Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz

M E D I Z I N
Ulrich Finckh
Zusammenfassung
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Demenzform. Ohne Verbesserung der Therapiemöglichkeiten wird die Prävalenz der AD demographisch bedingt dramatisch ansteigen. Das Erkrankungsrisiko für die zumeist spätmanifeste
Form der AD (LOAD) nimmt mit dem Alter und in
Abhängigkeit vom APOE-Genotyp zu. Allerdings
tragen nur 50 bis 60 Prozent der LOAD-Patienten
und 20 bis 30 Prozent der nichtdementen Vergleichspersonen das mit dem Risiko assoziierte
ε4-Allel von APOE. Der mit circa 50 Prozent geschätzte Anteil genetischer Faktoren am LOADRisiko kann durch APOE ε4 alleine nicht erklärt
werden. Weitere genetische Risikofaktoren der
LOAD wurden noch nicht identifiziert. Circa 0,5
Prozent aller AD sind auf Einzelgenmutationen
zurückzuführen und autosomal-dominant erblich (FAD). Die FAD wird meistens vor dem 60.
Lebensjahr manifest. Mutationen wurden bislang in APP, dem Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein und PSEN1 oder PSEN2, den Genen für
Präsenilin 1 und Präsenilin 2 gefunden. Die Pathomechanismen von APOE ε4 und der FADMutationen sind unklar. Mangels verfügbarer
therapeutischer Konsequenzen wird eine APOEGenotypisierung zur AD-Diagnostik nicht empfohlen. In 46 bis 79 Prozent der FAD-Fälle könn-
B
ei der Alzheimer-Demenz (AD),
benannt nach ihrem Erstbeschreiber, Alois Alzheimer (1864 bis
1915), handelt es sich um die bei der älteren Bevölkerung am häufigsten vorkommende Demenzform. Die AD ist
definiert durch eine klinisch objektivierbare Demenz (1) und charakteristische histopathologische Veränderungen des Gehirns – den senilen Plaques
(SP), Neuropilfäden (NT), Neurofibrillenbündeln (NFT) und Neurodegeneration. Diese degenerativen Prozesse
setzen viele Jahre vor der Demenzmanifestation ein.
Die SP bestehen hauptsächlich aus
extrazellulären Aggregaten von β-Amyloid (Aβ), einem Fragment von zumeist 40 oder 42 Aminosäuren (Aβ40;
Aβ42) des β-Amyloid-Vorläuferproteins („amyloid precursor protein“,
APP). Aβ42 hat ein gegenüber Aβ40
Laboratoriumsmedizin, Dortmund
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Genetische Faktoren
bei Alzheimer-Demenz
te mittels Gendiagnostik die krankheitsverursachende Mutation gefunden werden. Dadurch
wird eine präsymptomatische Diagnostik bei
Angehörigen möglich. Die präsymptomatische
Diagnostik hat ein hohes Konfliktpotenzial.
Durch die Verfügbarkeit der APOE-Genotypisierung und einer molekulargenetischen FAD-Diagnostik gewinnt die humangenetische Beratung
bei der AD zunehmend an Bedeutung.
Schlüsselwörter: Morbus Alzheimer, Demenz,
molekulare Medizin, Genmutation, humangenetische Beratung, Familienanamnese
Summary
The role of genetics in Alzheimer disease
Alzheimer disease (AD) is the most common
form of dementia. Current demographic trends
suggest that its prevalence will rise dramatically unless therapy can be improved in the near
future. The disease risk for the common type of
AD, late-onset AD (LOAD), increases by age and
depends on the genotype of APOE. Yet only 50
to 60 per cent of all LOAD patients and a substantial proportion, 20 to 30 per cent of nondemented matched controls, carry the risk-bearing, APOE ε4 allele. The estimated 50 per cent
stark erhöhtes amyloidogenes, Aggregat-induzierendes Potenzial. Wahrscheinlich stellt die erhöhte Produktion von Aβ42 und die damit erhöhte
amyloidogene Prozessierung von APP
das pathophysiologisch zentrale Korrelat der AD dar. Aus APP kann durch
zwei konsekutive enzymatische Spaltungen, den so genannten β- und γ-Sekretase-Spaltungen, das amyloidogene Aβ, also Aβ40 oder Aβ42, gebildet
werden (Grafik 1). Alternativ kann
APP durch die anti-amyloidogene αSekretase innerhalb des Aβ-Fragments
gespalten werden, sodass kein β-Amyloid gebildet werden kann.
Die NFT und NT bestehen aus gepaarten helikalen Fragmenten eines
abnorm phosphorylierten, intrazellulär
aggregierten und fehlgeleiteten TauProteins. Ein molekularer Pathomechanismus, der die kombinierte Tauopathie und Amyloidpathologie bei AD
erklären könnte, ist bislang unbekannt.
of LOAD risk attributable to genetic factors is
only partially explained by the APOE genotype.
Other genetic risk factors remain to be identified. Approximately 0.5 per cent of all AD is
caused by single major gene mutations and autosomal dominant inheritance. These familial
types of AD (FAD) usually display early onset of
dementia before the age of 60. Such mutations
have been found in APP, the gene encoding
amyloid precursor protein, and in PSEN1 or
PSEN2, the genes encoding presenilin 1 and
presenilin 2. The pathological mechanisms induced by APOE ε4 and the mutations causing
FAD are unknown. In the absence of a specific
therapy for carriers of APOE ε4, genotyping of
APOE is not recommended for AD diagnostics.
In 46 to 79 per cent of all FAD, a disease-causing
mutation may be found. Based on such findings, presymptomatic diagnosis in relatives of
patients can be performed. Presymptomatic
diagnostics of FAD raises ethical and psychological issues. Consideration of molecular diagnostics both for presymptomatic genotyping of
APOE and mutation search in FAD are important issues for genetic counselling.
Key words: Alzheimer disease, dementia,
molecular medicine, gene mutation, genetic
counselling, family history
Ein initialer Neuronenverlust wird
bei der AD typischerweise im Entorhinalkortex beobachtet, gefolgt vom
Hippokampus und den übrigen neokortikalen Arealen des Temporallappens. Hierdurch erklärt sich das zumeist frühe Leitsymptom der AD, ein
zunehmender Verlust des Kurzzeitgedächtnisses. Bislang steht noch kein
Biomarker zur Verfügung, mit dem eine spezifische AD-Diagnose vor dem
Tode möglich wäre. Gemäß ICD-10 ist
die Alzheimer-Krankheit eine „primär
degenerative zerebrale Krankheit mit
unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und
neurochemischen Merkmalen. Sie beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam aber stetig über
einen Zeitraum von mehreren Jahren.“ Durch den klinischen Ausschluss
anderer primärer oder sekundärer
Demenzformen und unterstützt durch
detaillierte neuropsychologische Ver-
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laufsuntersuchungen in spezialisierten
Einrichtungen (Gedächtnissprechstunde, beziehungsweise „memory clinic“)
kann eine AD-Diagnose zu Lebzeiten
in circa 90 Prozent der Fälle korrekt
gestellt werden.
Epidemiologie und
Risikofaktoren
In Folge der demographischen Entwicklung wird die Häufigkeit der AD
in Deutschland von im Jahr 2002 geschätzten 590 000 bis 710 000 auf das
etwa 2,5fache, also 1,475 bis 1,775 Millionen Fälle im Jahr 2050 zunehmen
(2), wenn keine effiziente Behandlung oder Prophylaxe gefunden wird.
Schätzungsweise weniger als 5 Prozent
aller AD manifestieren sich vor dem
66. Lebensjahr und werden nach ICD10 als präsenile AD definiert („earlyonset AD“, EOAD). Die Prävalenz
der so genannten senilen AD („lateonset AD“, LOAD) steigt exponenziell mit dem Alter von 0,7 Prozent
(Frauen)/0,6 Prozent (Männer) in der
Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen
auf 23,6 Prozent (Frauen)/17,6 Prozent (Männer) bei den über 90-Jährigen (3) (Tabelle 1).
Die bei Frauen im Vergleich zu
Männern höhere LOAD-Prävalenz
könnte durch die höhere mittlere Lebenserwartung von Frauen bedingt
sein. Das Risiko für Frauen war in Inzidenz- und Zwillingsstudien gegenüber Männern statistisch nicht signifikant erhöht (4). Das Alter ist der
Hauptrisikofaktor der LOAD. In Inzidenzstudien konnten bislang außerdem der Bildungsstand und das ε4-Allel des Gens für das Apolipoprotein E
(Protein: apoE, Gen: APOE) als weitere Risikofaktoren der LOAD identifiziert werden. Die grundlegende Frage, ob ab einem bestimmten Alter jeder eine AD entwickeln würde, blieb
bislang unbeantwortet.
Genetik
Eine positive Familienanamnese für
LOAD weist auf die Möglichkeit eines
genetischen Risikofaktors für LOAD
hin. Bei häufigen Krankheiten – an-
Erkrankungsbeginn (vor 60.
Lebensjahr) und eine positive Familienanamnese für frühmanifeste Demenzen auf. In
diesen Fällen kann es sich
um die autosomal-dominant
erbliche, familiäre AD (FAD)
handeln. Die FAD wird durch
Einzelgenmutationen in einem der Gene für Amyloidvorläuferprotein (APP), Präsenilin 1 (PSEN1) oder Präsenilin 2 (PSEN2) verursacht.
Das Transmembranprotein wird physiologischerweise enzyLOAD und FAD lassen sich
matisch gespalten entweder innerhalb der Aβ-Domäne (Aβ;
nur mit molekuargenetischen
grau) durch eine so genannte α-Sekretase (α) oder alternativ
durch die β-Sekretase (β) und abschließend die γ-Sekretase
Methoden und anhand der
(γ). Das für die Alzheimer-Pathologie relevante Aβ-Fragment
Familienanamnese unterscheikann nur durch den β-/γ-Sekretase-Weg gebildet werden. Die
den (Tabelle 2).
γ-Schnittstelle innerhalb der Transmembrandomäne von APP
Bei den meisten Personen
ist variabel. Spaltung in der γ42-Schnittstelle führt zum bemit Down-Syndrom (Chrosonders amyloidogenen Aβ42. Die Lokalisation pathogener
FAD-Mutationen ist mit einem Stern markiert. Alle bekannten
mosom-21-Trisomie) werden
APP-Mutationen befinden sich in der Nähe der Sekretasebereits in einem Alter zwiSchnittstellen.
schen 30 und 40 Jahren fortgeschrittene, AD-typische hiSchematische Darstellung des Amyloid-Vorläuferprotestopathologische Veränderunins (APP)
gen des Gehirns beobachtet (5). Offenbar ist hier die
erhöhte Gendosis und die
Tabelle 1 1
dadurch erhöhte Expression
Mittlere altersspezifische Prävalenz und jährliche
von APP, das auf ChromoInzidenz der AD in Europa
som 21 lokalisiert ist, verurPrävalenz (%)
Inzidenz (%)
sachend.
Alter
Männer
Frauen
Männer Frauen
Alle bisher bekannten genetischen Faktoren der AD
65–69
0,6
0,7
0,09
0,22
sind mit einer erhöhten Bil70–74
1,5
2,3
0,3
0,38
dung von Aβ42 assoziiert –
das heißt, einer verstärkt amy75–79
1,8
4,3
0,69
1,03
loidogenen Prozessierung des
80–84
6,3
8,4
1,48
2,73
APP (Tabelle 3). Dabei können offenbar unterschiedli85–89
8,8
14,2
2,42
4,15
che molekulare Funktions90+
17,6
23,6
2,00
6,97
störungen einen amyloidogenen Prozess herbeigeführt
65+
4,4
⬃1
haben. Die erhöhte Expression von APP beim Down-Synders als bei den seltenen monogenen drom ist bereits pränatal mit einer
Krankheiten – kann eine in einer Fa- chronisch gestörten Prozessierung des
milie auftretende Häufung der Er- APP im Sinne einer erhöhten Sekrekrankung auch durch Koinzidenz zu- tion von Aβ42 assoziiert (6). Möglistande gekommen sein. Die publizier- cherweise ist der α-Sekretase-Prozeste Datenlage und die im Einzelfall in sierungsschritt, der natürlicherweise
der Regel unsichere Anamnese hin- vor amyloidogener APP-Prozessierung
sichtlich des Demenztyps bei verstor- schützt, gegenüber dem erhöhten Subbenen Vorfahren erlaubt bislang je- stratangebot, das heißt, der erhöhten
doch keine exakte Risikoabschätzung APP-Menge, nicht anpassungsfähig
für Nachkommen von Patienten mit oder blockiert. Hier könnte auch ein
LOAD. Etwa 0,5 Prozent der AD-Pati- möglicher Erklärungsansatz zum Verenten fallen durch einen sehr frühen ständnis der LOAD sein, auch wenn
Grafik 1
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die verstärkt amyloidogene Prozessierung von APP in Assoziation mit
APOE ε4 bislang unverstanden ist. Alle Punktmutationen in APP, die bei einer Form der FAD (AD1) vorkommen, liegen auffälligerweise in der
Nähe der α-, β-, oder γ-SekretaseSchnittstellen (Grafik 1). Hier kommt
es durch die mutationsbedingten Strukturänderungen zu einer verstärkt amyloidogenen Prozessierung von APP,
also einer Erhöhung des Quotienten
Aβ42/Aβ40.
Bei den beiden anderen FAD-Formen (AD3, AD4) werden Mutationen
in Präsenilin 1 oder Präsenilin 2 gefunden. Die Präseniline bilden die enzymatisch aktive Komponente der γ-Sekretase. Ohne die Präseniline kann
kein β-Amyloid gebildet werden (7).
Die FAD-Mutationen in APP, dem
Substrat der γ-Sekretase, wirken sich
offenbar in der gleichen Art und Weise
aus wie die Mutationen im Enzym
selbst.
ein Anstieg des Lebenszeitrisikos für
LOAD auf 13 bis 16 Prozent, also
auf das 1,5- bis 2fache des Risikos
der Durchschnittsbevölkerung, erwartet werden.
Das Lebenszeitrisiko für Alzheimer-Demenz gibt das kumulative Risiko an, in den noch verbleibenden Lebensjahren zu erkranken. Daher ergeben sich für jüngere Probanden im
Vergleich zu älteren Probanden tendenziell höhere Werte (Tabelle 4).
Zwillings- und Familienstudien weisen
also auf einen substanziellen, wenn
auch nicht präzise benennbaren Anteil
genetischer Faktoren am LOAD-Risiko hin. Es ist bemerkenswert, dass
bei der Liste verifizierter Risikofaktoren der Alzheimer-Demenz bisher
im Wesentlichen genetische Faktoren identifiziert und bestätigt werden
konnten.
´
nierten Betrachtung der beiden Polymorphismen resultierenden häufigen
Haplotypen kodieren für die drei genannten Isotypen ε2 (C112_C158), ε3
(R112_C158) und ε4 (R112_R158).
Evolutionär betrachtet entwickelte sich
aus einer ursprünglichen, dem ε4-Allel
ähnlichen Sequenz, die ε3-Sequenz,
aus der zuletzt ε2 hervorging. Die
Frequenz der drei häufigen APOEAllele variiert weltweit. In allen bislang untersuchten Populationen ist das
ε4-Allel mit erhöhtem LOAD-Risiko
assoziiert, wobei hinsichtlich des Ausmaßes der Assoziation ethnische Unterschiede bestehen (19). Bei Mitteleuropäern ist bei APOE-ε4-positivem
Genotyp gegenüber APOE-ε4-negativem Genotyp mit einem Anstieg des
Lebenszeitrisikos für LOAD auf das
1,7- bis 2,4fache zu rechnen (Tabelle
4). Entsprechend liegt im Vergleich zu
Tabelle 2 2
Zwei Alzheimer-Demenz-Typen, eine Histopathologie
LOAD
FAD
Genetik der LOAD
Ätiologie
multifaktoriell, sporadisch
Einzelgenmutation,
autosomal dominant erblich
In Zwillingsstudien zeigte sich hinsichtlich der LOAD eine deutlich
höhere, teilweise verdoppelte Konkordanzrate bei eineiigen (MZ) im Vergleich zu der Konkordanzrate bei
zweieiigen (ZZ) Zwillingen. Nach vorläufigen Schätzungen der Longitudinalbeobachtung der Probanden der
Zwillingsstudie des „National Academy of Sciences – National Research
Council Registry of Aging Twin Veterans“ könnten additive genetische Effekte zu circa 37 Prozent, gemeinsame
Umweltfaktoren zu etwa 35 Prozent
und individuelle Faktoren zu ungefähr
28 Prozent für die Varianz des Manifestationsalters einer AD verantwortlich
sein (14).
Eine jüngere, schwedische Zwillingsstudie zur Inzidenz der LOAD
bei 662 Probandenpaaren im Alter
zwischen 52 und 98 Jahren ermittelte
einen Schätzwert von 48 Prozent hinsichtlich des Beitrags genetischer Faktoren am LOAD-Risiko (15). Nach
kritischer Wertung der sehr uneinheitlichen Datenlage der epidemiologischen Literatur zur AD kann bei positiver Familienanamnese für LOAD
Demenzbeginn
⬃ 95 % der Fälle > 64 Jahre
< 61 Jahre
Familienanamnese
10–20 % der Fälle positiv für LOAD
positiv für EOAD
Prozent aller AD
> 95
⬃ 0,5
Gesamtprävalenz
⬃ 1:100
0,5–1:10 000
Wichtige
Differenzialdiagnosen
– vaskuläre Enzephalopathie
– Frontotemporaldemenz
– Demenz bei M. Parkinson
– Lewy-Körperchen-Erkrankung
– sporadische Creutzfeldt-JakobErkrankung
– Frontotemporaldemenz (⫾)
– Parkinsonismus (FTDP17)
– erbliche Prionerkrankung
– Chorea Huntington
– spinozerebelläre Ataxie
Typ 17 (SCA17)
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LOAD, late-onset Alzheimer disease (senile Alzheimer-Demenz); FAD, erbliche, familiäre Alzheimer-Demenz; EOAD, early-onset Alzheimer disease
APOE und LOAD
Von APOE kommen in der Bevölkerung drei häufige allelische Varianten
vor, benannt nach den durch sie kodierten, in der Proteinelektrophorese
unterscheidbaren Isotypen, ε2, ε3 und
ε4. Die Allele unterscheiden sich in
C¨T Substitutions-Polymorphismen
der jeweils ersten Base der Codons
112 und 158, jeweils mit der DNA-Sequenz CGC (für Arginin, R) oder TGC
(für Cystein, C). Die aus der kombi-
ε3/ε3-homozygoten Personen bei ε4Heterozygoten die „odds ratio“ für
AD zwischen 1,8 und 3 und bei ε4/ε4Homozygoten zwischen 6 und 15. Das
ε2-Allel wirkt protektiv gegenüber der
LOAD (20), wodurch sich bei ε4-negativen Trägern des ε2-Allels eine „odds
ratio“ von ~0,5 ergibt. 50 bis 60 Prozent mitteleuropäischer LOAD-Patienten, aber auch 20 bis 30 Prozent
nichtdementer gleichaltriger Kontrollprobanden tragen ein oder zwei APOEε4-Allele. Auf Populationsebene sind
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Tabelle 3 3
Gene mit Bezug zur Alzheimer-Demenz-Pathologie
Gen
Protein
chromosomale
Lokalisation
Phänotyp
OMIM-Nr.
Klassifikation
Risikofaktor
vermuteter
Pathomechanismus
Erstbeschreibung
APOE
apoE
19q13.2
LOAD,
sporadische AD
104310
AD2
␧4-Allel
unbekannt;
A␤42/A␤40 ↑
(8)
APP
APP
21q21
Down-Syndrom
190685
überzählige
Kopie von APP
APP-Expression ↑;
A␤42/A␤40 ↑
(9)
FAD (+CAA)
104760
AD1
APP-Prozessierung beeinträchtigt;
A␤42/A␤40 ↑
(10, 11)
607882
AD3
606889
AD4
veränderte Struktur/
Funktion der ␥-Sekretase;
A␤42/A␤40 ↑
(12)
PSEN1
PS1
14q24.3
FAD
PSEN2
PS2
1q31–a42
FAD
MissenseMutationen
(13)
Online Mendelian Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM); LOAD, late-onset Alzheimer disease; FAD, erbliche, familiäre Alzheimer-Demenz; CAA, zerebrale Amyloid-Angiopathie
10 bis 20 Prozent aller LOAD auf
das ε4-Risikoallel von APOE zurückzuführen. Trotz der statistisch belegten, deutlichen Assoziation zwischen
LOAD und APOE ε4 ist also ein substanzieller Anteil der nichtdementen
älteren Bevölkerung APOE-ε4-positiv und ein relativ noch größerer Anteil der LOAD-Patienten APOE-ε4negativ. Daher wird die Existenz noch
weiterer Risikoallele anderer Gene
vermutet. In hunderten von Studien
konnte bislang jedoch kein Risikoallel
für LOAD in einem der über 150 in
dieser Hinsicht untersuchten Gene verifiziert werden (21) (http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi).
Genetik der FAD
Die FAD kommt in der Bevölkerung
mit einer geschätzten Häufigkeit von
circa 5 bis 10 auf 100 000 Einwohner
vor (22) und ist damit ähnlich selten
wie andere monogen erbliche Erkrankungen, wie beispielsweise die Chorea
Huntington. Die bisher molekular geklärten Formen der FAD, AD1, AD3
und AD4 (Tabelle 3) sind autosomal-dominant erblich. Entsprechende Familien sind durch die regelhafte
Weitergabe der Erkrankung durch Betroffene von Generation zu Generation charakterisiert (Grafik 2). Erkrankungsverursachend bei AD1, AD3 und
AD4 wirken jeweils heterozygote Mutation in den entsprechenden Genen
APP, PSEN1 oder PSEN2. Bislang
sind in diesen Genen 185 verschiedene Mutationen in insgesamt 388 Familien weltweit molekulargenetisch
beschrieben (Tabelle 5). In 81 Prozent
dieser Familien liegen Mutationen in
PSEN1 vor, in 15 Prozent der Familien in APP und nur in 4 Prozent in
PSEN2.
Neben den jüngst bekannt gewordenen APP-Duplikationen in einigen
FAD-Familien (10) handelt es sich bei
den pathogenen Mutationen in APP,
PSEN1 oder PSEN2 überwiegend um
Missense-Mutationen mit der Folge
eines Einzelaminosäureaustausches. In
PSEN1 sind außerdem wenige kleinere Insertionen oder Deletionen bekannt. Allen Mutationen ist gemeinsam, dass ein mutiertes Genprodukt
entsteht, das für die Pathogenität verantwortlich scheint. Stopp-Mutationen oder andere Mutationen, die zum
Verlust der Genexpression oder zu ei´
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ner Leserahmenverschiebung des Proteincodes führen, wurden in den drei
Genen nicht gefunden. Noch unverstanden ist, wie sich die vielfältigen
Mutationen in den Präsenilinen, also
der enzymatischen Komponente der γSekretase gleichermaßen im Sinne einer Erhöhung der Synthese von Aβ42
auswirken.
Der Nachweis einer pathogenen
Mutation in einem der drei Gene bei
einem Patienten mit frühmanifester
Demenz gilt als Diagnosebestätigung.
Für einen kleinen Bruchteil (~0,5 Prozent) aller AD-Patienten existiert also
ein diagnostischer Biomarker. Bei der
überwiegenden Mehrzahl der pathogenen Mutationen in PSEN1 (AD3)
und den Mutationen in APP (AD1) ist
von einer kompletten Penetranz der
FAD auszugehen. Die Phänotyp-Variabilität bei den bisher bekannten wenigen Mutation in PSEN2 ist sehr
hoch, und es wurden wiederholt ge-
Tabelle 4 4
Lebenszeitrisiko für LOAD
Alter, Risikofaktor
Frauen
Männer
Referenz
ab 65
12 %
6,3 %
(16)
ab 65, positive Familienanamnese
ab
55*2
ab 55, APOE ␧4-positiv*1
13–16 %*1
20 %
8%
33 %
19 %
(16, 17)
(18)
*1 Daten aus den genannten Referenzen extrapoliert
*2 Circa 72 % aller erfassten Demenzen in der Studie (18) von Slooter et al. (1998) waren AD; die hier genannten Risikoschätzungen wurden
entsprechend extrapoliert
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Grafik 2
Bei den mit Pfeil markierten Personen wurde mittels molekulargenetischer Diagnostik jeweils eine MissenseMutation für N135S im Präsenilin-1-Gen (PSEN1) nachgewiesen (26). Das geschätzte Manifestationsalter der
Demenz der noch lebenden betroffenen Familienmitglieder ist jeweils unten links vom Symbol angegeben, das
aktuelle Alter oder Sterbealter oben links. Verstorbene sind durch Schrägstrich markiert. Runde Symbole entsprechen Frauen; quadratische Symbole Männern. Zahlen in den Rauten, welche die zwischen sieben und 24 Jahre alten Nachkommen der jüngsten Generation (IV) symbolisieren, geben die Zahl der Kinder an.
Typischer Stammbaum einer Familie mit Vorkommen von FAD (schwarz ausgefüllte Symbole) in
drei aufeinander folgenden Generationen (I–III) in Folge der autosomal-dominanten Vererbung
der Erkrankung
´
Tabelle 5 5
Pathogene Mutationen in FAD-Genen*1
Gen
pathogene
Missense-Mutationen
betroffene
Aminosäurecodons
beschriebene
Familien
APP
17/5 dup
12
60 (15,4 %)
PSEN1
155
97
313 (80,7 %)
PSEN2
8
7
15 (3,9 %)
Gesamt
185
388 (100 %)
*1 www.molgen.ua.ac.be; dup, Duplikationen
sunde, über 60-jährige Mutationsträger beschrieben. Hier besteht eventuell eine inkomplette Penetranz.
Molekulargenetische
Diagnostik und genetische
Beratung
Aufgrund der gesicherten Assoziation
der LOAD mit APOE ε4 ist die APOEGenotypisierung ein unerlässliches Instrument in der klinischen Alzheimerforschung. Eine APOE-Genotypisierung im Rahmen einer LOAD-Routinediagnostik kann jedoch nicht empfohlen werden: Der Genotyp ist nicht
diagnosebeweisend und hat bislang
keine spezielle therapeutische oder
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prophylaktische Konsequenz. Besonders kritisch zu werten wäre eine eventuell präsymptomatische Genotypisierung von APOE, wie sie teilweise auch
kommerziell angeboten wird. Da 20 bis
30 Prozent der Bevölkerung trotz positivem APOE-ε4-Trägerstatus keine
LOAD bekommen und 40 bis 50 Prozent der LOAD-Patienten APOE-ε4negativ sind, würde eine präsymptomatische Genotypisierung von APOE bei
einem Großteil der Fälle falsche Verunsicherung erzeugen oder Sicherheit
vortäuschen. Hinzu kommt, dass ohne
konkreten medizinischen Nutzen eventuell Kenntnis über den APOE-Genotyp bei Kindern erlangt wird: Alle Kinder homozygoter APOE-ε4-Träger und
50 Prozent der Nachkommen heterozy-
goter APOE-ε4-Träger tragen mindestens ein ε4-Allel.
Bei AD-Patienten mit Demenzmanifestation vor dem 60. Lebensjahr
(EOAD) und einer positiven Familienanamnese für frühmanifeste Demenz mit Manifestation vor dem 60.
Lebensjahr könnte eine molekulargenetische FAD-Diagnostik erwogen werden. Die klinische Diagnose sollte in
Zusammenarbeit mit einer Gedächtnissprechstunde erarbeitet werden. Das
Vorliegen einer postmortalen histopathologischen Diagnosesicherung beim
betroffenen Elternteil erhöht die Erfolgsaussicht einer molekulargenetischen FAD-Diagnostik. Eine positive
Familienanamnese für spätmanifeste
Demenz ist kein Kriterium, um bei einer einzelnen EOAD in der Familie
den dringenden Verdacht einer FAD zu
rechtfertigen. Nur die positive Familienanamnese für frühmanifeste Demenz und ein formalgenetisch möglich
erscheinendes autosomal-dominantes
Vererbungsmuster in der Familie erlaubt bei einer entsprechenden Klinik
die Verdachtsdiagnose einer FAD. In
diesen Fällen liegt die Erfolgsaussicht
der molekulargenetischen Diagnostik
bei einem Erkrankten zwischen 46 und
79 Prozent (10, 23–25). Hierbei werden
zunächst die Exons 16 und 17 von APP
und die kodierenden Bereiche von
PSEN1 nach PCR-Amplifizierung von
DNA aus einer Blutprobe des Patienten sequenziert. Sofern keine Mutation
gefunden wird, kann die Analyse von
PSEN2 erwogen werden. Wegen der
großen Seltenheit der PSEN2-Mutationen sollte hier auch eine molekulargenetische Differenzialdiagnostik diskutiert werden, sofern bislang in der
Familie keine histopathologischen Befunde vorliegen, die auf eine FAD hinweisen. Die wichtigsten differenzialdiagnostisch in Betracht kommenden
Erkrankungen sind in der Tabelle 2 aufgelistet und sämtlich einer molekulargenetischen Diagnostik zugänglich.
Wenn aufgrund der Familienanamnese und/oder des molekulargenetischen Untersuchungsbefundes eine
klassische FAD mit kompletter Penetranz anzunehmen ist, besteht für Kinder von Betroffenen eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls die
FAD-verursachende Genveränderung
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zu tragen und im Laufe des Lebens zu
erkranken. Daher sollte vor einer Testung der familiäre Kontext des – in der
Regel dementen – Patienten eruiert
werden. Es muss vorab geklärt sein,
mit welchem Angehörigen das Untersuchungsergebnis besprochen werden
könnte. Angehörige mit eventuellem
FAD-Risiko sollten vor einer Testentscheidung informiert werden. Auch innerhalb einer Familie kann bei Patienten mit der identischen Mutation das
Manifestationsalter um einige Jahre variieren. Bei den meisten Mutationen
beträgt dieses Zeitfenster vermutlich
weniger als zehn Jahre. Jeder Mutationsbefund erfordert jedoch eine aktuelle Literatur- und Datenbankrecherche für eine präzise genetische Familienberatung hinsichtlich der Expressionsvariabilität und des erwarteten
Zeitfensters für das Manifestationsalter bei Mutationsträgern. Wenn die
Mutation beim betroffenen Elternteil
bekannt ist, könnte durch eine präsymptomatische Testung bei Nachkommen
das Risiko von a priori 50 Prozent je
nach Befund auf 100 Prozent oder als
nicht erhöht präzisiert werden. Die präsymptomatische Diagnostik bei FAD
ist mit einem erheblichen Konfliktpotenzial verbunden. Eine Testung von
Minderjährigen ist nicht zulässig. Eine
Pränataldiagnostik wäre ebenso problematisch und würde im positiven Falle zwangsläufig und in der Regel präsymptomatisch das Risiko des übertragenden Elternteiles erkennen lassen.
Hinzu kommt die ethische Problematik
möglicher Konsequenzen aus einem positiven Testergebnis.
In vielen Fällen herrscht wegen der
Dramatik des Krankheitsbildes und
der unbefriedigenden therapeutischen
Möglichkeiten bei Angehörigen von Betroffenen große Sorge und Unsicherheit
hinsichtlich einer möglichen Erblichkeit der Erkrankung. Hier kann eine
den aktuellen Stand der Forschung mitberücksichtigende humangenetische Beratung und verbindliche Beurteilung
erforderlich und hilfreich sein. Familien sollten auf das ihnen zustehende
Angebot einer genetischen Beratung
hingewiesen werden.
Manuskript eingereicht: 8. 6. 2005, revidierte Fassung
angenommen: 15. 8. 2005
A 1016
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne
der Richtlinien des International Committee of Medical
Journal Editors besteht.
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(15): A 1010–6.
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Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich Finckh
Laboratoriumsmedizin Dortmund
Brauhausstraße 4, 44137 Dortmund
E-Mail: [email protected]
Kasten
Glossar
Allel: Genkopie; das mütterliche und das väterliche Allel autosomaler Gene kann identischer
oder unterschiedlicher DNA-Sequenz sein. Allelische Varianten eines Gens unterscheiden sich in
der DNA-Sequenz
LOAD: „late-onset AD“; typischerweise spätmanifeste, nach dem 65. Lebensjahr sporadisch auftretende Form der AD. ICD-10, G30.1: Senile Form
der AD
EOAD: „early-onset AD“; frühmanifeste AD, entweder sporadisch oder familiär (→ FAD) auftretend. ICD10, G30.0: Präsenile Form der AD, Beginn
gewöhnlich vor dem 65. Lebensjahr
FAD: „familial AD“; autosomal-dominant erbliche, typischerweise frühmanifeste Form der AD. In
ICD-10 hat die FAD keine eigenständige Ziffer
␤: ␤-Amyloid; aggregationsfreudiges Fragment
A␤
des → APP, variable Größe, z. B. A␤40 oder A␤42,
bestehend aus 40 bzw. 42 Aminosäuren
APP: „amyloid precursor protein“; ␤-Amyloidvorläuferprotein
⏐ Jg. 103⏐
⏐ Heft 15⏐
⏐ 14. April 2006
Deutsches Ärzteblatt⏐