Hohe Dunkelziffer Fehler im DNA

Quelle: prudential/photocase.com/Denise/bmp
Mondscheinkinder – das ist die populäre Bezeichnung für junge Patienten, die an einer
besonders aggressiven Form von Hautkrebs
leiden: Xeroderma pigmentosum. Das Leben
dieser Kinder und Jugendlichen spielt sich
größtenteils in geschlossenen Räumen ab.
Wenn sie nach draußen gehen, dann in Schutzanzügen oder bei Mondlicht.
Die Krankheit ist unheilbar, doch hoffen
Forscher auf die Gentherapie. „Würde es gelingen, ein intaktes Reparaturgen in die Zellen
der Patienten einzuschleusen, könnte den Patienten quasi das defekte Gen zurückgegeben
werden. Doch eine solche kausale Behandlung
ist heute noch nicht absehbar“, schränkt Prof.
Thomas Schwarz, Direktor der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie des
Universitätsklinikums Kiel ein.
Hohe Dunkelziffer
Die Xeroderma pigmentosum ist eine sehr seltene Krankheit. Schätzungsweise ein Mensch
pro eine Million Einwohner leidet weltweit an
dieser autosomal-rezessiv vererbten Krankheit.
Sie tritt in allen Kulturkreisen auf und betrifft
Jungen genauso wie Mädchen. In nordafrikanischen Ländern und Japan tritt sie allerdings
häufiger auf als in anderen Teilen der Erde. Ex-
perten führen das sowohl auf den höheren Sonnenlichtpegel als auch die dort häufiger auftretende Konsanguinität zurück. „In Deutschland
gibt es meiner Schätzung nach rund 80 Betroffene, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde“, berichtet Dr. Mark Berneburg,
Oberarzt der Hautklinik Tübingen, dem deutschen Referenzzentrum für diese Krankheit.
In der Tübinger Klinik behandeln Berneburg
und seine Kollegen derzeit 30 Patienten. „Die
Dunkelziffer ist jedoch sehr hoch“, befürchtet
Berneburg. Auch Prof. Wolfgang Küster, Dermatologe und Chefarzt der TOMESA-Fachklinik in Bad Salzschlirf, geht von zahlreichen
unerkannten Fällen aus. „Basaliome, die bereits im Alter von 25 Jahren auftauchen, sind
ungewöhnlich, werden jedoch nicht auf XP
hin untersucht. Es wäre wichtig, die Kliniken
abzufragen und Fälle von frühen Tumoren zu
sammeln, um ein Gesamtbild zu erhalten.“
Fehler im DNA-Reparatursystem
Die für die Entstehung der autosomal rezessiven Dermatose verantwortlichen Gendefekte wurden in den letzten Jahren weitgehend
erforscht. Xeroderma pigmentosum ist das
Resultat von Fehlern im Ablauf der Nukleotidexzisionsreparatur (NER), also der Repara-
von
Gerda Kneifel
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Xeroderma pigmentosum
tur von DNA-Schäden, wie sie insbesondere
durch ultraviolette Strahlung, aber beispielsweise auch durch alkylierende Verbindungen
hervorgerufen werden können. „In den letzten
Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass NER nicht
nur an der DNA-Reparatur, sondern auch an
anderen zellulären Prozessen beteiligt ist“, erläutert Berneburg. „NER spielt zusätzlich eine
Rolle bei der Reparatur von oxidativen Schäden und ist an immunologischen Prozessen
sowie an der transkriptionellen Regulation
wichtiger Stoffwechselgene beteiligt. Und wir
können davon ausgehen, dass in Zukunft noch
weitere Prozesse beschrieben werden.”
Xeroderma pigmentosum ist eine genetisch
sehr vielfältige Krankheit. Sie wird unterteilt
in sieben Komplementationsgruppen XP-A bis
XP-G, bei denen die Patienten Mutationen in
den Genen XP-A bis XP-G tragen, sowie eine
Variante, XP-V (siehe Tabelle). Die XP-Proteine
sind allesamt an der NER beteiligt. Weltweit
leiden neun von zehn Betroffenen an XP-A,
XP-C und XP-V, in Deutschland sind vor allem die Komplementationsgruppen C, D und
E verbreitet. XP-B dagegen wurde erst zwei
Mal beschrieben. XP-A zeigt einen besonders
schweren Verlauf mit vielfältigen Tumoren,
neurologischen Schädigungen und niedriger
Lebenserwartung. Die NER-Reparaturleistung ist in dieser Gruppe am niedrigsten. Die
häufig auftretende Gruppe XP-C zeichnet sich
ebenfalls durch einen schweren Verlauf aus
Tabelle:
Klinische Manifestationen der Komplementationsgruppen bei Xeroderma
pigmentosum
Quelle:
mod. nach [1]
mit spinozellulären Karzinomen, Basalzellkarzinomen, malignen Melanomen und mitunter
auch internen Tumoren. Milder dagegen verlaufen XP-D bis XP-G. „XP-G- und XP-F-Patienten zeigen leichtere Symptome, so dass
einige sogar ein hohes Alter erreichen“, konstatiert Berneburg.
Eine sichere Diagnose liefert die Bestimmung der „unprogrammierten DNA-Synthese“ (Unscheduled DNA Synthesis, UDS).
„Dieser Wert beschreibt die Restkapazität des
NER, also die verbliebene Fähigkeit zur DNAReparatur“, erklärt der Tübinger Oberarzt. Er
ist bei an Xeroderma pigmentosum Leidenden
deutlich niedriger als bei gesunden Menschen.
Dem Patienten werden für die Untersuchung
Fibroblasten entnommen, denen radioaktiv
markiertes Thymidin hinzugefügt wird. Nach
Bestrahlung mit UV-Licht wird die Exzisionsreparaturleistung anhand der eingebauten
Menge an radioaktiv markiertem Thymidin
gemessen.
Von frühen Sommersprossen bis hin
zu Tumoren
Die ersten Symptome treten bereits bei Kleinkindern auf. „Ein wichtiges Zeichen ist extreme Lichtempfindlichkeit“, erzählt Berneburg.
„Sonnenbrände, die schon bei sehr geringer
Sonnenexposition auftreten und beispielsweise als entzündliche Rötungen der Haut über
Wochen andauern können, sind ein bedeutsamer Hinweis.“ Nicht selten tragen die Kinder
Verbrennungen mit Blasenbildung davon. Generell treten die Veränderungen an lichtexponierten Stellen der Haut auf, also im Gesicht,
an Hals, Nacken, Armen und Händen. Dem
Namen der Krankheit entsprechend, leiden die
Patienten unter trockener, pergamentähnlicher
Haut. Das Sonnenlicht löst Pigmentveränderungen (Hypo- sowie Hyperpigmentierungen)
und Elastizitätsverlust aus. Unter Umständen
treten schwielige Verdickungen und Krusten auf, Hautgefäße können sich erweitern
(Teleangiektasien). Relativ häufig sind auch
hellbraune bis schwarze Leberflecken. „Bei
Kindern, die bereits im Alter von zwei Jahren
Sommersprossen bekommen, sollten Ärzte in
jedem Fall an XP denken“, betont Berneburg.
Infolge der DNA-Schädigungen treten
Hauttumoren auf, die viele der Patienten schon
im Grundschulalter entwickeln. Meist handelt
es sich dabei um Basalzellkarzinome und spinozelluläre Karzinome, doch es können auch
maligne Melanome auftreten. In seltenen Fällen entwickeln sich interne Tumoren.
Xeroderma pigmentosum manifestiert sich
vor allem auf der Haut, doch treten darüber
hinaus bei bis zu knapp der Hälfte der Patien-
ten neurologische Schäden infolge eines fortschreitenden Absterbens der Neuronen auf.
Das Ausmaß der neurologischen Abnormalitäten ist abhängig von der Komplementationsgruppe. In der Gruppe XP-C zum Beispiel sind
sie kaum zu beobachten, wohingegen Patienten mit XP-A und XP-D am häufigsten unter
Nervenschädigungen leiden. Diese können
sich in motorischen Störungen manifestieren,
wie zum Beispiel schwachen Reflexen, oder in
Ataxie und Spastik. Periphere Neuropathien
wurden beobachtet, genauso wie Verzögerungen der Sprachentwicklung und andere mentale Retardierungen.
Der Sonne stark ausgesetzt und damit gefährdet sind auch die Augen und der Mund.
Bindehautentzündung ist daher eine sehr
häufige Begleiterkrankung bei Xeroderma
pigmentosum, doch auch entzündete Lidränder (Blepharitis), Entzündungen der Cornea
und Konjunktiva (Keratokonjunktivitis), einwärts gekehrte beziehungsweise nach außen
gestülpte Unterlider (En- und Ektropium),
Lidverwachsungen mit dem Augapfel (Symblepharon), Hornhautentzündungen, Pannusbildung und Korneaulzerationen sowie
Basalzellkarzinome werden beobachtet. Nicht
zuletzt ist auch das Risiko, einen Tumor der
Mundschleimhaut zu entwickeln, für XP-Patienten deutlich erhöht. Nicht wenige der Kinder leiden unter kariösen Milchzähnen.
Das Leben verlängern mit
Sonnenschutz
Heilung ist nicht möglich, die therapeutischen
Maßnahmen beschränken sich auf die Behandlung der Symptome. Die Betroffenen müssen
vor allem jede UV-Strahlung meiden. Hierfür ist es unerlässlich, falls sie tagsüber das
Haus verlassen, entsprechende sonnendichte
Schutzkleidung zu tragen. Mit breitkrempigen Hüten und einer Art Visier, das mit UVundurchlässigen Folien beklebt ist, wird das
Gesicht geschützt. Die Augen müssen mit UVundurchlässigen Sonnenbrillen bedeckt werden. Zusätzlich können Räume in Wohnung,
Kindergarten, Schule oder auch im Auto mit
den Schutzfolien beklebt werden, die zwar das
UV-Spektrum abfiltern, aber den Raum nicht
verdunkeln. „Es herrschen praktisch natürliche Lichtverhältnisse, so dass beispielsweise
auch Klassenräume damit geschützt werden
können. Das kann man in der Regel schon
durchsetzen“, weiß der Leiter des Tübinger
Xeroderma pigmentosum
Quelle: Prof. Thomas Schwarz
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„Bei Kindern, die
bereits im Alter von
zwei Jahren Sommersprossen bekommen, sollten Ärzte an
XP denken.“
Dr. Mark Berneburg
Xenoderma pigmentosum
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Referenzzentrums. UV-reduzierte Leuchtstoffröhren tun ein Übriges. Zusätzlich zu diesen
Schutzmaßnahmen sollten sich die Patienten
regelmäßig mit Sonnenschutzmitteln eincremen, die sowohl für UV-A- als auch für UVB-Licht den höchstmöglichen Schutzfaktor
aufweisen. Das geringste Risiko gehen die
Betroffenen ein, wenn sie das Haus erst nach
Sonnenuntergang verlassen.
Reparatur, Operation und
Alternativen
Über diese präventiven Maßnahmen hinaus
besteht seit einigen Jahren die Möglichkeit,
den Zellen bestimmte DNA-Reparatur-Enzyme von außen zuzuführen. Das Enzym Endonuklease V des Bakteriophagen T4 zum Beispiel wird in Salbenform lokal aufgetragen.
Das in Liposomen verkapselte Enzym wird
in die Haut transferiert und behebt dort die
durch Sonnenlicht hervorgerufenen DNASchäden. Die Rate der Hauttumoren konnte
mit Hilfe dieser Salbe um ein Drittel und die
der Präkanzerosen sogar um knapp 70 Prozent
verringert werden [1]. Dieses Medikament hat
allerdings selbst nach mehreren Jahren das
Zulassungsverfahren der amerikanischen Gesundheitsbehörde Food and Drug Administ-
Bei oberflächlichen
Lässionen werden
immer häufiger
Kryotherapie und
topische Immunmodulation
eingesetzt.
ration (FDA) noch nicht passiert und ist auch
in Europa noch nicht zugelassen. Eine zweite,
topisch anzuwendende Salbe auf Basis des aus
Algen, Gürtel- und Beuteltieren gewonnenen
Enzyms Photolyase ist als Kosmetikum im
Handel erhältlich. Zudem gibt es seit 2002 After-Sun-Präparate, die angeblich einen Großteil der DNA-Schäden in der Haut schon nach
einer halben Stunde ausgleichen. Diese Wirkung ist jedoch bislang durch keine wissenschaftliche Studie belegt.
Wichtigste Maßnahme in der Behandlung
der Tumoren ist das möglichst frühzeitige operative Entfernen. Hierzu müssen sich die Patienten regelmäßigen Kontrolluntersuchungen
unterziehen. Nach der Exzision werden die
betroffenen Stellen mit Transplantaten vom
Oberschenkel und anderen lichtgeschützten
Hautpartien bedeckt. Dermabrasion ist eine
weitere Möglichkeit, gegen Tumoren vorzugehen, denn die Regeneration der Haut geht
von tiefer gelegenen und relativ lichtgeschützten Adnexepithelien (Haarfollikel, Talg- und
Schweißdrüsen) aus. Einer Dermabrasion können im betroffenen Areal mehrere tumorfreie
Jahre folgen [1].
Da häufige Operationen zu gravierenden
Verstümmelungen führen, kommen bei oberflächlichen Läsionen immer häufiger alternative Therapien zum Einsatz. Dazu zählen Kryotherapie und topische Immunmodulation, bei
der die NER positiv beeinflussende Zytokine
in der Haut angeregt werden. Bei der photodynamischen Therapie wird zunächst eine
phototoxische Substanz in malignen Zellen akkumuliert und daraufhin werden diese Zellen
durch Rotlichtbestrahlung abgetötet.
Quelle: Prof. Thomas Schwarz
Früherkennung ist lebenswichtig
Kinder, die an Xeroderma pigmentosum leiden, haben ein bis zu tausendfach erhöhtes
Hautkrebsrisiko. Zwei von drei Patienten sterben noch vor dem Erwachsenenalter in Folge
der Metastasen. Für diese Kinder ist die Früherkennung daher von ganz besonders großer
Bedeutung, denn Hautkrebs ist das Resultat
einer kumulativen UV-Belastung der Zellen.
„Bei frühzeitiger Diagnose und Therapie überleben rund 70 Prozent aller Betroffenen bis
zum 40. Lebensjahr. Viele können auch das
Rentenalter erreichen“, konstatiert Berneburg.
„Dabei ist es allerdings dringend notwendig,
die Eltern genau darüber aufzuklären, wie sie
mit der Krankheit umgehen können“, ergänzt
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Quelle: ron101/photocase.com
Xeroderma pigmentosum
Schwarz.
Obwohl erste Krankheitssymptome bereits
im Kleinkindalter auftreten, wird die Diagnose
XP oft erst gestellt, wenn sich bereits Hauttumoren ausgebildet haben. „Haben sich Tumoren im Alter von fünf oder sechs Jahren ausgebildet, ist es bereits zu spät, die Schäden im
Erbgut sind dann schon weit fortgeschritten“,
mahnt Küster. „Es werden noch über viele Jahre weitere Folgeschäden auftreten. Kinderärzte sollten deswegen hellhörig werden, wenn
Eltern zum Beispiel berichten, dass ihr Kind
auf dem Rücksitz im Auto einen Sonnenbrand
davongetragen hat. Im Zweifelsfall sollten sie
die genaueren Umstände erfragen.“ Um die
Diagnose so früh wie möglich stellen zu können, „ist eine Zusammenarbeit von Dermatologen, Augen- und Kinderärzten erforderlich“, betont Berneburg. Die Betreuung durch
Psychologen ist in der Regel nicht vorgesehen,
obwohl soziale Isolation und die ständige
Angst vor Tumoren eine extreme psychische
Belastung für XP-Patienten und ihre Familien
bedeuten. „Die psychologische Versorgung bei
Hauterkrankungen ist in Deutschland nicht
ausreichend“, kritisiert Küster und auch die
Unterstützung der Patienten untereinander
durch Selbsthilfegruppen gibt es in Deutschland nicht. Hinzu kommt, dass die Krankenkassen zu selten bereit sind, die Kosten zu
übernehmen. „Nur etwa jede dritte Kasse ist
bereit, Schutzhelme für das Gesicht oder auch
Schutzfolien zu zahlen“, nennt Berneburg als
Beispiel. „Im besten Falle erkennen sie eine
zwanzigprozentige Schwerbehinderung an“,
bestätigt Küster. Die Missstände beruhen auch
auf der Tatsache, dass diese Krankheit oftmals
nicht bekannt ist. „Es wäre die Aufgabe des
Medizinischen Dienstes, sich zumindest zu
erkundigen. Aber in der Regel rufen sie nicht
einmal an.“ Die Betroffenen und ihre Famili-
en sollten dann immer wieder nachfragen und
„auf die Erstattung der Kosten drängen. Sie
stehen ihnen zu“, ermutigt Küster.
Xeroderma pigmentosum gilt als eine Modellerkrankung für Hautkrebs. Das Verständnis der genetischen Defekte und ihrer Auswirkungen, die mittlerweile auch an in vitro
hergestellter Haut erforscht werden [2], hat
nicht nur zur Folge, dass die klinischen Symptome der Krankheit erklärbar wurden. Es
können darüber hinaus wichtige Erkenntnisse
über die Photokarzinogenese beziehungsweise die Entwicklung von möglichst wirkungsvollen Sonnencremes und After-Sun-Präparaten abgeleitet werden [3]. Die Investition in
die Erforschung einer sehr seltenen Krankheit
kommt also auch der breiten Bevölkerung
zugute – was mit Blick auf die stetig steigenden Fälle von Hautkrebserkrankungen umso
dringlicher ist.
Literatur
1. Herouy Y et al.: Xeroderma pigmentosum: children
of the moon. J Dtsch Dermatol Ges 2003 Mar; 1(3): 191198
2. Bernerd F: Human skin reconstructed in vitro as a
model to study the keratinocyte, the fibroblast and their
interactions: photodamage and repair processes. J Soc
Biol. 2005; 199(4): 313-320
3. Yarosh DB et al.: After sun reversal of DNA damage:
enhancing skin repair. Mutat Res. 2005 Apr 1; 571(1-2):
57-64
Weiterführende Informationen
• Xeroderma Pigmentosum Society
www.xps.org
• Private Homepage zu Xeroderma
pigmentosum
www.xerodermapigmentosum.de
Ärzte sollten
hellhörig werden,
wenn Kinder sogar
im Auto einen
Sonnenbrand
bekommen.