Matthias Paul Eric Schulze-Bahr

Matthias Paul
Eric Schulze-Bahr
Modul 2 (von 2)
Institut für Genetik von Herzerkrankungen
Department für Kardiologie und Angiologie
Modul I
ARVC
Non-compaction-Kardiomyopathie (NCMP)
Schwangerschaftskardiomyopathie (PPCMP)
Andere ...
Modul II
QT-Syndrome (Lang – Kurz)
Brugada-Syndrom - ERS
CPVT
Andere ...
Pathogenese – Diagnostik - Therapie
P. Kirchhof
Genetisch-bedingte Arrhythmien
(wenn ‚idiopathisch„ oder familiär)
Ventrikulär
Supraventrikulär
Langes QT-Syndrom (LQTS)
Kurzes QT-Syndrom (SQTS)
Brugada Syndrom (BrS)
Polymorphe VT/VF
Frühe Repolarisation (ERS)
Sinusknotenerkrankung
Vorhofflimmern
AV-Block
Schenkelblockierung
WPW (+HCM)
(Idiopathisches VF)
(Medikamenten-induz. LQTS)
(SIDS, SUDS/SADS, Badetod,
ungeklärte Tod/Autopsie-, Sport, …)
Kerninformation:
Bei familiären, genetisch bedingten
Herzrhythmusstörungen ist das
Herz oft organisch („strukturell“) normal.
Die Erkrankungen heißen auch
primär elektrische Erkrankungen.
EKG einer 23-jährigen Pat.
„Asymptomatisch“, Basketball im Landeskader
HF 50/min
QT 500 ms
QTc 456 ms
HF 121/min
QT 380 ms
QTc 540 ms
(100W)
QTc-Intervall
(Bazett)
 QTc Frauen:
360 – 460 ms
 QTc Männer:
350 – 450 ms
Viskin. Heart Rhythm 2009; 6: 711-715
500
480
460
HR
QT
440
Bazett
Fridericia
Kora S4, m
420
Kora S3, m
Kora S4, m
400
Kora S3, m
380
360
50
60
70
80
90
Auswirkungen von eingesetzter Formel und Herzfrequenz
bei der Frequenzkorrektur des QT-Intervalls (QTc),
Beispiel: QT = 400 ms
Lange QT-Syndrome:
„Leitsymptome“
• Junge, scheinbar herzgesunde Patienten,
• QT-Verlängerung oft Zufallsbefund,
durch EKG-Algorithmen oft falsch eingestuft
• T-Wellenmorphologie wichtig
• Spezifische Triggersituationen für einzelne
LQTS-Genotypen, lebensgefährlich durch
Torsade de pointes-Tachykardien
• Familien-Anamnese oft positiv
• Viele kontraindizierte Medikamente
Arch Mal Coeur 1966
59: 263-272
LQTS
K+-Kanal-Typ
(LQT-1,-2,-5,
-6, -7 [Andersen],
LQT-13 (KCNJ5)
K+
Ca2+
K+
Ca2+
Na+
K+
K+
Therapie LQTS
• Therapie orientiert an Schwere der Symptome,
QTc-Länge und QTc-Dynamizität:
(i) BB, unabhängig vom klinischen Status
(ii) BB + ICD, falls BB nicht tolerabel, QTc
oder unter BB LQTS-assoziierte Symptome
(iii) ICD für überlebtem SCD
(iv) Im Einzelfall alternative med. Therapie, ICD
• Cave kontraindizierte Medikamente und
K+
• Cave ‚Trigger„ und emotionale wie körperliche
Spitzenbelastungen (Life style-Modifikation)
EDTA-Blut,
Anderes Gewebe
PCR
DNA-Sequenzierung
Kerninformation:
Mutationen sind zufallsmäßig in
den Krankheitsgenen verteilt.
Mutationen sind Familien-spezifisch
(„private“).
In England, everything is permitted
unless it‘s forbidden.
In Germany, everything is forbidden
unless it‘s permitted.
In Italy, everything is permitted
even if it‘s forbidden.
Heart Rhythm (2011) 8: 1308-1339
Europace (2011) 13: 1077-1109
Erbgut
*
DNA
Erbkrankheit
Transkription
RNA
Translation
Qualitativ anders
Quantitativ anders
(mRNA )
Protein
Posttranslationale
Modifikation
Qualitativ anders
Quantitativ anders
(Protein )
ProteinFunktion
Schwere einer
Erkrankung
Patienten-bedingte Gründe für
DNA-Untersuchungen
?
Ursache?
Mut+
?
Weitergabewahrscheinlichkeit?
Ausschluß!
Mut-
Mut+
SCD, SIDS,
Badetod, SUDS,
Autopsie neg.
Wiederholungsrisiko?
Risiko Verwandte
1. Grades?!
QTc-Werte und Genotyp:
Nicht-Penetranz
LQT-1:
LQT-2:
LQT-3:
LQT-5:
Alle:
457 + 38 ms
467 + 36 ms
478 + 52 ms
438 + 29 ms
461 + 40 ms
55%
30%
21%
67%
40%
Nicht-Penetranz:
< 440 ms
< 460 ms
Napolitano et al.,
JAMA 2005;
294: 2975-2980
„455 ms“
QTc: 398 ms
EKG eines Vaters (asympt).,
18-jährige Tochter VF
bei SMS-Nachricht
629 ms
QTc: 547 ms
EKG der Schwester,
16 Jahre, asympt.
536 ms
QTc: 487 ms
„451 ms“
QTc: 411 ms
„Life-style Modifikation“ beim LQTS:
TdP-Trigger-Vermeidung
% 100
80
LQT-1:
33% Swimming !
LQT-2:
25% sudden acoustic
noise (tel., clock) !
68
60
40
53
51
34
28
20
28
15
19
LQT2 (n=175)
LQT3 (n=43)
4
0
LQT1 (n=354)
n Sports (physical stress)
n Emotional stress
Sleep, rest w/o arousal
Schwartz et al. Circulation (2001) 103: 89-95
Checkkarten-Format
Rückseitig: Medikamentenliste, reißfest
http://herzgenetik.klinikum.uni-muenster.de/
Andere Arrhythmie-Syndrome
und Plötzlicher Herztod:
SQTS
Brugada
Stress-induzierte VT
Kindstod, Bade- und Sporttod
Nicht-geklärte Autopsiebefunde
Circ. Res. 2005; 96: 703-704
Brother:
QT: 300 ms
QTc: 335 ms
QTp: 80%
25 mm/s
Proband:
QT: 300
QTc: 335 ms
QTp: 78%
25 mm/s
HR 2005; 2: 1136
Verkürztes Aktionspotential und
Repolarisation bei Kurzen QT-Syndrom
Symptome SQTS
• „Herzgesund“, d.h. keinerlei Auffälligkeiten
in der Bildgebung
• Spontane und unkalkulierbare Neigung für
- Kammerflimmern
- Vorhofflimmern
aufgrund sehr kurzer Refraktärzeiten
in beiden Herzkompartimenten
• Trigger unbekannt
• Oft Einzelfälle, wenige bekannte Familien
Therapie SQTS
• Bei symptomatischen Pat. ICD
• Bei asymptomatischen Einzelfall-Entscheidung,
Datenlage gering (PubMed)
• Adjuvante med. Therapie
(z.B. Flecainid, Chinidin) denkbar
Transvenöse Defibrillatoren („ICDs“):
Effektiv - aber …

Operative Komplikationen (Venensystem, Herz, etc.)
- 1%

Infektion (bis zu 7%):
- Langzeitproblem bei ICD-Wechseln (alle 5-7 J.)

ICD-Fehlfunktion:
- Inadäquate Therapien, 11-16 %,
Einmal
ICD
– Immer
- Sondendislokation,
-lockerung
(1-3%)
- Wundheilungsstörung der Tasche (4%)
- Explantationen in ~2%
ICD ?!

ICD-Sondenkomplikationen:
Fehlfunktion (5-40% nach 8-10 Jahren),
Bruch (bis zu 20%), Infektion (2,8%), Blutung (1,5%)

...
01. Juni 2010 – Erste Implantation eines
ausschließlich subkutanen DefibrillatorSystems (S-ICD) in Deutschland
Prof. Dr. Eric Schulze-Bahr
IfGH
Dr. Andrew Grace
Papworth Hospital, Cambridge (UK)
Prof. Dr. Lars Eckardt
Abt. Rhythmologie
Dr. Andreas Löher
Thorax-, Herz- u. Gefäßchirurgie
S-ICD mit rechtssternaler Elektrodenlage
Trockene
EKGElektroden
Reaktionstasten
800 Gramm
150 Joule
biphasisch
Defibrillationselektroden
mit automat.
Gelauftrag
Monitor mit
75 Min. EKG
Speicher, etc.
Brugada-Syndrom
(BrS)
Brugada Syndrom (BrS):
EKGs
 Typ 1 diagnostisch
in Ruhe,
nach Provokation,
nach Konversion
von Typ 2/3
 ST mind. 2 mm,
in 2 Ableitungen
 Ausschluß
anderer Ursachen
Kardiale
Natriumkanalopathien (INa)
 LQT-3
 BrS-2; PCCD
 IVF, AF,
SIDS
 BrS-5,
AF, PCCD
 BrS-7
 LQT-10, SIDS
 AF
 LQT-9, SIDS
 BrS-2, SIDS
 LQT-12, SIDS
Wilde et al. Circ. Res. (2011) 108: 884-897
Brugada
Na+-Kanal-Typ
(BrS-1,-2,-5)
Brugada
Ca++-Kanal-Typ
(BrS-3,-4)
K+
Ca2+
K+
Ca2+
Na+
K+
K+
Klinischer Verlauf beim
Brugada Syndrom (n=200 Pat.)
Durchgezogene Linie:
Spontanes Typ1-EKG
+ vorherige Synkope
Priori et al. Circulation (2002); 105: 1342-1347
ECGs of a 8-year old boy with recurrent
syncope, first occurring at the age of
three years, lasting for a few seconds
in each case and almost always
associated with pain or exercise
Neuropediatric evaluation unremarkable
Family history negative for neurologic
disorders, sudden cardiac death/syncope
During exercise testing, polymorphic
ventricular extrasystoles and a few
ventricular couplets occurred.
Verapamil (4.3 mg/kg BW) was initiated
Sustained VT was not documented
(repeated Holter recordings, invasive EP
study). A loop recorder was implanted.
Stress-induzierte, polymorphe
Kammertachykardien
(CPVT)
CPVT:
Eine diagnostische Herausforderung
•
Kardiale Bildgebung (MRT, Echokardiographie,
Angiographie, Korornarien) unauffällig
•
Ruhe-EKG u.a. (LP-EKG) normal
•
Keine Wertigkeit einer invasivelektrophysiologischen Untersuchung (EPU)
•
Familienanamnese oft nicht informativ
•
Wichtig sind Details und Umstände, die zur einem
kardialen Ereignis/Synkope geführt haben
Bers Nature (2002) 415: 198-208
Aminosäure-Austauschmutationen
Ryanodin2-Rezeptorgene (CPVT-1)
m, VF/ICD at 12y
m, VF/ICD at 27y
m, VF/ICD at 21y
f, VF/ICD at 25y f, 35y
m, VF/ICD 12y
m, VF/ICD at 14y
f, VF/ICD at 21y
CPVT:
Therapie-Optionen
•
Aufgrund des schweren, malignen Verlaufes
immer (anti-adrenerge) Therapie erwägen
•
Therapieparameter könnten sein: Unterdrückung
von VES/VT unter Belastung, Reduktion von
Symptomen
•
Therapieempfehlungen sind:
- Life style Modifizierung !
- Betablocker +/- Verapamil +/- Flecainid
- ICD-Implantation
- Linksseitige Ganglion-Stellatum Blockade
(Left sympathetic cardiac denervation; LSCD)
Das Seltene ist selten.
Das Häufige ist häufig.
Beides kommt vor.
PD Dr. Matthias Paul
Prof. Dr. Eric Schulze-Bahr
Weitere Information auf Anfrage.
Institut für Genetik von Herzerkrankungen
Department für Kardiologie und Angiologie
Gültigkeit: ab 01.02.2010
Aufklärung (§9 GenDG)
 die vorgesehene Verwendung der genetischen Probe sowie
der Untersuchungs- oder der Analyseergebnisse,
 das Recht der betroffenen Person, die Einwilligung jederzeit zu
widerrufen,
 das Recht der betroffenen Person auf Nichtwissen einschließlich
des Rechts, das Untersuchungsergebnis oder Teile davon
nicht zur Kenntnis zu nehmen, sondern vernichten zu lassen
Aufklärung (§9 GenDG)
 Vor Einwilligung hat die verantwortliche ärztliche Person
... die betroffene Person über Wesen, Bedeutung und Tragweite
der genetischen Untersuchung aufzuklären.
Der betroffenen Person ist eine angemessene Bedenkzeit bis zur
Entscheidung über die Einwilligung einzuräumen.
 Die Aufklärung umfasst insbesondere
- Zweck, Art, Umfang und Aussagekraft der Untersuchung einschl.
vorgesehene Untersuchungsmittel und erzielbaren Ergebnisse
- dazu gehören auch die Bedeutung der zu untersuchenden genetischen Eigenschaften für eine Erkrankung oder gesundheitliche
Störung sowie die Möglichkeiten, sie zu vermeiden/behandeln
Genetische Analysen in der Kardiologie:
Stratifizierung
Index-Patient
Genotyp ?!
Genotyp positiv
Gen 1
Exone A / Gene1,2,3
Phänotyp Gen 1
Gen 2
Exone B / Gene1,2,3
Phänotyp Gen 2
Gen 3
Exone C / Gene1,2,3
…
…
Genetischer
Befund
Familienmitglied
Gen X
Exon Y*
Genetischer
Befund
Primum non nocere
Secundum cavere
Tertium sanare
AHA Working Group on Exercise, Cardiac
Rehabilitation, and Prevention;
AHA Council on Clinical Cardiology and
CV Disease in the Young;
Circulation (2004) 109: 2807-2816
High-level endurance sport and VT
Heidbuchel H et al. Eur Heart J 24:1473-80 (2003)
Der Patient mit
Genetisch-bedingten Arrhythmien
Familie
Psychosoz. Folgen
Patient
Humangenet.
Beratung
(Kinder-) Kardiologische Diagnostik
und Therapie:
Spezialambulanzen
Unter dem Einfluß jahrelanger Alkoholschädigungen schrumpft das Keimgewebe ...
Kein Wunder, daß die Nachkommenschaft solcher Männer mit dem Stempel der Minder-
wertigkeit gezeichnet ist. Idiotie und Epilepsie, die in nüchternen Familien in weniger
als 1% beobachtet werden, erreichen in Säuferfamilien bis zu 15 % !
E. Kahn (1929)
CPVT:
ICD Treatment
•
Survivors of CA:
•
CPVT pts. with BB, but syncope and/or
sustained VT:
Class IIa indication, Level C
•
?! Symptomatic CPVT pts. without BB
Class I indication, Level C
ICD, if BB (...) is unable to control
stress-induced arrhythmias
•
Caveat: Careful ICD programming required to
avoid needless (inappropriate) therapies
that may trigger (stress-related) electrical storming
Genbefunde ‚ohne Krankheitszeichen„
(Inkomplette Penetranz):
 In ca. 20-30% können Familienangehörige mit einer
spezifischen Genmutation keine/kaum Zeichen der
Erkrankung haben (CMP, ARR)
 Die Ausprägung von Krankheitsmerkmalen kann
jedoch altersabhängig sein und sich entwickeln:
ARR: Brugada, Erregungsleitungsstörungen
CMP: HCM, DCM, ARVC, ?NCMP
 Die (präsymptomatische) Erkennung von
Mutationsträgern ist daher sinnvoll
HR/EHRA 2011 Positionspapier
LQTS
•
Mutationsdetektionsrate: 75-80%
I
Recommended
Verdacht auf LQTS
Asymptomatische QT-Verlängerung
(QTc: >500 ms Erwachsene, >480 ms präpubertär)
Familienmitglieder bei bekannter Mutation
Ila
Can be useful
Ilb
Can be considered
Asymptomatische QT-Verlängerung
(QTc: 480-500 ms Erwachsene, 460-480 ms präpubertär)
III
Not recommended
Gene
A >10%
B 1-10%
C <1%
LQT-1 (KCNQ1), LQT-2 (KCNH2)
LQT-3 (SCN5A)
LQT-4 bis LQT-13
HR/EHRA 2011 Positionspapier
Familienmitglieder
•
Blutsverwandte ersten Grades eines Index-Patienten
(“proband”, Propositus) mit nachgewisener Genmutation
I
Ila
Ilb
Ill
Gentest-Ergebnis bedingt therapeutische,
primär-prophylaktische oder andere
Konsequenz (z.B. Life-style Modifikation)
Gentest-Ergebnis bedingt diagnostische
und/oder (genetisch-) beratende Konsequenz
Brugada-Syndrom:
Mutationsspektrum (n=2.111 Indexpatienten)
Durchschnittlich 21% SCN5A+
Alle Mutationen sind familien-spezifisch.
Heart Rhythm 2010: 7: 33-46
CPVT:
Clinicial Summary
•
CPVTCPVT is an inherited disorder characterized
by stress-induced polymorphic or bidirectional
PVCs/VTs, which may degenerate into VF
•
Usually, exercise ECG is the diagnostic tool, and
arrhythmia typically occur between 130-140 bpm
•
It may manifest as palpitation, syncope, convulsion or cardiac arrest in children and young adults
•
Mortality rate about 30% within the age of 30 in
untreated pts., 60% have one syncope before 40y
•
Estimated prevalence of 1:10,000
Inherited Cardiac Arrhythmias:
Diagnostics
Baseline ECG
(at rest, during excecise / drug exposure)
+
Exclusion of secondary causes
(extrinsic, cardiac)
+
Gene Mutation
and/or
Symptoms,
Family history+
CPVT:
Genes and Loci
•
Cardiac Ryanodine receptor gene (Ryr2 / CPVT-1)
- Identified in 2001, linkage to 155
chr. mutations:
1q42-q43
- 105 exons, 4,657 amino acids
(!) all missense
Nearly
- Spans over 791,784 bp (genomic)
- 40-45% of CPVT, autosomal dominant
•
Calsequestrin 2 gene (CASQ2 / CPVT-2)
- Identified in 2001, linkage to 13
chr.mutations:
1p13.2
- 16 exons, 399 amino acids 4 truncating (X)
- Spans over 68,803 bp (genomic)
- Rare in CPVT, autosomal recessive
•
CPVT-3 (gene ?; recessive), linkage to chr. 7p22-p14
Risikostratifizierung
Brugada-Syndrom (FINGer; n=1.029)
Bei den meisten, monogenen Herzerkrankungen
erlaubt die Ausprägung der Erkrankung in der
Familie keinen sicheren Schluß auf die des Patienten.
Individuelle Faktoren stehen im Vordergrund.
Probst et al. (2010)
(Circ.)
CPVT:
Differential Causes (Phenocopy)
•
Digitalis toxicity
•
Other forms of stress-induced VT,
- RVOT (monomorphic !)
- Short-coupled torsades ( 200-300 ms)
- ARVC with minor structural changes
- IVF subforms
•
Exclusion of concomittant structural heart disease
Grundlagen einer
Genuntersuchung
(diagnostisch / prädiktiv)
129 cases of TdP, with most cases occurring at HR 30-90 bpm
Sensitivity and specificity of QT Nomogram: 96.9% and 98.7%
For Bazett (QTc = 440 ms), Sensitivity and specificity, 98.5% and 66.7%
Chan, A. et al. QJM 2007; 100: 609-615