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ANHANG I ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS BEROMUN 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche enthält 1 mg Tasonermin (Tumor-Nekrose-Faktor alfa-1a; TNFα-1a) mit einer Aktivität von 3,0-6,0 x 107 IE. Nach der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung zur isolierten Extremitäten-Perfusion (isolated limb perfusion = ILP) mit einer Nennmenge von 1 mg Tasonermin. Die gebrauchsfertige Lösung ist ausschließlich zum einmaligen Gebrauch bei der isolierten Extremitäten-Perfusion (ILP) bestimmt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete BEROMUN wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie verabreicht zur Vobereitung auf eine operative Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern, oder zur palliativen Behandlung. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung BEROMUN: Obere Extremität: Untere Extremität: 3 mg Gesamtdosis zur isolierten Extremitäten-Perfusion 4 mg Gesamtdosis zur isolierten Extremitäten-Perfusion Melphalan: 1 Die Melphalan-Dosierung wird nach der Liter-Volumen-Methode von Wieberdink berechnet. Die Maximaldosis beträgt 150 mg. 13 mg/l perfundiertes Volumen der oberen Extremität 10 mg/l perfundiertes Volumen der unteren Extremität Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von chirurgischen Teams durchgeführt werden, die Erfahrung in der Behandlung von Extremitätensarkomen haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung einer ArzneimittelLeckage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen. BEROMUN wird über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie verabreicht. Der Perfusionskreislauf (Rollenpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmeaustauscher, Verbindungsschläuche) sollte vor dem operativen Eingriff vorbereitet und mit 700 bis 800 ml Perfusat bei einem Hämatokrit von 0,25 bis 0,30 eingestellt werden. 2 Die Katheter werden eingeführt, dabei ist das Perfusionsniveau so zu wählen, mfa das betroffene Gewebe ausreichend durchströmt wird (mögliche Zugänge sind A. iliaca ext., A. femoralis, A. poplitea, A. axillaris und A. brachialis). Ein Wärmeverlust der Extremität nach außen kann durch Verwendung von Thermodecken verhindert werden. Die Temperatur der Extremität muß fortlaufend überwacht werden. Dies ist mit Thermistor-Sonden möglich, die in das Subkutangewebe und die Muskulatur eingeführt werden. Hände und Füße, sofern nicht betroffen, sollten durch Esmarch(Expulsions-) Binden geschützt werden. Am proximalen Ende der Extremität wird ein Tourniquet angelegt. Nach der Herstellung der Verbindung zwischen Extremität und isoliertem Kreislauf wird die mfassten auf 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute eingestellt und mit einem radioaktiv markierten Tracer die Leckage in den Körperkreislauf überwacht (siehe Abschnitt 4.4). Um sicherzustellen, mfa die Leckage aus dem Perfusionskreislauf in den Körperkreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat eine Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der mfassten und des Tourniquets erforderlich. BEROMUN darf nur verabreicht werden, wenn die Leckage unter 10 % liegt. Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten Extremität >38°C (jedoch nicht über 39°C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird BEROMUN als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30 minütiger Perfusion mit BEROMUN allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschließend an zwei verschiedenen mfassten i im Tumorbereich auf >39°C (jedoch nicht über 40°C) erhöht werden. Die gemeinsame Verabreichung von BEROMUN und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die Gesamtdauer der Perfusion beläuft sich somit auf 90 Minuten. Am Ende der Perfusion wird das Perfusat im Reservoir gesammelt, während dem Extremitätenkreislauf gleichzeitig Volumenersatzmittel zugeführt wird. Die mfassten bleibt weiterhin bei 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute. Die Auswaschphase wird erst beendet, wenn das Perfusat eine klare Farbe aufweist (pink, transparent, siehe Abschnitt 4.4). Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht klinisch geprüft. Eine operative Resektion des verbleibenden Resttumors sollte, wann immer möglich, durchgeführt werden. Bei Bedarf kann eine zweite ILP 6 – 8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden. 4.3 Gegenanzeigen Kontraindikationen für eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) mit BEROMUN, geordnet nach den einzelnen Bestandteilen des Verfahrens: Kontraindikationen für BEROMUN: Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe. Schwere Herz-Kreislauferkrankungen, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten vor der Behandlung, Venenthrombose, periphere arterielle mfassten ibenden g, kürzlich überstandene Lungenembolie. Schwere Lungenfunktionsstörungen. Magengeschwür entweder aktiv oder in der jüngeren Anamnese. Schwerer Aszites. 3 Schwerwiegende Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl <2,5 x 109/l, Hämoglobin <9 g/dl, Thrombozytenzahl <60 x 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen. Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin > 150 µmol/l oder Creatinin-Clearance <50 ml/Minute, wie z. B. Nephrotisches Syndrom. Schwere Leberfunktionsstörungen, wie >2x oberer Grenzwert für Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel >1,25x oberer Normalgrenzwert. Hyperkalzämie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l). Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren. Patienten mit Kontraindikationen für Antikoagulantien. Gleichzeitige Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthrazykline). Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Kontraindikationen für Melphalan: Siehe Fachinformation für Melphalan. Kontraindikationen für das ILP-Verfahren: Schwerer Aszites. Hochgradige Lymphödeme in der zu behandelnden Extremität. Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren. Patienten mit Kontraindikationen für Antikoagulantien. Patienten mit Kontraindikationen für eine quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden. Patienten mit Kontraindikationen für die Extremitätenhyperthermie. Patienten, bei denen der Verdacht besteht, mfa die Blutzufuhr zum distal vom Tumor gelegenen Teil der Extremität stark von Blutgefäßen abhängt, die mit dem Tumor in Verbindung stehen. Ein entsprechender Verdacht ist durch ein Angiogramm abzuklären. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die isolierte Extremitäten-Perfusion sollte in Spezialkliniken von chirurgischen Teams durchgeführt werden, die Erfahrung in der Behandlung von Extremitätensarkomen haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausstattung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leckage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen. BEROMUN darf nicht systemisch verabreicht werden. Vor einer ILP beachten Sie bitte auch die Fachinformation für Melphalan. 4 Die Einleitung einer Vollnarkose und die weitere mechanische Beatmung erfolgen nach den üblichen Verfahren. Die Aufrechterhaltung der statischen Narkosephase ist unbedingt notwendig, um größere Schwankungen des systemischen Blutdrucks zu verhindern, da dies einen Einfluß auf die Leckage zwischen Körperkreislauf und Perfusionskreislauf haben kann. Während der ILP sind sowohl der zentralvenöse als auch der arterielle Druck zu überwachen. Ferner müssen Blutdruck, Urinproduktion und EKG in den ersten 24 bis 48 Stunden nach der ILP – falls erforderlich auch länger – routinemäßig überwacht werden. Zur Kontrolle des Pulmonalarteriendrucks und des pulmonalen mfassten ibende während der ILP und in der Nachbeobachtungszeit ist ein Swan-Ganz-Katheter einzusetzen. Zur Prophylaxe und Behandlung von Fieber, Schüttelfrost und anderen grippeähnlichen Begleitsymptomen der BEROMUN-Behandlung können vor der ILP Paracetamol (oral oder als Zäpfchen) oder ein anderes Analgetikum/Antipyretikum verabreicht werden. Zur Schockprophylaxe sollten die Patienten unmittelbar vor sowie während und nach der Perfusion maximal hydriert sein, so mfa optimale hämodynamische Bedingungen herrschen und eine hohe Urinausscheidung, besonders nach der Perfusion, sichergestellt ist, um eine rasche Clearance des noch vorhandenen BEROMUN zu ermöglichen. Für den Fall eines signifikanten Blutdruckabfalls sollten weitere Plasmaexpander (kristalloide oder kolloidale Lösungen) bereitstehen. Kolloidale Lösungen und Hydroxyethylstärke sind bevorzugt zu verwenden, da ein Austreten aus dem Gefäßsystem bei diesen Lösungen wenig wahrscheinlich ist. Bei Bedarf kann zusätzlich ein Kreislaufmittel wie Dopamin während der ILP und in der postoperativen Phase verabreicht werden. Tritt vor Ende der ILP ein schwerer Schock auf, ist die Extremitäten-Perfusion abzubrechen und entsprechende therapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet werden. Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflußrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen / Minute betragen. Die Leckage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht2,3,4. Um sicherzustellen, mfa die Leckage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat eine Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der mfassten und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muß abgebrochen werden, wenn die kumulative Leckage in den Körperkreislauf > 10 % erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern einer intravenösen Infusion mit Dextran 70 oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen. Im Anschluß an die ILP muß immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von einer intravenösen Infusion mit Dextran 70 oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der Fossa poplitea oder der A. brachialis kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (pink, transparent) austritt. Es muß sichergestellt werden, mfa die Zeitintervalle, in denen die Sauerstoffversorgung der Extremität unterbrochen wird, möglichst kurz sind (kumuliert maximal 20 Minuten). Falls eine zweite ILP angezeigt ist, sollten die Ärzte die Übertrittsrate der ersten ILP berücksichtigen. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von BEROMUN bei der ILP beträgt 4 mg, dies ist das 10fache der systemischen MTD. Daher muß nach größerer Leckage von BEROMUN in den Körperkreislauf mit schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Dosierungen von bis zu 6 mg anderer TNFα-Präparate wurden mittels ILP appliziert, jedoch wurde diese Dosis wegen der lokoregionalen Toxizität für nicht tolerierbar gehalten. 5 Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten und der Patient muß unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Die Gabe von Volumenersatzmitteln und Vasopressoren wird empfohlen. Künstliche Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen, können auftreten. Ein Kompartment-Syndrom, welches durch Schmerzen, Schwellungen und neurologische Symptome sowie durch Muskelschädigungen in der perfundierten Extremität charakterisiert ist, wurde nur in Einzelfällen nach Behandlung mit Beromun beobachtet. Daher sollten Patienten während der ersten drei Tage nach der isolierten Extremitätenperfusion (ILP) überwacht werden. Im Falle der klinischen Diagnose eines Kompartment-Syndroms ist folgende Behandlung zu erwägen: 1. Fasziotomie aller Muskelkompartimente in der betroffenen Extremität. 2. Eine forcierte Diurese und eine Alkalisierung des Urins, wenn eine Muskelschädigung mit erhöhten Myoglobinwerten in Plasma und Urin auftritt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Formelle Untersuchungen der Wechselwirkung von BEROMUN mit anderen Arzneimitteln liegen nicht vor. Eine gleichzeitige Anwendung anderer Anti-Tumorarzneimittel, außer dem im Standardtherapieschema vorgegebenen Melphalan, ist nicht zu empfehlen. BEROMUN wurde zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Kombination nachgewiesen werden. Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von Tasonermin oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür, mfa die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthrazykline) ist zu vermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in 13wöchigen präklinischer toxikologischer Studien beobachtet wurde. Eine Anzahl therapeutischer Maßnahmen werden routinemäßig während und unmittelbar nach der ILP angewandt. Hierzu gehören Standard-Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, intravenös zu verabreichende Volumenersatzmittel, Antikoagulantien und Vasopressoren. Es gibt keine Anzeichen dafür, mfa eine dieser Substanzen den pharmakodynamischen Wirkungen von Tasonermin entgegenwirkt. Bisher wurden keine Wechselwirkungen zwischen BEROMUN und anderen Arzneimitteln beobachtet; dennoch sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem starken Blutdruckabfall führen können, ist nicht zu empfehlen. Hinsichtlich der Wechselwirkungen von Melphalan mit anderen Arzneimitteln ist die Fachinformation für Melphalan zu beachten. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Es gibt keine Erfahrungen über die Anwendung von BEROMUN während der Schwangerschaft bei Tier oder Mensch. BEROMUN darf nicht eingesetzt werden bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Kontrazeption anwenden. Es ist nicht bekannt, ob BEROMUN über die Muttermilch sezerniert wird. Wegen des unbekannten Risikos für den Säugling darf nach der ILP mit BEROMUN für 7 Tage nicht gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen 6 Nicht zutreffend. 4.8 Nebenwirkungen Nebenwirkungen können durch BEROMUN, Melphalan oder die isolierte Extremitäten-Perfusion und begleitende Maßnahmen ausgelöst werden. Systemische Nebenwirkungen: Bei den meisten Patienten tritt leichtes bis mäßiges Fieber auf. Weitere häufige (bei mehr als 10 % der Patienten zu beobachtende) systemische Nebenwirkungen sind Übelkeit bzw. Erbrechen, Herzrhythmusstörungen, Mattigkeit, Schüttelfrost, Lebertoxizität und Infektionen. Weniger häufig (bei weniger als 10 % der Patienten) zu beobachtende Nebenwirkungen sind Herzfunktionsstörungen, Verstopfung, Thrombozytopenie, nächtliches Schwitzen, periphere Neurotoxizität, Proteinurie, Schock / Hypotonie, Muskelschmerz, mfassten ibenden gen, Kopfschmerzen, Durchfall, Atemnotsyndrom, Leukozytopenie, und akutes Nierenversagen. Folgende schwerwiegende systemische Nebenwirkungen (WHO-Grad III und IV; Inzidenz jeweils unter 10 %) wurden angegeben: Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Fieber, Herzfunktionsstörungen, Leukozytopenie, Schock (inklusive Sepsis), Infektionen, Atemnotsyndrom (ARDS), Herzrhythmusstörungen und akutes Nierenversagen. Lokale Nebenwirkungen: Häufige lokale Nebenwirkungen (Inzidenz größer 10 %) sind Hautreaktionen, Ödeme, Schmerzen in der perfundierten Extremität, Nervenschädigungen und Wundinfektionen. Seltener (Inzidenz kleiner 10 %) werden arterielle Thrombosen, Venenthrombosen, Verlust der Nägel, Kompartment-Syndrom und Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern, beobachtet. Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nur selten bei Patienten unter BEROMUN beobachtet. 4.9 Überdosierung Da BEROMUN immer von erfahrenen Chirurgenteams stationär verabreicht wird, ist eine versehentliche Überdosierung sehr unwahrscheinlich. Sollte es jedoch dazu kommen, muß die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens 2 Litern einer intravenösen Infusion mit Dextran 70 bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch Abschnitt 4.4.) durchspült werden. Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten und der Patient muß unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Die Gabe von Volumenersatzmitteln und Vasopressoren wird empfohlen. Künstliche Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen können auftreten. Ein spezifisches Gegenmittel zu BEROMUN ist derzeit nicht verfügbar. Eine Behandlung mit AntiTNFα-Antikörpern ist nicht zu empfehlen. Einzelheiten hinsichtlich einer Melphalan-Überdosierung finden sich in der Fachinformation für Melphalan. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 7 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Cytokine, ATC-Code: LO3A A Wirkmechanismus: Die in vivo Anti-Tumorwirksamkeit beruht wahrscheinlich auf direkten und indirekten Mechanismen. - Direkte Hemmung der Tumorzellproliferation In vitro wirkt Tasonermin gegenüber einer Reihe von Tumorzellinien unterschiedlicher Histogenese zytotoxisch bzw. zytostatisch. - Direkte Wirkung auf das Tumorgefäßsystem Tasonermin wirkt auf zelluläre Strukturen und verringert die Proliferation endothelialer Zellen. Es verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächen- und Sekretionsproteine (einschließlich der Adhäsionsmoleküle und der Proteine, die die Koagulation, Interleukine und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen). Diese Veränderungen wiederum leiten einen prokoagulanten Zustand ein, der zu mikrovaskulären Thrombosen führt. Außerdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefäßen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten. Die Ursache für die unterschiedliche mfassten ibenden des Tumorgefäßsystems (hohe) und des normalen Gefäßsystems (niedrige) ist bisher nicht bekannt. - Indirekte und direkte Immunmodulation Tasonermin hat auf zelluläre Komponenten des Immunsystems eine ausgeprägte Wirkung. Die Proliferation aktivierter B- und T-Lymphozyten, die Entwicklung zytotoxischer T-Zellen und Immunoglobulin-sezernierender B-Zellen wird begünstigt, Monozyten/Makrophagen werden zur Elimination von Tumorzellen aktiviert, Granulozyten werden zur verstärkten Phagozytose, zur Bildung von Sauerstoffradikalen und zur Degranulation sowie zur Adhäsion an das Endothel angeregt. Zusätzlich zu diesen direkten Effekten mfassten i Tasonermin die Immunantwort durch die Induktion einer verstärkten Produktion von Zytokinen und niedermolekularen Mediatoren (Prostaglandine, Plättchen-aktivierender Faktor). Es gibt Hinweise darauf, mfa diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutung sind; so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von Tasonermin in immundefekten Tieren wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach TasonerminBehandlung abstoßen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen. Pharmakodynamische Eigenschaften: Tasonermin hat sich im klassischen Tumor-Nekrose-Faktor-Test als aktiv erwiesen. Es führte nach lokaler bzw. systemischer Injektion zur hämorrhagischen Nekrose von Tumorknötchen in syngenetischen und xenogenetischen (humanen) Tumortestsystemen in der Maus. Die systemische Anwendung von Tasonermin ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Eine lokoregionale Anwendung von BEROMUN zusammen mit Melphalan als ILP zeigte sich äußerst wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten. Die Anwendung ist jedoch eine spezifisch lokoregionale Anwendung und es ist nicht zu erwarten, mfa sie die Überlebensrate mfassten i. Eine matched-pair Analyse der Überlebensrate von Patienten, die mit BEROMUN und Melphalan ILP behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu einer historischen Kontrolle keinen Unterschied (p=0,5). 8 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Systemische Pharmakokinetik: Zur Pharmakokinetik von Tasonermin im Körperkreislauf liegen nur wenige Daten vor. Hinweise auf eine Dosisabhängigkeit wie eine Abnahme der Clearance und eine Zunahme der Halbwertszeit bei steigenden Dosen wurden beobachtet. Die terminale Halbwertszeit der maximal tolerierten intravenösen Dosis (150 µg/m2) beträgt 15 – 30 Minuten. Pharmakokinetik bei isolierter Extremitäten-Perfusion: Die isolierte Extremitäten-Perfusion ermöglicht die Anwendung von hohen und mfassten ibenden Tasonermin-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, mfa die maximalen Tasonermin-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Bei einer Leckage von maximal 2 % (38 von 51 Patienten) wurden die Tasonermin-Spitzenkonzentrationen im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht. Sie lagen um ungefähr das 200fache unter den im Perfusionskreislauf gemessenen Konzentrationen. Bei einer Leckage von mehr als 2 % Tasonermin (13 von 51 Patienten) waren die Spitzenkonzentrationen von Tasonermin im Körperkreislauf immer noch mindestens 10mal niedriger als im Perfusionskreislauf. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Das toxikologische Profil von Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigsten Nebenwirkungen bei wiederholter Tasonermin-Gabe waren hämatologische Veränderungen und Kreislaufreaktionen, Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen. Die hämatologischen Veränderungen äußerten sich als Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart und Behandlungsdauer als Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. An Kreislaufreaktionen wurden Blutdruckabfall und in einigen Studien ein Anstieg der Herzfrequenz sowie eine Abnahme der Kontraktilität beobachtet. Die Synthesekapazität der Leber war erniedrigt, was sich durch einen Anstieg der Leberenzyme äußerte. Nierenfunktionsstörungen mfassten eine vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg. Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde, konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, außer bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 µg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen. Bei Mäusen kommt es bei intakter Blut-Hirn-Schranke nicht zu einem Übertritt wesentlicher Mengen an Tasonermin in das Gehirn. Bei Rhesus-Affen ergab eine Ganzkörperszintigraphie nach der Verabreichung von radiomarkiertem Tasonermin kein spezifisches Verteilungsmuster. Tasonermin kann die Plazentaschranke nicht passieren und tritt auch nicht in nekrotische Tumoren über. Beim Rhesus-Affen wurde in pharmakokinetischen Studien nach intravenöser Injektion von Tasonermin eine unspezifische, nicht sättigbare Ausscheidung durch glomeruläre Filtration in der Niere nachgewiesen. Die Existenz eines zweiten, spezifischen und sättigbaren Ausscheidungsmechanismus über Tasonermin-Rezeptoren ist anzunehmen. Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro. Fortpflanzungs- oder Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da BEROMUN im klinischen Gebrauch als ILP zur Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigt sind. Zur Absicherung der vorgesehenen klinischen Anwendung von BEROMUN wurden ILP-Versuche an Hinterbeinen von gesunden Ratten mit verschiedenen Dosen der gleichen Tasonermin-Konzentration durchgeführt, wie sie der klinischen Situation beim Menschen entsprechen. Abgesehen von einer leichten Erhöhung des ischämischen Effekts bei höheren Dosen, zeigten die histologischen Standarduntersuchungen von Haut, Muskel, Knochen, Nerven und Blutgefäßen keine 9 unterschiedlichen Befunde bei Tasonermin-behandelten Tieren gegenüber der Kontrollgruppe. Es wurden keine Spätfolgen nach ILP-Behandlung von Tieren mit Tasonermin beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe BEROMUN enthält folgende Hilfsstoffe: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumchlorid und Albumin vom Menschen. Das Lösungsmittel enthält Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Bei der isolierten Extremitäten-Perfusion sind keine Inkompatibilitäten mit anderen Bestandteilen des Perfusats, mit den Bedingungen der Hyperthermie oder mit dem Membranoxygenator und den Silikonschläuchen bekannt geworden. Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von Tasonermin (gemäß ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der Tasonermin-Konzentration, die auf einen Abbau von Tasonermin zurückzuführen wären. Angaben zu Inkompatibilitäten von Melphalan finden sich in der Fachinformation für Melphalan. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung 3 Jahre Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung Bei Raumtemperatur betrug die chemische und physikalische Stabilität maximal 48 Stunden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort nach der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung angewendet werden. Ist dies nicht der Fall, so liegen Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders. Üblicherweise sollte die gebrauchsfertige Lösung bei 2 bis 8 °C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden, es sei denn, sie wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei 2°C-8°C lagern (im Kühlschrank) 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Sterilisierte 9-ml-Durchstechflaschen, die für die Gefriertrocknung mit sterilen Gummistopfen verschlossen und mit Aluminium- oder Flip-off-Kappen verbördelt sind. 5 ml Glasampullen 4 Durchstechflaschen und 4 Glasampullen je Karton 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Bei der Rekonstitution und Handhabung von BEROMUN sollten Handschuhe getragen werden. Gelangen BEROMUN-Trockenpulver oder gebrauchsfertige Lösung auf die Haut oder die Schleimhäute, muß gründlich mit Wasser gespült werden. 10 Um die Entnahme von 5 ml einer Lösung von 0,2 mg Tasonermin/ml zu ermöglichen, muß das Pulver in 5,3 ml steriler 0,9 %iger Natriumchloridlösung (geliefert in Ampullen mit 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Injektion) gelöst werden. Eine homogene Lösung wird durch leichtes Schwenken erreicht. Die gebrauchsfertige Lösung muß vor ihrer Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Die Lösung ist klar bis hellgelb. Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Die rekonstituierte Darreichungsform ist daher ausschließlich zur einmaligen Verwendung vorgesehen und sollte üblicherweise sofort verbraucht werden (siehe Abschnitt 6.3). Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER EU/1/99/097/001 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 13/04/99 10. STAND DER INFORMATION 11 ANHANG II ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 12 B. PACKUNGSBEILAGE 13 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor dieses Arzneimittel bei Ihnen angewandt wird. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist BEROMUN und wofür wird es angewendet? 2. Was muss vor der Anwendung von BEROMUN beachtet werden? 3. Wie wird BEROMUN angewandt? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie wird BEROMUN aufbewahrt? 6. Weitere Angaben BEROMUN 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung Tasonermin - Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Tasonermin (Tumor-Nekrose-Faktor alfa-1a; TNFα-1a). Die sonstigen Bestandteile sind Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumchlorid und Albumin vom Menschen. Pharmazeutischer Unternehmer: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland Hersteller: Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr. Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Österreich 1. WAS IST BEROMUN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Tasonermin gehört zur Gruppe der Immunmodulatoren; seine anti-tumorigene Aktivität wurde nachgewiesen. Eine Packung BEROMUN enthält vier Durchstechflaschen, die jeweils 1 mg (3,0-6,0 x 107 IE) Tasonermin als Wirkstoff sowie Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumchlorid und Albumin vom Menschen enthalten, und vier Glasampullen mit steriler Natriumchloridlösung (physiologischer Kochsalzlösung) zur Auflösung des Inhalts der Durchstechflaschen. Ihr Arzt hat Ihnen BEROMUN verordnet und wird es zusammen mit dem Anti-Tumorarzneimittel Melphalan zur Behandlung eines Weichteilsarkoms der Arme oder Beine verabreichen. Die Behandlung mit BEROMUN und Melphalan soll den Tumor verkleinern, der im derzeitigen Zustand als nicht operierbar eingestuft wird oder dessen Operation jetzt zu einer schweren Behinderung führen würde. Eine Verkleinerung des Tumors begünstigt seine spätere operative Entfernung, so daß das ihn umgebende gesunde Gewebe, die gesunden Nerven und Blutgefäße nicht zu sehr beeinträchtigt werden. Dadurch kann eine Amputation Ihres Armes oder Beines hinausgeschoben oder möglicherweise auch vermieden werden. 14 2. WAS MUSS VOR DER ANWENDUNG VON BEROMUN BEACHTET WERDEN? Wann darf BEROMUN nicht angewendet werden? Ihr Arzt wird Ihnen BEROMUN nicht verordnen und verabreichen, - - wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Tasonermin oder einem der sonstigen Bestandteile von BEROMUN sind wenn Sie an Herzinsuffizienz, schwerer Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen leiden oder in den letzten drei Monaten vor der BEROMUN-Behandlung einen Herzinfarkt hatten. Möglicherweise verschreibt Ihr Arzt Ihnen BEROMUN auch nicht, wenn sie andere Herzkreislaufbeschwerden haben wenn Sie an schweren Störungen der Lungenfunktion leiden wenn Sie ein Magengeschwür haben oder kürzlich hatten wenn die Anzahl an bestimmten Blutzellen oder anderen Blutbestandteilen bei Ihnen zu gering ist wenn Sie an einer schweren Leber- oder Nierenerkrankung leiden wenn Sie Vasopressoren (Arzneimittel, die niedrigen Blutdruck erhöhen) nicht vertragen wenn Sie Antikoagulantien (Arzneimittel, die die Blutgerinnung verhindern) nicht vertragen wenn Sie radioaktive Tracersubstanzen (radioaktiv markierte Nachweismittel für eine Leckage) nicht vertragen (siehe Wichtige Informationen über BEROMUN) wenn Sie gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Nebenwirkungen auf das Herz aufweisen (z.B. Anthrazykline) wenn Ihr Blut erhöhte Kalziumwerte aufweist wenn Sie an Infektionen leiden, die nicht auf spezifische Behandlung (Antibiotika) ansprechen wenn Ihr betroffener Arm oder Ihr betroffenes Bein stark durch Flüssigkeitsstau geschwollen ist oder ein starker Flüssigkeitsstau in der Bauchhöhle vorliegt wenn Sie zahlreiche oder schwere Wunden, Geschwüre oder Entzündungen an Ihrem betroffenen Arm oder Bein aufweisen wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Sie dürfen mindestens sieben Tage nach der BEROMUN-Behandlung nicht stillen. Wichtige Informationen über BEROMUN BEROMUN wird Ihnen mit der isolierten Extremitäten (Gliedmaßen) - Perfusion (englisch: isolated limb perfusion = ILP) verabreicht. So wird erreicht, daß BEROMUN im betroffenen Arm oder Bein verbleibt und nicht in den Körperkreislauf gelangt. Wenn BEROMUN in Ihren Körperkreislauf gelangt, wird dies als Leckage bezeichnet. Eine Leckage kann gefährlich werden, da BEROMUN Nebenwirkungen auf die Organe des Körpers haben kann. BEROMUN wird daher von einem Arzt eingesetzt, der mit der Technik der ILP vertraut ist. Er hat die notwendige Ausstattung und wird dafür sorgen, daß BEROMUN in Ihrem betroffenen Arm oder Bein bleibt und nicht in Ihren Körperkreislauf gelangt. Er hat außerdem die erforderliche Ausstattung für eine Behandlung, falls BEROMUN doch unvorhergesehen in Ihren Körperkreislauf gelangen sollte. Während und kurz nach der ILP werden Ihr Blutdruck und Ihr Kreislauf sorgfältig überwacht. Da die Anwendung von BEROMUN einen chirurgischen Eingriff unter Vollnarkose erfordert und mit Nebenwirkungen einhergeht (siehe unter MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN) kann es erforderlich sein, Sie direkt nach der ILP für kurze Zeit auf eine Intensivstation zu verlegen. Darüber hinaus werden Sie sich nach der isolierten Extremitäten-Perfusion für ungefähr sieben bis zehn Tage nach der BEROMUN-Anwendung im Krankenhaus aufhalten. Während dieser Zeit wird bei Ihnen das Auftreten von Nebenwirkungen streng überwacht. Es wird besonders sorgfältig beobachtet werden, ob Muskelschädigungen einschließlich Schmerzen, Schwellungen und neurologischen Symptomen (Nervenschäden) in der behandelten Gliedmaße - das sogenannte 'Kompartment-Syndrom' - auftreten. Dieses Krankheitsbild, das in Einzelfällen nach der Anwendung von Beromun beobachtet wurde, kann sich innerhalb von drei Tagen nach der Behandlung entwickeln. 15 Sofern ein Kompartment-Syndrom festgestellt wird, wird Ihr Arzt eine entsprechende Behandlung einleiten. Schwangerschaft Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie Ihren Arzt informieren, der Ihnen BEROMUN dann nicht verabreichen wird. Stillzeit Sofern Sie stillen, dürfen Sie Ihr Kind mindestens sieben Tage nach Behandlung mit BEROMUN nicht stillen. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von BEROMUN: Sofern Sie jemals auf Albumin vom Menschen allergisch reagiert haben, sollten Sie Ihren Arzt informieren, der Ihnen BEROMUN dann nicht verabreichen wird. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. BEROMUN wird bei Ihnen zur isolierten Extremitäten-Perfusion (ILP) eingesetzt; dabei wird Ihr Arzt Ihnen auch einige andere Medikamente verabreichen, darunter das Anti-Tumormittel Melphalan, Narkosepräparate während der ILP, Schmerzmittel, fiebersenkende Arzneimittel, Blutdruck- und Kreislaufmittel und Arzneimittel, die die Blutgerinnung verhindern, um so einen korrekten Ablauf der ILP sicherzustellen. Ihr Arzt weiß über die erforderlichen Medikamente Bescheid und ist für deren Anwendung verantwortlich. 3. WIE WIRD BEROMUN ANGEWANDT? Vor der Anwendung wird Ihr Arzt BEROMUN mit der mitgelieferten Natriumchloridlösung (Kochsalz) auflösen. Diese gebrauchsfertige Lösung wird zusammen mit dem Anti-Tumorarzneimittel Melphalan im Verlauf einer isolierten Extremitäten-Perfusion (ILP) in die Hauptschlagader Ihres zu behandelnden Armes oder Beines gegeben. Sie werden dabei nicht bei Bewußtsein sein, denn dieser Vorgang findet unter Vollnarkose statt. Ihr Arzt wird Ihnen BEROMUN über die isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) verabreichen. Im Verlauf der ILP werden anfänglich 3 mg (wenn die betroffene Extremität Ihr Arm ist) bzw. 4 mg (wenn die betroffene Extremität Ihr Bein ist) BEROMUN verabreicht. Nach 30 Minuten wird eine Dosis von höchstens 150 mg Melphalan in das ILP-System gegeben, und die ILP wird für weitere 60 Minuten fortgesetzt. Die BEROMUN-Einwirkung an Ihrer erkrankten Extremität beträgt also insgesamt 90 Minuten. BEROMUN wird zusammen mit Melphalan über einen Katheter in die Hauptschlagader Ihres betroffenen Armes oder Beines gegeben, während ein anderer Katheter das Blut aus der Hauptvene Ihres Armes oder Beines ableitet. Das Blut wird von einer Herz-Lungen-Maschine mit Sauerstoff versorgt und dann wieder in die Arterie Ihres betroffenen Armes oder Beines gepumpt. Auf diese Art und Weise können die Tumorzellen in Ihrer erkrankten Extremität anderthalb Stunden lang einer sehr hohen Medikamentendosis ausgesetzt werden; so wird eine bestmögliche Anti-Tumorwirkung erzielt. Um zu verhindern, daß Blut mit hohen Dosen BEROMUN und Melphalan in Ihren Körperkreislauf gelangt, werden Blutzufluß und -abfluß Ihres betroffenen Armes oder Beines durch Anlegen eines Stauschlauches während der ILP unterbunden. Am Ende der ILP wird Ihr Arm oder Bein mit einer geeigneten Flüssigkeit ausgewaschen, so daß das gesamte BEROMUN und Melphalan daraus entfernt wird. Dadurch wird zusätzlich erreicht, daß nur sehr geringe Mengen, falls überhaupt, in Ihren Körperkreislauf gelangen. 16 Im Allgemeinen erhalten Sie keine zweite ILP mit BEROMUN, sollte dies aber doch erforderlich sein, so wird diese Behandlung frühestens sechs Wochen nach der ersten ILP stattfinden. Was passiert bei einer Überdosierung oder einer Leckage? BEROMUN wird von besonders ausgebildeten, erfahrenen Krankenhausärzten angewendet. Eine Überdosierung ist daher äußerst unwahrscheinlich. Sollte dieser Fall dennoch eintreten, wird Ihr behandelnder Arzt unverzüglich Ihre behandelte Extremität mit einer geeigneten Flüssigkeit durchspülen und so BEROMUN entfernen. Die ILP wird abgebrochen. Während der ILP wird Ihr Arzt die Menge BEROMUN, die in Ihren Körperkreislauf gelangt, strengstens überwachen. Sollten mehr als 10% BEROMUN in Ihren Körperkreislauf übertreten (Leckage), so werden die gleichen Maßnahmen eingeleitet, wie sie für die Überdosierung beschrieben wurden. Sollte der eher unwahrscheinliche Fall eintreten, daß Ihr Arzt glaubt, daß bei Ihnen gefährliche, durch Überdosierung oder durch Leckage hervorgerufene Nebenwirkungen aufgetreten sind oder auftreten könnten, werden Sie unverzüglich auf die Intensivstation des Krankenhauses verlegt, wo Ihr Arzt Sie besser überwachen und behandeln kann. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Sie sollten sich dessen bewußt sein, daß die Anwendung von BEROMUN und Melphalan bei der isolierten Extremitäten-Perfusion (ILP) zu Nebenwirkungen führt. Einige dieser Nebenwirkungen werden von BEROMUN hervorgerufen, andere von Melphalan und wieder andere entstehen durch die ILP-Technik. Einige Nebenwirkungen können durch die Kombination dieser drei Dinge verursacht werden. In seltenen Fällen kann es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen, besonders dann, wenn BEROMUN in Ihren Körperkreislauf gelangt (Leckage siehe weiter unten). Ihr Arzt wird diese Möglichkeiten mit Ihnen besprechen und Ihnen Risiken und Nutzen der BEROMUN-Behandlung erläutern. Unmittelbar nach der Behandlung mit BEROMUN und Melphalan, wenn Sie nach der isolierten Extremitäten-Perfusion (ILP) wieder bei Bewußtsein sind, können folgende Nebenwirkungen in Ihrem Arm oder Bein auftreten: - Schmerzen und Schwellung oder Infektionen Verletzungen der Nerven Blasenbildung auf der Haut, die gelegentlich zu lokalen Wundinfektionen führen kann Blutgerinnsel in der Arterie oder Vene Flüssigkeitsansammlung Verlust der Finger- oder Zehennägel Kompartment-Syndrom, charakterisiert durch Schmerzen, Schwellungen und neurologische Symptome sowie Muskelschädigung in dem betroffenen Arm oder Bein In etwa 2% der Fälle kann BEROMUN im behandelten Arm oder Bein zu so schweren Gewebeschädigungen führen, daß eine Amputation erforderlich ist. Unmittelbar nach der Behandlung mit BEROMUN, wenn Sie nach der isolierten ExtremitätenPerfusion (ILP) wieder bei Bewußtsein sind, können folgende allgemeine Nebenwirkungen auftreten, die durch einen geringfügigen Übertritt von BEROMUN in den Körperkreislauf (Leckage) verursacht werden: - Fieber Störungen des Herzrhythmus, der Herzfunktion und niedriger Blutdruck (Schock) Übelkeit, Appetitlosigkeit und möglicherweise Erbrechen Schüttelfrost, Kopfschmerzen und andere grippeähnliche Symptome 17 - Nierenunverträglichkeit, die zu vorübergehenden Funktionsstörungen, wie Eiweiß im Urin, führt Mattigkeit und Müdigkeit Leberunverträglichkeit, die zu vorübergehenden Funktionsstörungen führt Erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen (einschließlich Blutvergiftung) Atembeschwerden Verstopfung oder möglicherweise Durchfall Erniedrigte Werte bei bestimmten Blutbestandteilen Nervenschäden Ferner sollten Sie sich bewußt sein, daß unter der Behandlung mit BEROMUN und Melphalan die oben genannten allgemeinen Nebenwirkungen verstärkt auftreten können. Dies ist um so wahrscheinlicher, wenn mehr als 10% der verabreichten Dosis an BEROMUN und Melphalan in den Körperkreislauf gelangen. Sollte Ihr Arzt feststellen, daß oben beschriebene schwere Nebenwirkungen bei Ihnen auftreten oder auftreten könnten, werden Sie unverzüglich auf die Intensivstation des Krankenhauses verlegt, wo Ihr Arzt Sie besser überwachen und eine geeignete Behandlung etwaiger schwerer Nebenwirkungen einleiten kann. Wenn Sie glauben, daß eine der oben aufgeführten Nebenwirkungen bei Ihnen schwerwiegend ist, aber von Ihrem Arzt nicht bemerkt wurde, teilen Sie dies ihm bitte unverzüglich mit. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE WIRD BEROMUN AUFBEWAHRT? BEROMUN sollte ungeöffnet und ungelöst bei 2-8°C (im Kühlschrank) gelagert werden. Ihrem Arzt wurde empfohlen, BEROMUN so bald wie möglich zu verwenden, nachdem es in der mitgelieferten Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) gelöst wurde. Ihr Arzt wird das Verfallsdatum auf der Packung beachten. Nach diesem Datum wird BEROMUN nicht mehr verwendet. BEROMUN ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt und Ihr Arzt wird unverbrauchte Lösung sorgfältig entsorgen. 18 6. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél: +32 2 773 33 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Strødamvej 52 DK-2100 København Ø Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Berenkoog 28 NL-1822 BJ Alkmaar Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Straße 173 D-55216 Ingelheim Tel: +49 1805 / 77 90 90 Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr. Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Eλληνικού 2 GR-167 77 Eλληνικό - Aθήνα Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Portugal Boehringer Ingelheim Lda. Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° P-1069-029 Lisboa Tel: +351 21 313 53 00 España Boehringer Ingelheim España S.A. Prat de la Riba, s/n Sector Turó de Can Matas E-08190 San Cugat del Vallés (Barcelona) Tel: +34 93 404 58 00 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Tammasaarenkatu 5 FIN-00180 Helsinki / Helsingfors Puh/Tel: +358 10 310 2800 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. 37-39, Rue Boissière F-75116 Paris Tél: +33 3 26 50 45 33 Sverige Boehringer Ingelheim AB Box 47 608 S-11794 Stockholm Tel: +46 8 721 21 00 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Ellesfield Avenue Bracknell, Berkshire RG12 8YS-UK Tel: +44 1344 424 600 Corrig Court / Corrig Road Sandyford Industrial Estate IRL-Dublin 18 Tel: +353 1 295 9620 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I-20 139 Milano Tel: +39 02 535 51 Stand der Information: 19
