über die ersten beiden Wochen. Es wird empfohlen, die Dosis nach den ersten beiden Wochen zu verdoppeln. Die Dosis sollte jede zweite Woche erhöht werden, bis 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder die -2- cinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder die maximal verträgliche Dosis erreicht sind. Bei einer Langzeittherapie sollte die Zieldosis auf 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder das Erreichen der maximal verträglichen Dosis festgelegt werden. Der behandelnde Arzt sollte mit der Behandlung einer stabilen symptomatischen Herzinsuffizienz vertraut sein. Nach jeder Dosiserhöhung muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden. Ein Blutdruckabfall kann eventuell eine Dosisreduktion anderer Begleitmedikationen erforderlich machen. Ein Blutdruckabfall ist nicht notwendigerweise ein Hinderungsgrund für die Langzeitanwendung von Metoprolol, allerdings sollte die Dosis reduziert werden, bis der Zustand des Patienten stabil ist. Patienten mit Niereninsuffizienz Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Leberinsuffizienz Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, wie z.B. bei der Behandlung von Patienten mit portokavalem Shunt, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (s. Pkt. 5.2). Ältere Patienten Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Patienten über 80 Jahren vor. Seien Sie bei einer Dosiserhöhung besonders vorsichtig. Kinder und Jugendliche Die Daten zur Anwendung von Metoprolol bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Betablocker oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels AV-Block II. oder III. Grades Unbehandelte Herzinsuffizienz (Lungenödem, reduzierter Blutfluss oder Hypotonie) und kontinuierliche oder periodische Behandlung, die die Kontraktilität des Herzens erhöht (Betarezeptor-Agonismus) Manifeste und klinisch relevante Sinusbradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/min) Sick-Sinus-Syndrom Kardiogener Schock Schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen Hypotonie (systolisch < 90 mmHg) Metabolische Azidose Schweres Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung Unbehandeltes Phäochromozytom (s. Pkt. 4.4) Begleitende Anwendung von MAO-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern; s. Pkt. 4.5). Metoprolol darf nicht an Patienten mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt und einer Herzfrequenz von < 45 Schlägen/min, einem PQ-Intervall von > 0,24 Sekunden oder einem systolischen Blutdruck von < 100 mmHg verabreicht werden. -3- Darüber hinaus ist Metoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, deren systolischer Blutdruck wiederholt auf unter 100 mmHg abfällt (Untersuchung vor Behandlungsbeginn erforderlich). Die begleitende intravenöse Verabreichung von Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder anderer Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivstation; s. Pkt. 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Betablocker müssen bei Patienten mit Asthma bronchiale mit Vorsicht angewendet werden. Wenn ein Asthma-Patient bei Beginn einer Behandlung mit Metoprolol einen Beta2-Agonisten (oral oder inhalativ) anwendet, muss die Dosis des Beta2Agonisten kontrolliert und falls erforderlich erhöht werden. Metoprolol Retardtabletten beeinflussen Beta2-Rezeptoren in geringerem Maße als eine nichtretardierte Darreichungsform von Beta1-selektiven Betablockern. Metoprolol kann die Wirkung einer Diabetes-Therapie verringern und die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Das Risiko für Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder einer Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie ist unter Metoprolol-Retardtabletten geringer als bei Anwendung einer nicht-retardierten Darreichungsform beta1-selektiver Betablocker und signifikant geringer als bei Anwendung nicht-selektiver Betablocker. In seltenen Fällen kann es im Zusammenhang mit einer Metoprolol-Behandlung zu einer Verschlechterung von AV-Überleitungsstörungen (möglicher AV-Block) kommen. Metoprolol kann aufgrund seiner antihypertensiven Wirkung die Symptome einer peripheren Durchblutungsstörung verstärken. Wenn Metoprolol bei Patienten mit einem Phäochromozytom verordnet wird (s. Pkt. 4.3), muss vor Beginn und während der Behandlung mit Metoprolol ein Alphablocker eingesetzt werden. Die Behandlung mit Metoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren. Vor einem operativen Eingriff muss der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient Betablocker anwendet. Es wird nicht empfohlen, die BetablockerTherapie während eines operativen Eingriffs abzusetzen. Die Betablocker-Therapie darf nicht plötzlich abgesetzt werden. Wenn die Behandlung abgesetzt werden soll, muss die Dosis wenn möglich allmählich über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen reduziert werden. In dieser Zeit wird die Dosis schrittweise halbiert, bis die niedrigste Dosis erreicht ist, die einer halben Retardtablette der niedrigsten Stärke, d.h. 11,87 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 12,5 mg Metoprololtartrat) entspricht. Die letzte Dosis sollte über mindestens vier Tage verabreicht werden, bevor die Behandlung ganz beendet wird. Treten beim Patienten irgendwelche Symptome auf, so ist die Dosis langsamer zu reduzieren. Das plötzliche Absetzen von Betablockern kann zur Exazerbation einer Herzinsuffizienz führen und das Risiko für einen Myokardinfarkt und plötzlichen Tod erhöhen. -4- Wie andere Betablocker kann auch Metoprolol die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Eine Adrenalin-Therapie hat bei mit Betablockern behandelten Patienten nicht immer den gewünschten therapeutischen Effekt (s. Pkt. 4.5). Betablocker können eine Psoriasis auslösen oder verschlimmern. Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina müssen β1-selektive Substanzen mit Vorsicht verwendet werden. Bislang liegen nicht ausreichend Daten zur Anwendung von Metoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und den folgenden Begleitfaktoren vor: Instabile Herzinsuffizienz (NYHA IV) Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris in den vorangegangenen 28 Tagen. Eingeschränkte Nierenfunktion Eingeschränkte Leberfunktion Patienten über 80 Jahren Patienten unter 40 Jahren Hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankung Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Während einer Herzoperation oder wenn innerhalb von vier Monaten vor der Behandlung mit Metoprololsuccinat eine Herzoperation stattgefunden hat. Die Anwendung von Metoprololsuccinat Winthrop Retardtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Metoprololsuccinat Winthrop Retardtabletten als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die sympathische Ganglien blockieren, mit anderen Betablockern (z.B. Augentropfen) oder mit MAO-Hemmern, muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (s. Pkt. 4.3). Wenn eine Begleittherapie mit Clonidin beendet werden soll, muss die BetablockerTherapie mehrere Tage zuvor abgesetzt werden. Der Patient muss bezüglich aller Formen von negativ inotropen und chronotropen Wirkungen überwacht werden, wenn Metoprolol gleichzeitig mit CalciumAntagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder mit Antiarrhythmika verabreicht wird. Mit Betablockern behandelte Patienten dürfen CalciumAntagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs sowie Antiarrhythmika wie Disopyramid nicht intravenös erhalten (Ausnahme: Intensivmedizin; s. Pkt. 4.3). Klasse-I-Antiarrhythmika: Klasse-I-Antiarrhythmika und Betarezeptorblocker haben zusätzliche negativ inotrope Wirkungen, die bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion schwerwiegende hämodynamische Nebenwirkungen hervorrufen können. Die Kombination ist auch bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom und pathologischen AV-Überleitungsstörungen zu vermeiden. Die Wechselwirkung ist am besten für Disopyramid dokumentiert (s. Pkt. 4.3). -5- Bei mit Betablockern behandelten Patienten kann die Inhalation von Anästhetika die bradykarden Wirkungen des Betablockers verstärken. Metoprolol kann die Wirkung gleichzeitig verabreichter blutdrucksenkender Arzneimittel potenzieren. Wenn Metoprolol, Noradrenalin, Adrenalin oder andere Sympathomimetika gleichzeitig verabreicht werden, kann es zu einem signifikanten Blutdruckanstieg kommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden können die Herzfrequenz und die Überleitung im Herzen deutlich abnehmen. Patienten, die gleichzeitig weitere Betaandrenerge-Antagonisten (z.B. Timolol in Form von Augentropfen) erhalten, müssen engmaschig ärztlich überwacht werden. Metoprololsuccinat kann die Symptome einer Hypoglykämie abschwächen, und zwar insbesondere die Tachykardie. Betarezeptorblocker können bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus die Insulin-Freisetzung hemmen. Der Blutzucker ist regelmäßig zu kontrollieren und die antidiabetische Behandlung (Insulin und orale Antidiabetika) ist entsprechend anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Indometacin oder anderen Prostaglandinsynthesehemmern kann die antihypertensive Wirkung von Betablockern abschwächen. Wenn mit Betablockern behandelte Patienten unter bestimmten Umständen Adrenalin erhalten, beeinflussen kardioselektive Betablocker die Blutdruckregulation in signifikant geringerem Maße als nicht-selektive Betablocker. Bei der Behandlung anaphylaktischer Reaktionen kann die Wirkung von Adrenalin bei mit Betablockern behandelten Patienten abgeschwächt sein (s. Pkt. 4.4). Pharmakokinetische Wechselwirkungen Enzym-induzierende oder Enzym-hemmende Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin kann den Metabolismus von Metoprolol verstärken und dadurch den Blutspiegel verringern, während Cimetidin, Alkohol und Hydralazin die Metoprolol-Plasmakonzentration möglicherweise erhöhen können. Metoprolol wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch das Enzym Cytochrom CYP2D6 in der Leber verstoffwechselt (s. Pkt. 5.2). Substanzen mit hemmender Wirkung auf CYP2D6, wie z.B. selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI) wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin, Diphenhydramin, Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Triflupromazin, Chlorprothixen) und möglicherweise auch Propafenon können die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen. Auch für Amiodaron und Chinidin (Antiarrhythmika) wurde eine hemmende Wirkung auf CYP2D6 beschrieben. Die Clearance anderer Arzneimittel kann durch Metoprolol möglicherweise verringert werden (z.B. Lidocain). 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Da es keine geeigneten kontrollierten Studien zur Anwendung von Metoprolol bei schwangeren Frauen gibt, darf Metoprolol nur dann während der Schwangerschaft -6- angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Embryo/Feten überwiegt. Betablocker vermindern die Plazentadurchblutung und können zum Absterben des Feten und zu Frühgeburten führen. Nach einer Langzeit-Behandlung schwangerer Frauen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde eine intrauterine Wachstumsverzögerung beobachtet. Es wurden eine Verzögerung des Geburtsvorgangs sowie beim Feten und Neugeborenen eine Bradykardie unter Betablocker-Therapie berichtet. Ebenso liegen Berichte über Hypoglykämie, Hypotension, erhöhte Bilirubinämie und eine gehemmte Reaktion des Neugeborenen auf eine Anoxie vor. Die Behandlung mit Metoprolol sollte 48-72 Stunden vor dem berechneten Geburtstermin abgesetzt werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss das Neugeborene über 48-72 Stunden nach der Geburt bezüglich der Symptome einer Betablockade (z.B. kardiale und pulmonale Komplikationen) überwacht werden. Betablocker zeigten bei Tieren keine potentielle teratogene Wirkung, allerdings wurden eine verminderte Durchblutung der Nabelschnur, Wachstumsverzögerungen, verringerte Ossifikation und eine Zunahme von fetalen und postnatalen Todesfällen beschrieben. Stillzeit Die Metoprolol-Konzentration ist in der Muttermilch etwa 3-mal höher als im mütterlichen Plasma. Auch wenn das Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Kindern nach Verabreichung therapeutischer Dosen des Arzneimittels gering erscheinen würde (außer bei eingeschränkter metabolischer Kapazität), müssen gestillte Kinder bezüglich der Zeichen einer Betablockade beobachtet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Metoprololsuccinat hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da es unter einer Behandlung mit Metoprolol zu Fatigue und Schwindel kommen kann, muss der Patient darauf achten, welche Wirkung Metoprolol auf ihn hat, bevor er sich an das Steuer eines Fahrzeuges setzt oder Maschinen bedient. Diese Wirkungen können bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder Präparatewechsel verstärkt auftreten. 4.8 Nebenwirkungen Die unten aufgeführten Nebenwirkungen traten in klinischen Studien oder während der klinischen Anwendung auf, und zwar insbesondere bei Anwendung von Metoprololtartrat in Tablettenform. In vielen Fällen konnte der Kausalzusammenhang mit Metoprolol nicht bestätigt werden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß MedDRA-Konvention angegeben. Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten Sehr selten (≥ 1/10.000 bis (< 1/10.000), nicht < 1/1.000) bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) -7- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Endokrine Erkrankungen Thrombozytopenie, Leukopenie. Verschlechterung eines latenten Diabetes mellitus. Stoffwechselund Ernährungsstörungen Gewichtszunahme. Psychiatrische Erkrankungen Depression, Konzentrationsstörungen, Benommenheit oder Schlaflosigkeit, Albträume. Parästhesien. Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Schwindel, Kopfschmerzen. Sehstörungen, trockene oder gereizte Augen, Konjunktivitis. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums Nervosität, Angst. Bradykardie, Gleichgewichtsstörungen (sehr selten mit Synkopen verbunden), Palpitationen. Ausgeprägter Blutdruckabfall und orthostatische Hypotonie, sehr selten mit Synkopen. Vorübergehende Verstärkung der Symptome einer Herzinsuffizienz, AV-Block I. Grades, präkordiale Schmerzen. Tinnitus, Hörstörungen Funktionelle Herzsymptome, Herzrhythmusstörungen, Überleitungsstörungen. Kalte Hände und Füße. Funktionelle Dyspnoe. Vergesslichkeit oder Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Persönlichkeitsveränderungen (z.B. Stimmungsschwankungen). Nekrosen bei Patienten mit vor der Behandlung bestehender schwerer peri-pherer arterieller Verschlusskrankheit, Exazerbation einer Claudicatio intermittens oder eines RaynaudSyndroms. Bronchospasmen. Rhinitis. -8- und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Obstipation. Erbrechen. Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag (psoriasiforme Urtikaria und dystrophe Hautveränderungen), vermehrtes Schwitzen. Muskelkrämpfe. Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 4.9 Mundtrockenheit. Geschmacksstörungen. Abweichungen der Leberwerte. Hepatitis. Haarausfall. Photosensitivität, Exazerbation einer Psoriasis, Erstmanifestation einer Psoriasis, psoriasiforme dermatologische Veränderungen. Arthralgie, Muskelschwäche. Impotenz und andere sexuelle Funktionsstörungen, Induratio penis plastica (Peyronie Syndrom). Fatigue. Ödeme. Überdosierung Symptome Eine Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotension, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsverlust (auch Koma), Übelkeit, Erbrechen oder Zyanose führen. Die Symptome können sich durch die gleichzeitige Zufuhr von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten verschlimmern. Die ersten Symptome einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels auf. Therapie Aktivkohle, falls erforderlich Magenentleerung. Bei schwerer Hypotension, Bradykardie oder Risiko für eine Herzinsuffizienz sollte der Patient intravenös in Abständen von 2-5 Minuten oder als Dauerinfusion einen Beta1-Agonisten (z.B. Prenalterol) erhalten, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Ist ein selektiver Beta1-Agonist nicht verfügbar, kann Dopamin verwendet werden Außerdem kann -9- Agonist nicht verfügbar, kann Dopamin verwendet werden Außerdem kann Atropinsulfat (0,5-2,0 mg intravenös) verabreicht werden, um den Nervus vagus zu blockieren. Wird die gewünschte Wirkung nicht erzielt, kann ein anderes Sympathomimetikum, wie z.B. Dobutamin oder Noradrenalin verabreicht werden. Der Patient kann außerdem 1-10 mg Glukagon erhalten. Möglicherweise muss ein Schrittmacher eingesetzt werden. Um einem Bronchospasmus vorzubeugen, kann intravenös ein Beta2-Agonist gegeben werden. Anmerkung! Die zur Behandlung einer Überdosierung benötigten Dosen liegen deutlich über den üblicherweise verwendeten therapeutischen Dosen, da der Betablocker die Betarezeptoren blockiert hat. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv ATC-Code: C07AB02 Metoprolol ist ein beta1-selektiver Betablocker, d.h. er blockiert die Beta1Rezeptoren im Herzen in deutlich niedrigeren Dosen als sie für die Blockade der Beta2-Rezeptoren erforderlich sind. Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und keine agonistische Wirkung. Metoprolol verringert oder blockiert die stimulierende Wirkung der Katecholamine (die insbesondere bei körperlichem oder geistigem Stress freigesetzt werden) auf das Herz. Metoprolol verringert eine Tachykardie, reduziert das Herzminutenvolumen und die Kontraktilität und senkt den Blutdruck. Die Plasmakonzentrationen und die Wirkung (Beta1-Blockade) verlaufen im Zusammenhang mit Metoprololsuccinat-Retardtabletten über einen gegebenen Zeitraum eines Tages gleichmäßiger als bei beta1-selektiven Betablockern in nichtretardierter Tablettenform. Da die Plasmakonzentrationen stabil sind, wird eine höhere klinische Beta1Selektivität als mit beta1-selektiven Betablockern in herkömmlicher nicht-retardierter Darreichungsform erreicht. Das Risiko für Nebenwirkungen (z.B. Bradykardie oder Extremitätenschwäche) im Zusammenhang mit maximalen Konzentrationen ist ebenfalls minimal. Metoprolol kann Patienten mit Symptomen einer obstruktiven Lungenerkrankung falls erforderlich gleichzeitig mit einem Beta2-Agonisten verabreicht werden. Wirkung bei der Herzinsuffizienz Die Studie MERIT-HF (3.991 Patienten der NYHA-Klassen II-IV mit einer Ejektionsfraktion ≤ 40%), in der Metoprolol mit einer Standardtherapie der Herzinsuffizienz, d.h. Diuretika, ACE-Hemmer oder Hydralazin (wenn der Patient ACE-Hemmer nicht vertrug), langwirksame Nitrate oder Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten und, falls erforderlich, Herzglykoside verabreicht wurde, zeigte z.B. eine Reduktion der Gesamtmortalität um 34% [p=0,0062 (adjustiert); p = 0,00009 - 10 - Gesamtmortalität um 34% [p=0,0062 (adjustiert); p = 0,00009 (Nominal)]. Die Mortalität betrug in der Metoprolol-Gruppe (unabhängig von der Ursache) 145 (7,2% pro Patientenjahr bei der Nachbeobachtung) gegenüber 217 (11,0%) in der Plazebogruppe, wobei das relative Risiko 0,66 (95% KI: 0,53-0,81) betrug. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Verteilung Metoprolol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus von Metoprolol beträgt die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis etwa 50%. Die Bioverfügbarkeit der Retardtabletten ist etwa 20-30% niedriger als die der nicht-retardierten Tabletten. Dies hat jedoch keinen relevanten klinischen Effekt, da die Werte für die AUC (Puls) denen der nicht-retardierten Tabletten entsprechen. Nur ein kleiner Anteil von Metoprolol (etwa 5-10%) bindet an Plasmaproteine. Die Metoprololsuccinat-Retardtabletten enthalten zahlreiche Pellets die Metoprololsuccinat enthalten, das kontrolliert freigesetzt wird. Jedes Pellet ist mit einem Polymer beschichtet, das die Geschwindigkeit der Metoprolol-Freisetzung kontrolliert. Die Retardtabletten zerfallen leicht und das Granulat mit der kontrollierten Freisetzung verteilt sich im Gastrointestinaltrakt. Dort wird Metoprolol kontinuierlich über einen Zeitraum von 20 Stunden freigesetzt. Die Eliminationshalbwertzeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich 3,5 Stunden (s. Angaben zur Biotransformation und Elimination). Nach 1-mal täglicher Verabreichung erreichen die maximalen Plasmakonzentrationen von Metoprolol etwa das Doppelte der Talspiegel. Biotransformation und Elimination Metoprolol wird durch Oxidation in der Leber metabolisiert. Es wurde gezeigt, dass die drei bekannten Hauptmetabolite keine klinisch relevante betablockierende Wirkung haben. Metoprolol wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 verstoffwechselt. Aufgrund des Polymorphismus des CYP2D6-Gens sind die Umsatzraten individuell unterschiedlich. Personen mit eingeschränkter metabolischer Kapazität (etwa 7-8%) weisen höhere Plasmakonzentrationen und eine langsamere Elimination auf als Personen mit guter metabolischer Kapazität. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen individuell stabil und reproduzierbar. Mehr als 95% einer oralen Dosis werden im Urin eliminiert. Etwa 5% der Dosis, in Einzelfällen bis zu insgesamt 30%, werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich 3,5 Stunden (Spanne 1-9 Stunden). Die Gesamtclearance beträgt etwa 1 l/min. Die Pharmakokinetik von Metoprolol bei Älteren unterscheidet sich nicht signifikant von der bei jüngeren Populationen. Die systemische Bioverfügbarkeit und Elimination von Metoprolol ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metabolite verläuft allerdings langsamer als normal. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 5 ml/min wurde eine signifikante Kumulation der Metabolite beobachtet. Die Kumulation der Metabolite hat keine Verstärkung der betablockierenden Wirkung von Metoprolol zur Folge. - 11 - Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die Gesamtclearance verringert sein. Allerdings hat die höhere Exposition nur bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder portokavalem Shunt klinische Relevanz. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamtclearance etwa 0,3 l/min und die Werte für die AUC liegen etwa sechsmal höher als bei gesunden Personen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es liegen keine relevanten präklinischen Daten vor, die nicht bereits in anderen Punkten dieser Fachinformation genannt wurden. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Ethylcellulose, Glycerol, Magnesiumstearat, Maisstärke, Methylcellulose. Filmüberzug: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Stearinsäure, Titandioxid (E171). 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30°C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen (PVC-PE-PVDC/Al): Originalpackung mit 30, 50 und 100 Retardtabletten. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. Inhaber der Zulassung - 12 - Winthrop Arzneimittel GmbH Urmitzer Straße 5 56218 Mülheim-Kärlich Tel.: 0180 / 20 200 10* Fax: 0180 / 20 200 11* Deutschland 8. Zulassungsnummer Metoprololsuccinat Winthrop 47,5 mg Retardtabletten: Metoprololsuccinat Winthrop 95 mg Retardtabletten: 9. 70288.00.00 70289.00.00 Datum der Zulassung 15.05.2009 10. Stand der Information November 2009 11. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig ______________________________________________________________________ *0,06 €/Anruf - 13 -
