Vortrage 3.
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Eisenstoffwechsel und Porphyrien Klinische Biochemie 2016 Lab.Med.Inst./Uni.Pécs Eisenstoffwechsel EISEN Eisenzufuhr Schweiss, abgeschilferte Hautund Darmzellen Ausfallende Haare Regulation der Eisenresorption Anämie, Hypoxie Entzündung keine regulierte Eisenausscheidung Hepcidin • Aus 25 Aminosäuren bestehendes Peptid, wurde 2000 entdeckt • Antimikrobische Wirkung Hepatic bacteriocidal protein • Haupteisenregulierungshormon Inaktiviert das Ferroportin – Inhibiert den Austritt des Eisens aus den Dünndarmzellen – Eisenverlust bei Stuhlgang bei Verlust der Darmzellen – Führt zu einer geringeren Eisenabsorbtion im Dünndarm Hepcidin kontrolliert auf Dünndarmebene die Eisenabsorbtion und damit die Eisenspeicher • HFE und Hämojuvelin sind an der Hepcidinregulierung beteiligt. Eisen • Kann Fe 2+ oder Fe3+ sein – Ferro (2+) “reduziert” – Ferri (3+) “oxydiert” – Fe+++ + e- Fe++ • Die Veränderungen des Redoxzustandes Elektronentransport im Körper Eisenstoffwechsel Die Rolle des Eisens • Sauerstofftransport – Hämoglobin • Sauerstofflagerung – Myoglobin • Energiegewinnung – Zytochrome (Teil der mitochondrialen Elektronentransportkette oxidative Phosphorilation) – Enzyme des Krebs-Zyklus • Andere – Detoxication in der Leber (Zytochrom p450) Eisentoxizität • Fe2+ - katalysiert die Änderung von Hydrogen-Peroxyd zu freien Radikalen – OH-Radikale - hohe Reaktivität (Fenton Reaktion) • Die freien Radikale können die: – Zellmembranen – Proteine – DNS angreifen • Eisenüberladung: Zusammenhang mit Tumoren, kardialer Toxizität, sonstigen Faktoren Verteilung des Eisens im Organismus • • • • Totaleisen ca. 4 g • Erythrozyten - 70% • Myoglobin – 5% Eisenspeicher: In Form von Ferritin-20% • Knochenmark • RES • Leber Andere Hämproteine • Zytochrome Im Serum - 1% Eisenstoffwechsel / Routinlabortest • • • • • Eisen Serumtransferrin Transferrinsättigung Ferritin Löslicher Transferrinrezeptor Eisenbestimmung im Serum • Mehr als 95% an Transferrin gebunden • Routinelabortest • Die Grenzen der Feststellung des Serumeisens: – Extreme Schwankungen im Serumspiegel – Schwierig zu bestimmender Parameter (pH Wert bei Messung, Eisenverlust bei Proteinfällung, hohe Ferritinkonzentration => artifizielle Eisenfreisetzung) • alleine ist für die Feststellung des Eisenstatus nicht geeignet, • ausgesprochen hoch ist bei Hämochromatose, Eisenvergiftung • Niedriger Eisenspiegel : – Eisenmangel – Akute oder chronische Entzündung; Menstruation • Hoher Eisenspiegel: – Eisenüberladung – Antibabypille, Schwangerschaft, unmittelbar nach Eiseneinnahme • Berechnung der Transferinsaturation Transferrin • Protein mit 77 kDa Mol.Gew. • Wird in der Leber produziert • Jedes Transferinmolekül bindet zwei Fe3+ (oxydierte) Ionen • Transportiert 95% des Serumeisens. • Im Allgemeinen 30% gesättigt mit Eisen. • Routinelabortest • Hohe Serumtransferrinkonzentration: – Niedriger Eisenspeicher • Niedrige Serumtransferrinkonzentration: – Hoher Eisenspeicher • Andere Zustände – Erhöhte Konzentration: hohes Östrogen (Schwangerschaft, orales Kontrazeptiv) – Gesunkene Konzentration: Malnutrition, chronische Lebererkrankung, chronische Erkrankungen (z. B. Tumoren), Zustände mit Proteinverlust, angeborener Mangel, Neugeborenes, akutes Phasenprotein (negative Wirkung). Transferrinsaturation/Transferrinsättigung • zu wieviel Prozent die Bindungsstellen des Transferrin mit Eisen gesättigt sind (Serumeisen/Transferrincc) • Im Interesse einer Steigerung der Sensitivität werden die Ergebnisse von zwei Messparametern kombiniert: Serumeisen Transferrincc. • Niedrig: Eisenmangel, hohe Transferrinspiegel • Erhöht: Eisenüberladung, Proteinverluste, verminderte Proteinsynthese – Hohes Serumeisen und niedrige Transferrinkonzentration hohe Saturation (50 – 100%) Der beste Serummarker für den Nachweis eines erhöhten Eisenhaushaltes Transferrin-Rezeptor • Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1): in allen Körperzellen • Transferrin-Rezeptor 2 (TfR2): hauptsächlich in der Leber • via Endozytose aufgenommen wird • Eisen vom Transferrin abgelöst • Eisentransporters (DMT1) • Rezeptor + Transferrin kehren zurück an die Zelloberfläche • Ablösen des Transferrins vom Rezeptor Löslicher Transferrinrezeptor (sTfR) • Degradierte Form des Zelloberflächenrezeptors • Befindet sich im Kreislauf • Cc korreliert mit der Masse der erythropoetischen Zellen und der Zahl der Rezeptoren an deren Oberfläche • Hohe Serumkonzentration bei Eisenmangel • Niedrige Serumkonzentration bei Eisenüberladung • Rolle bei Eisenmangel mit Entzündugszuständen Ferritin • 24 gleiche Proteinuntereinheiten • Bis zu 4000 Eisenatomen • das Serumeisen enthält weniger als 1% Speicherung und Freisetzung des Eisens in kontrollierter Form. Eisenspeicher in der Leber und in praktisch allen anderen Zellen. Ferritin – Messung • Routinelabortest – gibt Aufschluss über Eisenspeicher • Niedrige Serumkonzentration – Weist auf Eisenmangel hin (hohe Spezifität) • Hohe Serumkonzentration – Eisenüberlastung – Freisetzung aus dem Gewebe (Hepatitis, Leukämie, Lymphom) – Akutes Phasenprotein (Gewebeschädigung, Infektion, Tumor) • Bewertung der Messergebnisse – Eine niedrige Konzentration weist immer auf Eisenmangel hin. – Andere Faktoren können den Mangel überdecken. Eisentransport • DcytB – Reduktion Fe+++ → Fe++ • DMT-1 – Transport in die Zellen • Ferritin - Speicherung in den Zellen • Hephaestin – Oxydation Fe++ → Fe+++ • Ferroportin – Transport aus den Zellen Hämochromatose • • • • Erkrankung durch Eisenüberladung Ursache ist eine gesteigerte Eisenabsorbtion Seit 1700 bekannte Krankheit Betroffene Organe: Leber, Bauchspeicheldrüse, Haut, Herz, Gelenke, endokrine Organe (Bronzediabetes) • Im Verlauf des Lebens der Person akkumuliert das Eisen ständig (positive Eisensbilanz) – Eisenübergewicht im Alter zwischen 10 und 30 Jahren der Person – Ablagerung in den Organen im Alter von über 30 Jahren – Organschädigungen im Alter ziwschen 40 und 60 Jahren • Zirrhose und Lebererkrankung führen zu einer erhöhten Mortalität His63Asp 2 Mikroglobulin HFE Protein s s s s Cys282Tyr Zytosol COOH Genetik - Hämochromatose • Typ 1 – HFE Defekt Nicht an HFE Gen gebunden • Typ 2a – Hämojuvelindefekt • Typ 2b – Hepcidindefekt • Typ 3 – Transferrinrezeptordefekt • Typ 4 – Ferroportindefekt • Diagnose Typ 1 und 3: – zweifach bestätigte TfS über 50% (w) – molekularbiologische Untersuchung – Ferritin und GPT (ALT)‐Messung um das Fibroserisiko zu bestimmen • Typ 2:Ferritin + TfS deutlich erhöht, schon im Jugendalter Genetik - Hämochromatose • >95% kommen Mutation von HFE Gene vor (C282Y) • Geht mit einem niedrigen Hepcidinspiegel einher, was zu einer Überfunktion des Ferroportin führt – Erhöhte Eisenabsorbtion in Dünndarm • Andere Mechanismen – Erhöhung der Aktivität von DMT1 und DcytB – Steht nicht im Zusammenhang mit der Hepcidinfunktion • Beschränkte Penetrenz (1 – 50%) – Auch die Funktion anderer Gene ist notwendig • Prävalenz der HFE Mutation: 1:400 in Westeuropa!! Klinisches Erscheinungsbild • Zirrhose – Hepatozelluläres Karzinom • Endokrinopathie – Diabetes – Hypogonadismus • Cardiomyopathie • Arthritis Zustand der C282Y Heterozygote • Cardiovasculäre Erkrankung – Bei Männern erhöhtes Risiko für AMI – Bei Frauen erhöhtes Risiko für eine cardiovasculäre Mortalität – Diabetes – Ist das erhöhte Risiko wahrscheinlich? PORPHYRIEN • • • • • Biosynthese Enzymdefekte Metaboliten Erkrankungen, Symptomen Routinediagnostik Urin – Metaboliten Blut – Plasma/Erythrozyten Stuhl Gewebsproben Synthese Bestrahlte Porphyrine bilden Peroxide Porphyrien • Seltene Erkrankungsgruppe, Ursache ist eine Funktionsstörung der Hämbiosyntheseenzyme. Ein Großteil der Porphyrien wird auf autosomaldominante Weise vererbt – die betroffenen Personen verfügen über 50 % der normalen Enzymsaktiviät und sind so noch in der Lage, Häm zu synthetisieren. Bei den betroffenen Personen vermehren sich die Hämpräkursoren, die in hoher Konzentration toxisch sind. Die Krankheitsanfälle können durch bestimmte Medikamente, chemische Stoffe, Nahrungsmittel oder eine Sonnenlichtexposition ausgelöst werden. Akute intermittierende Porphyrie (AIA) • • • • • • • • • Prävalenz in England:1/100 000 PBG und DALA Erhöhung (toxische Vorstufen) krampfartigen Bauchschmerzen, „Akute Bauch” Neurologische Zeichen Intermittierende Symptomen Oligurie Hyponatriämie „Wassertoxikose” Keine Hauteffekt häufige Fehldiagnose eine Infektion der Gallenblase oder Blinddarmreizung Porphyria Cutanea Tarda • Am häufigsten vorkommende Form: Prävalenz 1: 5.000 - 1: 25.000 • Kann vererbt oder erworben sein • Vererbte Form - autosomale dominante Art vererbbar, das macht 33% der Fälle aus. • Bei beiden Formen liegt die Ursache in einer geschwächten Funktion der Uroporphyrinogendecarboxylase in der Leber • Eisen und halogenisierte Kohlenhydrogene senken die Enzymaktivität • Klinisches Erscheinungsbild: bullose • Grund für die Lichtempfindlichkeit sind das Vorhandensein von Uroporphyrin + teilweise dekarboxilierten Porphyrinen in der Haut. Kallose, kann mit Hirsutismus einhergehen • (blasenartige) Dermatitis der Licht ausgesetzten Hautflächen Keine neurologischen, psychatrischen Symptome und Bauchschmerzen Porphyria Diagnose • Bei Verdacht auf eine akute Porphyrie –Bestimmung der Porphyrinvorläufer wenn die Beschwerden vorhanden sind – Aminolävulinsäure (ALA) – Porphobilinogen (PBG) – Gesamtporphyrine im Urin, Zu weiteren Unterscheidung gegebenenfalls : Porphyrine im Stuhl • lichtgeschützte Verpackung der Proben z.B. mit Aluminiumfolie! • Eine normale oder nur grenzwertige Ausscheidung von ALA und PBG im Urin schließt eine akute Porphyrie als Ursache von akuten klinischen Beschwerden mit hoher Wahrscheinlichkeit aus. • Ein wichtiger klinischer Hinweis für eine akute Porphyrie kann der typische nachdunkelnde, rötliche Urin sein. Dieser Befund tritt aber nicht bei allen Patienten auf. Der Urin sollte dabei ca. 30 Minuten stehen gelassen werden, bevor der Befund erhoben wird. Fallbericht • • • • • • • 59-Jähriger Mann starke Magenschmerzen Er fühlt sich gestresst, kann nicht schlafen und ihm ist übel, sein Geschmacksempfinden ist gestört. Untersuchung: Krampfader, Anämie Verdachtdg.: entzündliche Magenerkrankung Th.: magenschützende Medikamente Seine Bauchschmerzen haben sich verschlimmert, sie strahlen in den linken Brustkorb, die Schulter, den Nacken und den Arm aus. Nach einigen Untersuchungen, die ohne konkretes Ergebnis bleiben, erhält der Patient Schmerzmittel und wird in den frühen Morgenstunden wieder entlassen. Fallbericht • tagelang verschlechterter Zustand • schließlich ins Krankenhaus aufgenommen. • Labortests, die Magenspiegelung, Röntgenbilder und eine Computertomografie →Akut gefährliche Krankheiten ausgeschlossen. Es gibt keinen Hinweis auf einen Tumor, auf eine Blutung, die die Blutarmut erklären würde. • basophile Tüpfelung in den Erythrozyten • Th.:Chelatbildnern, die das Blei binden. Innerhalb von zwei Tagen verschwinden seine Schmerzen und Stimmungsschwankungen. • Die Quelle der Bleivergiftung - häufig der Arbeitsplatz • Innenarchitekt und hat sein Büro zu Hause • ein Kaffeelöffel kam infrage Wirkung von Blei auf die HämBiosynthese Das Blei hemmt die PBG-Synthase und Fe-Einbau ins Häm. Daraus folgend erhöht sich der DALA und Koproporphyrine im Harn und Protoporphyrine in den roten Blutkörperchen. Chelatbildnern Hämoglobin Hämoglobin www.klinikum.uni-heidelberg.de) Hämoglobin Fetale Hämoglobine Hämoglobin F (α2γ2) Adulte Hämoglobine Hämoglobin A1 (α2β2) - 98 % Hämoglobin A2 (α2δ2) - 2 %. Hämoglobinopathien Qualitative Defekte hauptsächlich durch Punktmutationen Am häufigsten ist das β-Globin-Gen (HBB) betroffen. Ein Großteil - geringer klinischer Bedeutung, einige zu moderaten bis hin zu schwerwiegenden klinischen Sympt. Weltweit über 700 verschiedene anomale Hämoglobine bekannt. • • • • Varianten mit Aggregationsneigung (z.B. HbS und HbC) Varianten mit reduzierter Synthese des Gesamthämoglobins Varianten mit erhöhter Präzipitationsneigung Hämoglobine mit gestörter Funktion Quantitative Defekte reduzierte Synthese einer oder mehrerer normaler Globinketten • α-Thalassämien α-Globin-Gene (Deletionen) • β-Thalassämien β-Globin-Gen (Punktmutationen) Mutationen Hb-Elektrophorese
