anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MABTHERA 100 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 100 mg Rituximab (in 10 ml).
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper
(Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus
humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen.
Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt,
einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium
III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen
zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für Erwachsene
375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen.
MABTHERA wird als intravenöse Infusion verabreicht und eignet sich für die ambulante
Behandlung.
Vor jeder MABTHERA-Infusion kann eine Prämedikation mit einem schmerzlindernden
Mittel und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht
werden.
Erste Infusion: Die zubereitete MABTHERA-Lösung sollte mittels separatem Zugang als
intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit
beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50
mg/h
auf
einen
Höchstwert
von
400
mg/h
gesteigert
werden.
Falls
Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte die
Infusion vorübergehend verlangsamt oder unterbrochen werden (siehe Abschnitt
4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Bei Besserung der
Symptomatik des Patienten kann die Infusion halb so schnell wie vorher fortgesetzt werden.
Weitere
Infusionen:
Weitere
MABTHERA-Infusionen
können
mit
einer
Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in
Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert
werden kann.
2
Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs
Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden
nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut
behandelten Patienten vergleichbar zu sein.
4.3
Gegenanzeigen
MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere
Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine
kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit MABTHERA soll durch einen Spezialisten der Fachrichtung
Hämatologie oder Onkologie eingeleitet werden.
Bei der Anwendung von MABTHERA ist es zu vorübergehender Hypotonie und
Bronchospasmus gekommen. Die vorgenannten Symptome sind normalerweise nach
vorübergehender Unterbrechung der MABTHERA-Infusion und der Verabreichung eines
schmerzlindernden Mittels, eines Antihistaminikums, und gelegentlich einer intravenösen
Kochsalzlösung oder eines Bronchodilatators, reversibel. Die Infusion kann zu Ende geführt
werden, wenn sich die Symptomatik bessert.
Da es während der MABTHERA-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen
kann, sollte das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion
von MABTHERA in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese kam es zu einem Wiederauftreten von
Angina pectoris oder Herzarrhythmien. Daher sollten diese Patienten engmaschig überwacht
werden.
Anaphylaktoide und andere Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten nach der
intravenösen Verabreichung von Proteinen auftreten. Für den Fall einer allergischen Reaktion
während einer Verabreichung von MABTHERA sollten Medikamente zur Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für
den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
Die Patienten sollen während der ersten Stunde der Infusion überwacht werden.
Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von
Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der
Thrombozyten <75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei
diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen
Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit
vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität
induziert wurde.
Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer
Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen
werden.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion
appliziert werden.
Anwendung bei Kindern
3
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht.
4
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und
anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder
humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder
Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen
oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von
MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist
nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA
und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden,
wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht
durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere
zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da
Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu
einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann
bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten
Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit
MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in
die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am
Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die
pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige
Auswirkungen nicht erwarten lassen.
4.8
Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen beziehen sich auf Beobachtungen von unerwünschten
Wirkungen im Rahmen klinischer Studien mit MABTHERA an 315 Patienten. Diese
Patienten waren bereits vorbehandelt, und die Mehrzahl wies eine schlechte Prognose auf.
Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen stehen möglicherweise nicht in
unmittelbarem Zusammenhang mit der Behandlung mit MABTHERA. Patienten mit hoher
Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm definiert wurde, zeigten
eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 3 - 4 (17 % gegenüber 8 %).
Infusionsbedingte Nebenwirkungen
Vorwiegend innerhalb der ersten zwei Stunden während der ersten MABTHERA-Infusion
können bei der Mehrzahl der Patienten infusionsbedingte Symptome auftreten, , die sich
hauptsächlich als Fieber und Frösteln/Rigor äußern. Andere häufige infusionsbedingte
5
Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Pruritus,
Bronchospasmus/Dyspnoe, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung (Angioödem),
Halsschmerzen, Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotonie, Hitzegefühl und
Tumorschmerzen. Weniger häufig kam es bei Patienten zu einer Verschlimmerung
vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit
infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab.
Unerwünschte hämatologische Nebenwirkungen
Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise
leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 %
bzw. 1,9% der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über einen
Einzelfall von transienter aplastischer Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und
seltene Fälle von hämolytischer Anämie nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet.
Andere Nebenwirkungen
Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Bronchokonstriktion, wurden unter
MABTHERA-Therapie berichtet, wobei nur 2 % aller Patienten Bronchodilatatoren erhielten.
Ein Einzelfall von Bronchiolitis obliterans wurde beobachtet.
Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der
Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die
Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu
erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich
seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie
bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten
Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und
leicht verliefen.
Die MABTHERA-Monotherapie war nicht mit einer klinisch signifikanten Leber- oder
Nierentoxizität verbunden, jedoch wurden bei Leberfunktionstests vorübergehende leichte
Anstiege der Werte beobachtet.
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend
aufgelistet.
Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen,
Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle;
Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische
Hypotonie;
Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie;
Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie;
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg,
Hypokalzämie;
Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus;
Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung,
Schlaflosigkeit, Nervosität;
Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes;
Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster;
Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der
Geschmacksempfindung;
Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind
nachfolgend aufgelistet.
Blut- und Lymphsystem - Gerinnungsstörungen;
6
Respirationstrakt: Asthma, Lungenerkrankungen.
4.9
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor,
da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X X20
Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes
Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird
auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert.
CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf
hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen
oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert
oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies
Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.
Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und
bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln.
Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität
(CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre
Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche
von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden.
Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter
den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte
erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte.
Klinische Laborwerte
Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine
Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 %
(3 Patienten) positiv.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer
intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA
behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender
Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere SerumHalbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml
und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die
mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw.
480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß.
Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen,
waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch
signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen
den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation.
Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar.
7
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen
hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung
als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe
beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle
Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch
üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren B
Zellen
erreichte
nach
einem
Zeitraum
von
3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder
nach einmaliger noch nach wiederholter Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht
mit der eigentlichen Wirkung im Zusammenhang standen.
Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene
Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität
bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da
solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es
jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets
wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Durchstichflaschen zwischen 2 und 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem
Konzentrat vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.
Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet
werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können zubereitete
Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden
stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es ist daher
unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
8
Farblose Durchstichflaschen zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit
Butyl-Gummistopfen, mit 100 mg Rituximab in 10 ml (10 mg/ml).
Packung mit zwei Durchstichflaschen.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien
Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung
gestellt wird.
Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen
und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung
oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration
von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig
umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten
Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen
Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen
Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der
Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Großbritannien.
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
9
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MABTHERA 500 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 500 mg Rituximab (in 50 ml).
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper
(Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus
humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen.
Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt,
einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -Entfernung.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium
III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen
zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für Erwachsene
375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen.
MABTHERA wird als intravenöse Infusion verabreicht und eignet sich für die ambulante
Behandlung.
Vor jeder MABTHERA-Infusion kann eine Prämedikation mit einem schmerzlindernden
Mittel und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht
werden.
Erste Infusion: Die zubereitete MABTHERA-Lösung sollte mittels separatem Zugang als
intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit
beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50
mg/h
auf
einen
Höchstwert
von
400
mg/h
gesteigert
werden.
Falls
Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte die
Infusion vorübergehend verlangsamt oder unterbrochen werden (siehe Abschnitt
4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Bei Besserung der
Symptomatik des Patienten kann die Infusion halb so schnell wie vorher fortgesetzt werden.
Weitere
Infusionen:
Weitere
MABTHERA-Infusionen
können
mit
einer
Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in
Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert
werden kann.
10
Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs
Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden
nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut
behandelten Patienten vergleichbar zu sein.
4.3
Gegenanzeigen
MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere
Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine
kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit MABTHERA soll durch einen Spezialisten der Fachrichtung
Hämatologie oder Onkologie eingeleitet werden.
Bei der Anwendung von MABTHERA ist es zu vorübergehender Hypotonie und
Bronchospasmus gekommen. Die vorgenannten Symptome sind normalerweise nach
vorübergehender Unterbrechung der MABTHERA-Infusion und der Verabreichung eines
schmerzlindernden Mittels, eines Antihistaminikums, und gelegentlich einer intravenösen
Kochsalzlösung oder eines Bronchodilatators, reversibel. Die Infusion kann zu Ende geführt
werden, wenn sich die Symptomatik bessert.
Da es während der MABTHERA-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen
kann, sollte das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion
von MABTHERA in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese kam es zu einem Wiederauftreten von
Angina pectoris oder Herzarrhythmien. Daher sollten diese Patienten engmaschig überwacht
werden.
Anaphylaktoide und andere Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten nach der
intravenösen Verabreichung von Proteinen auftreten. Für den Fall einer allergischen Reaktion
während einer Verabreichung von MABTHERA sollten Medikamente zur Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für
den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
Die Patienten sollen während der ersten Stunde der Infusion überwacht werden.
Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von
Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der
Thrombozyten <75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei
diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen
Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit
vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität
induziert wurde.
Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer
Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen
werden.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion
appliziert werden.
Anwendung bei Kindern
11
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht.
12
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und
anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder
humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder
Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen
oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von
MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist
nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA
und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden,
wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht
durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere
zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da
Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu
einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann
bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten
Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit
MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in
die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am
Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die
pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige
Auswirkungen nicht erwarten lassen.
4.8
Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen beziehen sich auf Beobachtungen von unerwünschten
Wirkungen im Rahmen klinischer Studien mit MABTHERA an 315 Patienten. Diese
Patienten waren bereits vorbehandelt, und die Mehrzahl wies eine schlechte Prognose auf.
Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen stehen möglicherweise nicht in
unmittelbarem Zusammenhang mit der Behandlung mit MABTHERA. Patienten mit hoher
Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm definiert wurde, zeigten
eine
erhöhte
Inzidenz
von
Nebenwirkungen
Grad
3 - 4 (17 % gegenüber 8 %).
Infusionsbedingte Nebenwirkungen
Vorwiegend innerhalb der ersten zwei Stunden während der ersten MABTHERA-Infusion
können bei der Mehrzahl der Patienten infusionsbedingte Symptome auftreten, , die sich
13
hauptsächlich als Fieber und Frösteln/Rigor äußern. Andere häufige infusionsbedingte
Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Pruritus,
Bronchospasmus/Dyspnoe, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung (Angioödem),
Halsschmerzen, Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotonie, Hitzegefühl und
Tumorschmerzen. Weniger häufig kam es bei Patienten zu einer Verschlimmerung
vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit
infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab.
Unerwünschte hämatologische Nebenwirkungen
Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise
leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 %
bzw. 1,9% der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über einen
Einzelfall von transienter aplastischer Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und
seltene Fälle von hämolytischer Anämie nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet.
Andere Nebenwirkungen
Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Bronchokonstriktion, wurden unter
MABTHERA-Therapie berichtet, wobei nur 2 % aller Patienten Bronchodilatatoren erhielten.
Ein Einzelfall von Bronchiolitis obliterans wurde beobachtet.
Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der
Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die
Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu
erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich
seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie
bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten
Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und
leicht verliefen.
Die MABTHERA-Monotherapie war nicht mit einer klinisch signifikanten Leber- oder
Nierentoxizität verbunden, jedoch wurden bei Leberfunktionstests vorübergehende leichte
Anstiege der Werte beobachtet.
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend
aufgelistet.
Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen,
Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle;
Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische
Hypotonie;
Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie;
Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie;
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg,
Hypokalzämie;
Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus;
Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung,
Schlaflosigkeit, Nervosität;
Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes;
Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster;
Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der
Geschmacksempfindung;
Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind
nachfolgend aufgelistet.
14
Blut- und Lymphsystem - Gerinnungsstörungen;
Respirationstrakt: Asthma, Lungenerkrankungen.
4.9
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor,
da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X X20
Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes
Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird
auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert.
CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf
hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen
oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert
oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies
Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.
Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und
bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln.
Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität
(CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre
Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche
von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden.
Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter
den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte
erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte.
Klinische Laborwerte
Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine
Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 %
(3 Patienten) positiv.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer
intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA
behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender
Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere SerumHalbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml
und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die
mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw.
480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß.
Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen,
waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch
signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen
15
den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation.
Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen
hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung
als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe
beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle
Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch
üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren B
Zellen
erreichte
nach
einem
Zeitraum
von
3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder
nach einmaliger noch nach wiederholter Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht
mit der eigentlichen Wirkung im Zusammenhang standen.
Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene
Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität
bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da
solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es
jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets
wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Durchstichflaschen zwischen 2 und 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem
Konzentrat vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.
Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet
werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können zubereitete
Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden
stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es ist daher
unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.
16
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit ButylGummistopfen, mit 500 mg Rituximab in 50 ml (10 mg/ml).
Packung mit einer Durchstichflasche.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien
Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung
gestellt wird.
Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen
und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung
oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration
von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig
umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten
Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen
Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen
Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der
Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Großbritannien.
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
17
ANHANG II
DER INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE EINFUHR
UND FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, SOWIE DIE
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
18
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS
Hersteller, der für die Einfuhr und die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraum
verantwortlich ist
Hoffmann La Roche Ltd.
D-79639 Grenzach-Wyhlen
DEUTSCHLAND
Die Herstellungserlaubnis wurde erteilt am 16. August 1996 vom Regierungspräsidium
Freiburg.
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND
DEN GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung.
19
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
20
A. ETIKETTIERUNG
21
Beschriftungsentwurf für die äußere Umhüllung
(Faltschachtel)
Mabthera 100 mg
Rituximab
10 mg/ml
2 Durchstichflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstichflasche enthält 100 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80,
Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Verschreibungspflichtig
Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung
beachten
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor
Sonneneinstrahlung schützen
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY,
Großbritannien
Zul.-Nr.:
Verwendbar bis:
Ch.-B.:
22
Etikett der Durchstichflasche
Mabthera 100 mg
Rituximab
10 mg/ml
10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstichflasche enthält 100 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80,
Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen
Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung
beachten
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY
Großbritannien
Verwendbar bis:
Ch.-B.:
23
Beschriftungsentwurf für die äußere Umhüllung
(Faltschachtel)
Mabthera 500 mg
Rituximab
10 mg/ml
1 Durchstichflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstichflasche enthält 500 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80,
Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Verschreibungspflichtig
Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung
beachten
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor
Sonneneinstrahlung schützen
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY,
Großbritannien
Zul.-Nr.:
Verwendbar bis:
Ch.-B.:
24
Etikett der Durchstichflasche
Mabthera 500 mg
Rituximab
10 mg/ml
50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstichflasche enthält 500 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80,
Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen
Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung
beachten
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY,
Großbritannien
Verwendbar bis:
Ch.-B.:
25
B. PACKUNGSBEILAGE
26
Packungsbeilage
(MABTHERA Durchstichflasche 100mg)
Bezeichnung des Arzneimittels
MABTHERA 100 mg
Rituximab
Wenn Sie weitere Informationen zu diesem Produkt wünschen oder wenn Ihnen ein
bestimmter Abschnitt dieser Packungsbeilage unklar erscheint, wenden Sie sich bitte an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Zusammensetzung
Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche
zu 10 ml enthält 100 mg Rituximab.
Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile)
Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für
Injektionszwecke.
Darreichungsform und Inhalt
MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen
zu 10 ml sind in Packungen zu 2 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß vor
der Infusion verdünnt werden.
Stoff- oder Indikationsgruppe
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die
spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und
binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer
Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen
unterbunden.
Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden
City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien.
Für die Freigabe verantwortlicher Hersteller, und Importeur
Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland
Wann sollte MABTHERA angewendet werden?
MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des
lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere
Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten.
27
Wichtige Informationen, die Sie vor Behandlungsbeginn mit MABTHERA beachten
müssen
Wann sollte MABTHERA nicht angewendet werden?
Sie sollten nicht mit MABTHERA behandelt werden, wenn bekannt ist, daß Sie gegen
Rituximab oder gegen ähnliche Eiweiße oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen
Hilfsstoffe allergisch sind. Ihr Arzt wird Sie entsprechend informieren.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Überempfindlichkeitsreaktionen wie
Blutdruckabfall und Atembeschwerden auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem während
der ersten Infusion auf und sind vorübergehend. Sie werden daher während der ersten Stunde
der Infusion von ausgebildetem medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen
eine allergische Reaktion auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion vorübergehend verlangsamen
oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach einer Besserung der
Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden.
Wegen der möglichen vorübergehenden Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können
Patienten, die Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen
werden, diese Arzneimittel 12 Stunden vor der MABTHERA-Infusion abzusetzen. Falls bei
Ihnen eine Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder
Herzmuskelschwäche) bekannt ist, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie mit MABTHERA
besonders überwachen.
Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher
wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei
Ihnen durchführen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Wechselwirkungen:
Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel
Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben
wurden).
Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen
Zeit die Wirkung anderer Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte
MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln
angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere
Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten
möglicherweise allergische Reaktionen auftreten.
Anwendung bei Kindern
Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern
zu empfehlen.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind,
oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer
Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate
nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen
anwenden.
Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht
bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
28
Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu
bedienen, beeinträchtigt.
Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen
Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet
werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich, können
zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2-8°C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24
Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel; es ist
daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.
Wie wird MABTHERA angewendet?
Dosierung und Häufigkeit der Anwendung
Ihr Arzt wird Ihnen eventuell raten, vor jeder MABTHERA-Infusion ein Arzneimittel zur
Verhütung von Schmerzen und allergischen Reaktionen anzuwenden.
Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von
MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem
Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden,
besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung
sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die
Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind
möglich.
Art der Anwendung
MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als
intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige
Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß
eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben.
Behandlungsdauer
Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage.
Nebenwirkungen
Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte
Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion
können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte
Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz,
Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase,
Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine
Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder
Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der
nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes
führen sowie Leberfunktionstests beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden
Infektionen beobachtet.
Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen
auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen
sowie
Schmerz
an
der
Infusionsstelle,
Unwohlsein,
Bauchvergrößerung,
Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen
(Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems,
Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel, Angstgefühl, Parästhesie
(Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen, Jucken, oder Kribbeln),
Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize), Erregung, Insomnie
29
(Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung),
Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes simplex (Virusinfektion), Herpes
zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der Tränenbildung (vermehrtes Tränen der
Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der Augen), Veränderungen der
Geschmacksempfindung.
Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser
Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte an Ihren
Arzt oder Apotheker.
Wie muß MABTHERA aufbewahrt werden?
Wenn Sie die Infusionen zu Hause erhalten, lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der
verschlossenen Originalpackung zwischen 2 - 8 °C (im Kühlschrank).
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel
nicht mehr verwendet werden.
Denken Sie daran, nicht verwendete Arzneimittel an Ihren Apotheker zurückzugeben.
Stand der Information
30
Weitere Informationen
Bitte wenden Sie sich für weiterführende Informationen zu diesem Produkt an die lokale
Niederlassung des Pharmazeutischen Unternehmers:
Italia:
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11,
20131 Milano
Tel: (02) 28 84
Belgique/België:
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75,
1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Luxembourg:
Zie/voir/siehe Belgique/België
Danmark:
Roche A/S
Industriholmen 59,
2650 Hvidovre
Tel: 36 39 99 99
Nederland:
Roche Nederland B.V.
Postbus 42,
3640 AA Mijdrecht
Tel: (0297) 29 12 22
Deutschland:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: (07624) 140
Österreich:
Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H.
Jacquingasse 16-18
1030 Wien
Tel: (01) 79 521
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαµάνας & ∆ελφών 4,
151 25 Μαρούσι
Αττική
Τηλ: (01) 68 06 600
Portugal:
Roche Farmacêutica Química Lda
Estrada Nacional 249-1,
2720 Amadora
Tel: (01) 418 45 65
España:
Productos Roche S.A.
Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n,
28025 Madrid
Tel: (91) 508 62 40
Suomi/Finland:
Roche Oy
PL 12,
02631 Espoo / Espo
Tel: (09) 52 53 31
France:
Produits Roche
52 Boulevard du Parc,
92521 Neuilly-Sur-Seine
Tel: (01) 46 40 50 00
Sverige:
Roche AB
Box 47327,
100 74 Stockholm
Tel: (08) 726 12 00
Ireland:
Roche Pharmaceuticals
3 Richview,
Clonskeagh, Dublin 14
Tel: (01) 283 79 77
United Kingdom:
Roche Products Ltd
PO Box 8, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY
Tel: (01707) 36 60 00
31
Packungsbeilage
(MABTHERA Durchstichflasche 500 mg)
Bezeichnung des Arzneimittels
MABTHERA 500 mg
Rituximab
Wenn Sie weitere Informationen zu diesem Produkt wünschen oder wenn Ihnen ein
bestimmter Abschnitt dieser Packungsbeilage unklar erscheint, wenden Sie sich bitte an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Zusammensetzung
Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche
zu 50 ml enthält 500 mg Rituximab.
Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile)
Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für
Injektionszwecke.
Darreichungsform und Inhalt
MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen
zu 50 ml sind in einer Packung zu 1 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß
vor der Infusion verdünnt werden.
Stoff- oder Indikationsgruppe
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die
spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und
binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer
Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen
unterbunden.
Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden
City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien.
Für die Freigabe verantwortlicher Hersteller, und Importeur
Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland
Wann sollte MABTHERA angewendet werden?
MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des
lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere
Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten.
32
Wichtige Informationen, die Sie vor Behandlungsbeginn mit MABTHERA beachten
müssen
Wann sollte MABTHERA nicht angewendet werden?
Sie sollten nicht mit MABTHERA behandelt werden, wenn bekannt ist, daß Sie gegen
Rituximab oder gegen ähnliche Eiweiße oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen
Hilfsstoffe allergisch sind. Ihr Arzt wird Sie entsprechend informieren.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Überempfindlichkeitsreaktionen wie
Blutdruckabfall und Atembeschwerden auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem während
der ersten Infusion auf und sind vorübergehend. Sie werden daher während der ersten Stunde
der Infusion von ausgebildetem medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen
eine allergische Reaktion auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion vorübergehend verlangsamen
oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach einer Besserung der
Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden.
Wegen der möglichen vorübergehenden Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können
Patienten, die Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen
werden, diese Arzneimittel 12 Stunden vor der MABTHERA-Infusion abzusetzen. Falls bei
Ihnen eine Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder
Herzmuskelschwäche) bekannt ist, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie mit MABTHERA
besonders überwachen.
Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher
wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei
Ihnen durchführen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Wechselwirkungen:
Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel
Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben
wurden).
Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen
Zeit die Wirkung anderer Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte
MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln
angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere
Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten
möglicherweise allergische Reaktionen auftreten.
Anwendung bei Kindern
Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern
zu empfehlen.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind
oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer
Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate
nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen
anwenden.
Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht
bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
33
Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu
bedienen, beeinträchtigt.
Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen
Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet
werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich, können
zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8 °C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu
24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel; es
ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.
Wie wird MABTHERA angewendet?
Dosierung und Häufigkeit der Anwendung
Ihr Arzt wird Ihnen eventuell raten, vor jeder MABTHERA-Infusion ein Arzneimittel zur
Verhütung von Schmerzen und allergischen Reaktionen anzuwenden.
Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von
MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem
Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden,
besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung
sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die
Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind
möglich.
Art der Anwendung
MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als
intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige
Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß
eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben.
Behandlungsdauer
Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage.
Nebenwirkungen
Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte
Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion
können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte
Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz,
Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase,
Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine
Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder
Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der
nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes
führen sowie Leberfunktionstests beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden
Infektionen beobachtet.
Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen
auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen
sowie
Schmerz
an
der
Infusionsstelle,
Unwohlsein,
Bauchvergrößerung,
Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen
(Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems,
Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel, Angstgefühl, Parästhesie
(Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen, Jucken, oder Kribbeln),
Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize), Erregung, Insomnie
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(Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung),
Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes simplex (Virusinfektion), Herpes
zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der Tränenbildung (vermehrtes Tränen der
Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der Augen), Veränderungen der
Geschmacksempfindung.
Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser
Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte an Ihren
Arzt oder Apotheker.
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Wie muß MABTHERA aufbewahrt werden?
Wenn Sie die Infusionen zu Hause erhalten, lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der
verschlossenen Originalpackung zwischen 2 - 8 °C (im Kühlschrank).
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel
nicht mehr verwendet werden.
Denken Sie daran, nicht verwendete Arzneimittel an Ihren Apotheker zurückzugeben.
Stand der Information
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Weitere Informationen
Bitte wenden Sie sich für weiterführende Informationen zu diesem Produkt an die lokale
Niederlassung des Pharmazeutischen Unternehmers:
Italia:
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11,
20131 Milano
Tel: (02) 28 84
Belgique/België:
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75,
1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Luxembourg:
Zie/voir/siehe Belgique/België
Danmark:
Roche A/S
Industriholmen 59,
2650 Hvidovre
Tel: 36 39 99 99
Nederland:
Roche Nederland B.V.
Postbus 42,
3640 AA Mijdrecht
Tel: (0297) 29 12 22
Deutschland:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: (07624) 140
Österreich:
Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H.
Jacquingasse 16-18
1030 Wien
Tel: (01) 79 521
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαµάνας & ∆ελφών 4,
151 25 Μαρούσι
Αττική
Τηλ: (01) 68 06 600
Portugal:
Roche Farmacêutica Química Lda
Estrada Nacional 249-1,
2720 Amadora
Tel: (01) 418 45 65
España:
Productos Roche S.A.
Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n,
28025 Madrid
Tel: (91) 508 62 40
Suomi/Finland:
Roche Oy
PL 12,
02631 Espoo / Espo
Tel: (09) 52 53 31
France:
Produits Roche
52 Boulevard du Parc,
92521 Neuilly-Sur-Seine
Tel: (01) 46 40 50 00
Sverige:
Roche AB
Box 47327,
100 74 Stockholm
Tel: (08) 726 12 00
Ireland:
Roche Pharmaceuticals
3 Richview,
Clonskeagh, Dublin 14
Tel: (01) 283 79 77
United Kingdom:
Roche Products Ltd
PO Box 8, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY
Tel: (01707) 36 60 00
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