Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008
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Übersichtsartikel © Schattauer 2009 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 I. U. Emmerich; F. R. Ungemach Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie (Leiter: Prof. Dr. F. R. Ungemach), Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig Schlüsselwörter Key words Arzneimittel, Zulassung, Alphaxalon, Deslorelin, Oxantel, Hund, Katze Drugs, registration, Alfaxalone, Deslorelin, Oxantel, dog, cat Zusammenfassung Summary Im Jahr 2008 kamen für Kleintiere drei neue Wirkstoffe auf den deutschen Markt. Dabei handelt es sich um Alphaxalon (Alfaxan®), einem weiteren Kurznarkotikum für Hunde und Katzen, das GnRH-Analogon Deslorelin (Suprelorin®), das erste Präparat, mit dem eine vorübergehende Unfruchbarkeit bei Rüden erzeugt werden kann, und das schon seit längerem bekannte Breitspektrum-Anthelminthikum Oxantel in Kombination mit Pyrantel und Praziquantel (Dolpac®), das in dieser Dreierkombination im Vergleich zu am Markt befindlichen Anthelminthikakombinationen keinen pharmakotherapeutischen Zugewinn darstellt. Zwei weitere Wirkstoffe erhielten eine Tierartenerweiterung. So ist das zentral wirksame α2-Adrenolytikum Atipamezol (Atipam®) jetzt neben Hunden auch für Katzen zugelassen und der vollsynthetische Morphinabkömmling Butorphanol (Dolorex®) erhielt die Zulassungserweiterung von Pferden auf Hunde und Katzen. Des Weiteren kamen für Kleintiere zwei Präparate mit einer interessanten neuen Darreichungsform und ein Arzneimittel mit dem ausschließlich pharmakologisch wirksamen Enantiomer auf den Markt. Vorgestellt werden ferner 10 im Jahr 2008 neu zugelassene Wirkstoffe für die Humanmedizin, die für die Tiermedizin interessant sein könnten. Dabei handelt es sich um das Analgetikum Nalbuphin, das Antiallergikum Rupatadin, die Antibiotika Doripenem und Rifaximin, die Antidota Methylnaltrexon und Sugammadex, die Antiemetika Droperidol und Fosaprepitant, das Antiepileptikum Lacosamid und das Antikoagulans Dabigatran. In 2008, three new active pharmaceutical ingredients were released on the German market for small animals. Those are Alfaxalone (Alfaxan®), another short-term anaesthetic for dogs and cats, the synthetic GnRH analog Deslorelin (Suprelorin®), the first preparation usable to induce a short-term infertility in male dogs, and the long-known broadband-anthelminthic drug Oxantel in combination with Pyrantel and Praziquantel (Dolpac®), which in this three-substance combination does not constitute a pharmacotherapeutic gain in comparison to other anthelminthic combinations on the market. Two additional substances were authorised for additional species. The central selective α2-adrenergic receptor antagonist Atipamezole (Atipam®) is now available for cats in addition to dogs, whereas the fully synthetic morphin-derivative Butorphanol (Dolorex®) is now authorised for dogs and cats in addition to horses. Furthermore, two new preparations with an interesting new pharmaceutical form and a drug with the exclusively pharmacologically efficacious enantiomer were added to the market for small animals. In addition ten active pharmaceutical ingredients with approval for use in human medicine which are of potential interest to veterinary medicine, entered the market in 2008. Those are the analgesic Nalbuphine, the antihistamine Rupatadine, the antibiotics Doripenem and Rifaximin, the antidotes Methylnaltrexone and Sugammadex, the antiemetics Droperidol and Fosaprepitant, the antiepileptic Lacosamide and the anticoagulant Dabigatran. Korrespondenzadresse Dr. Ilka Ute Emmerich Prof. Dr. Fritz Rupert Ungemach Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig An den Tierkliniken 15 04103 Leipzig E-Mail: [email protected] New drugs for pets in 2008 Tierärztl Prax 2009; 37 (G): 399–409 Einleitung Mit diesem Artikel soll wie bereits in vorangegangenen Jahren ein Überblick über interessante Neuzulassungen auf dem Arzneimittelmarkt für Kleintiere gegeben werden (5– 9, 12–14). Dabei waren für die Auswahl der Präparate folgende Kriterien entscheidend: 1. Präparate mit Wirkstoffen, die erstmals für die Veterinärmedizin zugelassen wurden: – Alfaxan® 10 mg/ml Injektionslösung für Hunde und Katzen (Alphaxalon) – Suprelorin® 4,7 mg Implantat für Hunde (Deslorelin) – Dolpac® Tabletten für kleine, mittelgroße und große Hunde (Oxantel in Kombination mit Pyrantel und Praziquantel) 2. Präparate mit Wirkstoffen, die für weitere Tierarten zugelassen wurden: – Atipam® 5 mg/ml, Injektionslösung für Katzen und Hunde (Atipamezol, Zulassung für Katzen) – Dolorex® 10 mg/ml Injektionslösung für Pferde, Hunde und Katzen (Butorphanol, Zulassung für Hunde und Katzen) Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 399 400 I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 3. Präparate, die aufgrund ihrer neuen Darreichungsform, ihrer erweiterten Indikation oder anderer Kriterien interessant sind: – Clinda 300 mg Tabletten zum Eingeben für Hunde (Clindamycin, neue Tablettenstärke: 300 mg, bislang nur als 300 mg Kapsel oder Tabletten in geringerer Dosierung) – Dexdomitor® 0,5 mg/ml Injektionslösung für Hunde und Katzen (Dexmedetomidin, ausschließliche Zulassung des pharmakologisch wirksamen Enantiomers Dexmedetomidin, bislang war nur das Razemat-Gemisch Medetomidin verfügbar) – Leventa® 1 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hunde (Levothyroxin, neue Darreichungsform: Lösung zur oralen Verabreichung, bislang nur als Tablette) 4. Neu zugelassene humanmedizinische Präparate. Wirkstoffe, die nicht für Tiere zugelassen sind, dürfen nur im Therapienotstand für Kleintiere umgewidmet werden. Aufgrund fehlender Erfahrung in der Veterinärmedizin sind jedoch sowohl toxische als auch therapeutische Effekte nur schwer einschätzbar (14). Da aber Entwicklungen auf dem Humanarzneimittelmarkt mittelfristig Eingang in die Veterinärmedizin finden können, sollen auch interessante neue Humanarzneimittel vorgestellt werden: – Analgetika Nalbuphin (Nalpain® Injektionslösung): Wiedereinführung eines opioiden Analgetikums – Antiallergika Rupatadin (Rupafin® Tabletten): neues H1-Antihistaminikum – Antibiotika Doripenem (Doribax® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung): neues β-Lactam-Antibiotikum; Rifaximin (Xifaxan® Filmtabletten): neues Ansamycin-Antibiotikum – Antidota Methylnaltrexon (Relistor® Injektionslösung): neuer μ-Opioidrezeptor-Antagonist; Sugammadex (Bridion® Injektionslösung): neuer Antagonist der Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium – Antiemetika Droperidol (Xomolix® Injektionslösung): Wiedereinführung eines Neuroleptikums; Fosaprepitant (Ivemend® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung): erste AprepitantProdrug – Antiepileptika Lacosamid (Vimpat® Filmtabletten, Sirup, Infusionslösung): neues Antiepileptikum zur Zusatzbehandlung bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung – Antikoagulantia Dabigatran (Pradaxa® Hartkapseln): erstes peroral bioverfügbares Antikoagulans nach den Vitamin-K-Antagonisten Eine Übersicht über die im Folgenden besprochenen veterinärmedizinischen Arzneimittel bietet 씰Tabelle 1. Die genannten humanmedizinischen sind in 씰Tabelle 2 gelistet. Präparate mit erstmals in der Tiermedizin zugelassenen Wirkstoffen Alfaxan® 10 mg/ml Injektionslösung für Hunde und Katzen (Alphaxalon, Zulassung für Hunde und Katzen) Das Kurznarkotikum Alphaxalon aus der Gruppe der Neurosteroide wurde erstmals für Hunde und Katzen in Deutschland als Alfaxan® 10 mg/ml Injektionslösung zugelassen. Bekannt ist Alphaxalon aus der fixen Kombination mit Alphadolon, dem Althesin, das unter dem Handelsnamen Saffan® in England zugelassen ist. Bei Hunden darf Althesin jedoch aufgrund des in der Injektionslösung verwendeten Lösungsvermittlers Cremophor EL nicht angewendet werden, da es bei dieser Spezies stark histaminfreisetzend wirkt (16). Alfaxan® enthält als Lösungsvermittler Hydroxypropylbetadex (HPBD) (21). Dadurch konnte es für Hunde und Katzen zur Narkoseeinleitung vor einer Inhalationsnarkose, als alleiniges Anästhetikum zur Einleitung und Erhaltung einer Narkose, die zur Durchführung einer Untersuchung oder von chirurgischen Eingriffen erforderlich ist, zugelassen werden. Alfaxalon besitzt hypnotische, muskelrelaxierende und begrenzt analgetische Eigenschaften, die durch Interaktion mit GABAA-Rezeptoren neuronaler Zellen hervorgerufen werden (21). Dadurch kommt es zu einem erhöhten Chloridinflux, in dessen Folge eine Hyperpolarisation und Abnahme der Erregbarkeit der Zielzelle entsteht. Während subtherapeutische Dosen die GABAA-Antwort modifizieren (sedativer Effekt), wirkt Alphaxalon in therapeutischen Dosen wie ein direkter Agonist (anästhetischer Effekt) (1). Nach intravenöser Injektion der therapeutischen Dosis von 2 mg Alphaxalon/kg KM bei Hunden bzw. 5 mg Alphaxalon/kg KM bei Katzen liegt ein hohes Verteilungsvolumen von 2,4 l/kg bzw. 1,8 l/kg vor (1). Die Plasmaproteinbindung ist mit 30–50% relativ gering ausgeprägt. Alphaxalon überwindet aufgrund seiner ausgeprägten Lipophilie zügig die Blut-Hirn-Schranke, sodass der anästhetische Effekt bei Hunden und Katzen innerhalb einer Minute einsetzt (21). Die Anästhesiedauer wird in erster Linie durch die rasche hepatische Metabolisierung und weniger durch eine Umverteilung in periphere Kompartimente, wie z. B. bei den Barbituraten, bestimmt. Alphaxalon wird dosisabhängig eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit nach Applikation der klinisch relevanten Dosierung betrug bei Hunden durchschnittlich 25 Minuten bzw. bei Katzen 45 Minuten, die durchschnittliche Plasmaclearance 59,4 ± 12,9 ml/kg KM/min bzw. 25,1 ± 7,6 ml/kg KM/min (1). Alfaxan® darf nicht mit anderen Anästhetika zur intravenösen Injektion kombiniert werden (1). Aufgrund der klinisch nicht nutzbaren analgetischen Effekte (21) ist bei schmerzhaften Eingriffen grundsätzlich die Gabe eines geeigneten Schmerzmittels erforderlich (1). Alphaxalon kann mit und ohne Prämedikation bei Hunden und Katzen angewendet werden. Zur Prämedikation sollten sedativ und analgetisch wirkende Substanzen mit Benzodiazepinen kombiniert eingesetzt werden (1). Benzodiazepine allein erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine verkürzte Anästhesiedauer und eine unruhige Aufwachphase durch psychomotorische Erre- Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 © Schattauer 2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 Tab. 1 Übersicht über die im Artikel besprochenen veterinärmedizinischen Arzneimittel. Die interessanten Neuerungen, die zur Aufnahme der Arzneimittel in den Artikel geführt haben, sind rot hervorgehoben. Wirkstoffgruppe Wirkstoff Präparat Wirkstoffkonzentration (geschützter Warenname) Darreichungsform und Art der Anwendung Tierart Vertreiber Atipam® 5 mg/ml Injektionslösung zur intramuskulären Katzen, Hunde Anwendung Albrecht Dolorex® 10 mg/ml Injektionslösung zur intravenösen und subkutanen Anwendung Pferde, Hunde, Katzen Intervet Injektionslösung zur intravenösen und intramuskulären Anwendung Hunde, Katzen Pfizer 300 mg Tablette zum Eingeben Hunde cp-pharma 40,06 mg + 9,99 mg + 10 mg 200,28 mg + 49,94 mg + 50 mg 500,7 mg + 124,85 mg + 125 mg Tablette zum Eingeben Hunde Vétoquinol Adrenolytika, α2 Atipamezol Analgetika Butorphanol Analgetika vom Xylazintyp, α2-Adrenorezeptor-Agonisten Dexmedetomidin Dexdomitor® 0,5 mg/ml Antibiotika Clindamycin Clinda Antiparasitika Oxantel mit Pyrantel, Dolpac® Praziquantel Hormone und hormonell wirksame Pharmaka Deslorelin Suprelorin® 4,7 mg Implantat zur subkutanen Injektion Rüden (Hunde) Virbac Levothyroxin Leventa® 1 mg/ml Lösung zum Eingeben Hunde Intervet Injektionslösung zur intravenösen Anwendung Hunde, Katzen Vétoquinol Injektionsnarkotika Alphaxalon Alfaxan® 10 mg/ml gungszustände, die sich als spontane Muskelbewegungen (Muskelzuckungen, Paddelbewegungen) oder als Opisthotonus-ähnliches Verhalten äußern (1). Atemdepressive Effekte entwickeln sich umso häufiger, je schneller die Bolusgabe bei Einleitung erfolgt und je höher damit die maximale Alphaxalonkonzentration im ZNS ist (21). In klinischen Studien mit Alfaxan® setzte bei 44% der Hunde und 19% der Katzen die Atmung über mehr als 30 Sekunden aus (1). Diese Apnoe dauerte bei Hunden durchschnittlich 100 Sekunden, bei Katzen 60 Sekunden (1). Daher wird bei Anwendung von Alfaxan® eine endotracheale Intubation und Sauerstoffgabe empfohlen (1). Da keine Studien zur Embryo- und Reproduktionstoxizität an den Zielspezies durchgeführt wurden, sollte die Anwendung von Alphaxalon bei trächtigen oder laktierenden Tieren nur nach vorheriger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Tierarzt erfolgen (1). Bei Überdosierungen bis zum 10-Fachen bei Hunden (20 mg/ kg KM) und bis zum 5-Fachen bei Katzen (25 mg/kg KM) kam es zu einer Apnoe mit vorübergehendem arteriellem Blutdruckabfall, der durch eine Veränderung der Herzfrequenz kompensiert wurde (1). Als Gegenmaßnahme reicht eine Beatmung der betroffenen Tiere aus (1). Da Alfaxan® keine Konservierungsstoffe enthält, sind verbleibende Reste des Arzneimittels nach Entnahme der erforderlichen Dosis zu verwerfen (1). Die ED90 von Alphaxalon beträgt bei Hunden ohne Prämedikation 3 mg/kg KM und verringert sich bei prämedizierten Tieren auf 2 mg/ kg KM. Bei Katzen beträgt die Dosierung mit und ohne Prämedikation jeweils 5 mg/kg KM. Die Gesamtmenge sollte langsam in Intervallen von 15 Sekunden über einen Zeitraum von einer Minute verabreicht werden (1). Nach der Narkoseeinleitung kann das Tier intubiert werden. Die Narkoseerhaltung erfolgt entweder weiter mit Alphaxalon oder mit einem Inhalationsnarkotikum, wobei Alfaxan® als zusätzliche Bolusinjektion alle 10 Minuten oder als konstante Infusion bei bis zu einer Stunde dauernden Eingriffen verabreicht werden kann (1). Alfaxan® 10 mg/ml wird als Injektionslösung zur intravenösen Applikation für Hunde und Katzen in 10-ml-Durchstechflaschen von der Firma Vétoquinol GmbH vertrieben. Suprelorin® 4,7 mg Implantat für Hunde (Deslorelin, Zulassung für Hunde) Der GnRH-Agonist Deslorelin ist ein synthetisches Oligopeptidanalogon des Gonadotropin-Releasing-Hormons und wurde fast © Schattauer 2009 Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 401 402 I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 zeitgleich in zwei unterschiedlichen Tierarzneimitteln für Hunde bzw. Stuten zugelassen. In diesem Artikel soll das für Hunde zugelassene deslorelinhaltige Implantat Suprelorin® besprochen werden. Mit Deslorelin erhielt das erste GnRH-Analogon eine Zulassung für Hunde. Suprelorin® stellt derzeit das einzige zugelassene Präparat dar, mit dem eine vorübergehende Unfruchtbarkeit bei Rüden erzeugt werden kann. Gestagene, wie Delmadinon oder Proligeston, reduzieren hingegen nur eine sexuelle Hyperaktivität und androgenabhängige Angriffslust bei Rüden. Das Gonadotropin-Releasing-Hormon (Gonadorelin, GnRH) ist ein Dekapeptid, das nach Ausschüttung aus dem Hypothalamus über das hypothalamohypohysäre Portalgefäßsystem direkt zur Hypophyse gelangt, von der aus es die Sekretion der gonadotropen Hormone FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) steuert (15). Bei männlichen Tieren stimuliert LH die Testosteronproduktion in den Leydig-Zellen, wohingegen FSH die Spermienproduktion in den Sertoli-Zellen kontrolliert (23). Eine anhaltende Gabe von Gonadorelin-Agonisten bewirkt anfänglich einen kurzen Anstieg der Testosteronplasmakonzentration und anschließend eine Desensibilisierung und Downregulation der GnRH-Rezeptoren, wodurch die Gonadotropinsynthese und -sekretion stark vermindert wird. Als Folge vermindert sich die Bildung von Sexualhormonen in den Gonaden und versiegt schließlich vollständig. Durch diesen Wirkmechanismus setzt die kontinuierliche Abgabe einer niedrigen Dosis Deslorelin die Funktion der männlichen Fortpflanzungsorgane, die Libido und die Spermatogenese 4–6 Wochen nach der Implantation herab (4). Gleichzeitig sinkt der Testosteronplasmaspiegel, die Hodengröße verringert sich um 20–30% und zwischen der 6. und 48. Woche nach Implantation können kein Ejakulat und keine Spermien mehr gewonnen werden (4, 23). Die Dauer bis zur vollständigen Erholung ist dosisabhängig, wobei leichte Hunde in der Regel etwas mehr Zeit benötigen als mittelgroße und große Hunde. Nach Implantatentfernung zeigten 80% der Rüden nach 12 Monaten und 98% nach 18 Monaten normalisierte Testosteronspiegel (23). Allerdings fehlen bisher Daten, die einen vollständigen Rückgang aller Wirkungen (verringerte Hodengröße, verringertes Ejakulatvolumen, verminderte Spermienzahl und herabgesetzte Libido) und eine komplette Wiederherstellung der Fortpflanzungsfunktion sicher belegen (23). Nach Implantation von Suprelorin® werden maximale Deslorelinplasmaspiegel nach 7–35 Tagen erreicht (4). Der Wirkstoff ist bis ca. 2,5 Monate nach der Implantation im Plasma nachweisbar (4). Deslorelin wirkt ungefähr 150-fach stärker als natürliches GnRH (23). Es wird rasch, hauptsächlich in der Leber, zu Peptidfragmenten und Aminosäuren metabolisiert und größtenteils renal ausgeschieden (23). Da eine Unfruchtbarkeit ab einem Zeitraum von 6 Wochen bis mindestens 6 Monate nach der Erstbehandlung erreicht wird, sind behandelte Rüden in den ersten 6 Wochen nach der Erstbehandlung weiterhin von läufigen Hündinnen fernzuhalten (4). Andere GnRH-Analoga haben sich bei Versuchstieren als fetotoxisch erwiesen. Daher sollte Deslorelin nicht von schwangeren Frauen ver- abreicht werden (4). Mit der Behandlung sollte bis zur Erlangung der Geschlechtsreife der Rüden gewartet werden, da die Anwendung vor der Geschlechtsreife bei Hunden noch nicht untersucht wurde (4). Nach der Implantation kann für einen Zeitraum von 14 Tagen eine mittelgradige Schwellung an der Implantationsstelle bestehen, nach 3 Monaten waren histologisch leichte lokale Reaktionen mit chronischer Bindegewebsentzündung und einer gewissen Verkapselung sowie Kollagenablagerungen nachweisbar (4). Die gleichzeitige Applikation von 10 Implantaten wurde von Hunden ansonsten symptomlos toleriert (23). Arzneimittelwechselwirkungen von Deslorelin mit verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen, nichtsteroidalen Entzündungshemmern und Antiparasitika wurden nicht beobachtet (23). Suprelorin® wird subkutan in die lose Haut auf dem Rücken zwischen dem hinteren Nacken und dem Lendenbereich implantiert, wobei das Implantat nicht in Fettgewebe injiziert werden darf, da die Abgabe des Wirkstoffs in Bereichen mit wenigen Blutgefäßen beeinträchtigt sein kann (4). Die Dosierung beträgt unabhängig von der Größe des Hundes ein Implantat pro Tier (4). Allerdings sollte der Tierarzt bei Hunden mit einem Körpergewicht unter 10 kg bzw. über 40 kg eine Nutzen-Risiko-Beurteilung vornehmen, da bei den meisten kleinen Hunden die supprimierten Testosteronspiegel länger als 12 Monate nach der Implantation erhalten blieben und für sehr große Hunde bisher nur eine sehr begrenzte Datenlage vorliegt (4). Suprelorin® ist ein Implantat in einem gebrauchsfertigen Implantatinjektor zur subkutanen Injektion für Rüden. Es wird in Pappschachteln mit zwei oder fünf einzeln in Folie verpackten, sterilisierten Implantatinjektoren zusammen mit einem nicht sterilen Betätiger von der Firma Virbac vertrieben. Dolpac® Tabletten für kleine, mittelgroße und große Hunde (Oxantel in Kombination mit Pyrantel und Praziquantel, Zulassung für Hunde) Das oral verabreichbare Breitspektrum-Anthelminthikum gegen Magen-Darm-Nematoden Oxantel aus der Gruppe der Tetrahydropyrimidine wurde erstmalig als Tierarzneimittel zugelassen. Der Wirkstoff ist schon seit längerem bekannt, hat aber bislang keine therapeutische Bedeutung erlangt (25). Oxantel ist ein zyklisches Amidin und chemisch eng mit Pyrantel und Morantel verwandt (25). Dieses m-Oxyphenolderivat von Pyrantel besitzt in Gegensatz zu diesem eine Wirksamkeit gegenüber Peitschenwürmern (Trichuris). Daher wurde Oxantel zur Erweiterung des Wirkspektrums in Dolpac® mit den Wirkstoffen Pyrantel und Praziquantel kombiniert. Das Wirkungsspektrum dieser Dreierkombination ist vergleichbar mit den Zweierkombinationen Fenbendazol + Praziquantel bzw. Emodepsid + Praziquantel oder der Dreierkombination Pyrantel + Febantel + Praziquantel und stellt damit pharmakotherapeutisch keinen Zugewinn dar. Dolpac® wurde zur Behandlung von Hunden mit parasitären Mischinfektionen verursacht durch adulte Stadien von Nematoden (Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenoce- Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 © Schattauer 2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 phala, Trichuris vulpis) und Zestoden (Dipylidium caninum, Taenia spp.) zugelassen. Die anthelminthische Wirkung des Oxantels beruht, wie bei den anderen Tetrahydropyrimidinen Pyrantel und Morantel, auf einer depolarisierenden neuromuskulären Blockade, nikotinartigen und muskarinartigen Wirkungen (25). Bei den Parasiten führt die nikotinartige Wirkung zu einem Depolarisationsblock in den Ganglien mit der Folge einer spastischen Paralyse. Tetrahydropyrimidine üben derartige cholinerge Wirkungen grundsätzlich auch im Wirtsorganismus aus, doch werden aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit normalerweise keine ausreichenden Wirkstoffspiegel erreicht (25). Oxantel wird in sehr geringem Umfang in den oberen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts resorbiert (20). Die daraus resultierenden hohen Wirkstoffspiegel im Kolon bewirken eine besonders gute Wirksamkeit gegen Trichuris spp. (20). Das Wirkungsspektrum von Oxantel und Pyrantel umfasst reife und unreife Darmlumenstadien, während histotrophe, inhibierte und extraintestinale Larvenstadien und Parasiten nicht ausreichend erfasst werden (25). Oxantel besitzt keine Wirksamkeit gegen Zestoden und Trematoden (25). Dolpac® darf nicht gleichzeitig mit Levamisol, Piperazin oder Cholinesterasehemmern angewendet werden (20). Des Weiteren sollte Dolpac® nicht bei Welpen bis zu einem Alter von 2 Monaten oder mit einem Körpergewicht von unter 1 kg sowie bei trächtigen oder laktierenden Tieren angewendet werden (20). Bei geschwächten Tieren und insbesondere bei erhöhter Resorption der Tetrahydropyrimidine infolge Darmwandläsionen stark verwurmter Tiere können Überdosierungserscheinungen in Form von Muskeltremor, Salivation, Tachypnoe, Defäkation, Diarrhö und herabgesetzter Aktivität der Acetylcholinesterase auftreten (20, 25). Daher sollte bei stark geschwächten Tieren das Tierarzneimittel nur nach erfolgter Nutzen-Risiko-Analyse des behandelnden Tierarztes angewendet werden (20). Nach der Entwurmung mit Dolpac® wurden Erbrechen und Durchfall beobachtet (20). Wie bei allen praziquantelhaltigen Arzneimitteln besteht die Möglichkeit des Auftretens einer Anorexie (20). Die Gabe des 5-Fachen der empfohlenen Dosis über einen Zeitraum von 6 Wochen verursachte bei gesunden Hunden keine unerwünschten Nebenwirkungen. Bei einigen mit Dolpac® behandelten Tieren werden möglicherweise Ancylostoma caninum und Toxocara canis nicht vollständig eliminiert. Daher empfiehlt der Hersteller, eine Nachuntersuchung des Kotes vorzunehmen und, falls erforderlich, eine dem Untersuchungsergebnis entsprechende Behandlung mit einem nematiziden Tierarzneimittel durchzuführen (20). Dolpac® sind Tabletten zum Eingeben möglichst an nüchterne Hunde. Die empfohlene Dosierung beträgt einmalig 20 mg Oxantel, 5 mg Pyrantel und 5 mg Praziquantel pro Kilogramm Körpermasse. Dolpac® wird als Tablette für kleine Hunde in Packungen mit 1, 6 oder 10 Blistern mit 10 Tabletten und als Tablette für mittelgroße bzw. große Hunde in Packungen mit 1, 6, 10 oder 20 Blistern mit 3 Tabletten von der Firma Vétoquinol GmbH vertrieben. Wirkstoffe, die für eine weitere Tierart zugelassen wurden Atipam® 5 mg/ml, Injektionslösung für Katzen und Hunde (Atipamezol, Zulassung für Katzen) Das zentral wirksame α2-Adrenolytikum Atipamezol erhielt in Atipam® neben der Zulassung für Hunde auch erstmalig eine Zulassung für Katzen. Atipam® ist jetzt zur Aufhebung der sedativen Wirkung von Medetomidin und Dexmedetomidin bei Katzen und Hunden zugelassen. Damit stellt Atipam® derzeit das einzige für die Anwendung bei der Katze zugelassene α2-Adrenolytikum dar. Atipamezol hebt die sedativen und analgetischen Wirkungen der α2-Agonisten vollständig auf. Es wird nach intramuskulärer Injektion schnell resorbiert, sodass maximale Konzentrationen im Zentralnervensystem innerhalb von 10–15 Minuten erreicht werden (2). Das Verteilungsvolumen beträgt 1–2,5 l/kg KM, die Halbwertszeit 1 Stunde (2). Atipamezol wird schnell und vollständig verstoffwechselt, die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal und in geringer Menge über die Fäzes (2). Atipam® darf nicht bei Zuchttieren, Tieren mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und bei trächtigen oder laktierenden Tieren angewendet werden (2). Atipamezol sollte nur mit Vorsicht mit anderen Wirkstoffen kombiniert verabreicht werden (22). Da Atipamezol anfänglich durch eine Wirkung auf periphere α2-Rezeptoren zu einer kurz anhaltenden Vasokonstriktion führt, tritt während der ersten 10 Minuten nach der Injektion eine vorübergehende Blutdrucksenkung auf (2). Atipamezol kann in seltenen Fällen zu Hyperaktivität, Tachykardie, Salivation, atypischen Lautäußerungen, Muskelzittern, Erbrechen, verstärkter Atmung und unkontrolliertem Harn- und Kotabsatz führen (2). In sehr seltenen Fällen fielen Tiere trotz der Atipamezolbehandlung wieder in einen sedierten Zustand, was immer dann der Fall war, wenn die Wirkung von Atipamezol kürzer anhielt als die Wirkung des α2-Agonisten. Da Atipamezol die Wirkung von Ketamin nicht aufhebt, darf es frühestens eine halbe Stunde nach der letzten Ketamingabe appliziert werden, da ansonsten Ataxien, Muskelzittern und Krämpfe auftreten können (2). Bei Überdosierung von Atipamezol wurden vorübergehende Tachykardie und Erregungserscheinungen (Hyperaktivität, Muskelzittern) beobachtet (2). Atipam® wird einmalig intramuskulär bei Katzen wie bei Hunden in der Regel 15–60 Minuten nach der Medetomidin- bzw. Dexmedetomidin-Injektion verabreicht (2). Die Dosierung von Atipamezolhydrochlorid (in pg) bei Katzen beträgt das 2,5-Fache der zuvor applizierten Dosis an Medetomidinhydrochlorid bzw. das 5-Fache der Dosis an Dexmedetomidinhydrochlorid (2). Atipamezolhydrochlorid ist in Atipam® im Vergleich zu Präparaten, die 1 mg Medetomidinhydrochlorid je Milliliter enthalten, fünf Mal bzw. im Vergleich zu Präparaten, die 0,5 mg Dexmedetomidinhydrochlorid enthalten, 10 Mal konzentrierter (2). Daher ist Katzen die Hälfte des zuvor verabreichten Volumens von Medetomidin oder Dexmedetomidin zu verabreichen, im Gegensatz zu Hunden, die das gleiche zuvor applizierte Volumen erhalten. Durch die Ati- © Schattauer 2009 Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 403 404 I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 pamezolapplikation wird die Erholungszeit auf etwa 5 Minuten verkürzt, sodass die Tiere ungefähr 10 Minuten nach der Atipamezolapplikation wieder mobil werden (2). Atipam® wird in 10-ml-Durchstechfaschen mit auffälligem orangefarbenem Deckel von der Firma Albrecht GmbH vertrieben. Dolorex® 10 mg/ml Injektionslösung für Pferde, Hunde und Katzen (Butorphanol, Zulassung für Hunde und Katzen) Der in Großbritaninien bereits seit langem für Hunde, Katzen und Pferde zugelassene vollsynthetische Morphinabkömmling Butorphanol, der seit 2006 in Deutschland auch für Pferde zur Verfügung steht (10), wurde jetzt auch für Hunde und Katzen als Dolorex® 10 mg/ml Injektionslösung zugelassen. Das Arzneimittel darf bei Hunden zur Linderung mäßiger viszeraler Schmerzen und zur Sedation in Kombination mit bestimmten α2-Adrenozeptor-Agonisten und bei Katzen zur Linderung mäßiger Schmerzen nach Weichteiloperationen angewendet werden. Damit steht für Hunde neben Levomethadon und Buprenorphin und für Katzen neben Buprenorphin ein weiteres starkes Analgetikum vom Morphintyp zur Verfügung. Butorphanol fehlt aufgrund des μ-Opioid-Rezeptor-Antagonismus das Suchtpotenzial, sodass es anders als Levomethadon und Buprenorphin nicht den betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften unterliegt. Bei Hunden ist nach intramuskulärer Verabreichung von Butorphanol die Clearence mit ca. 3,5 l/h × kg hoch. Die Halbwertszeit beträgt im Mittel weniger als 2 Stunden, sodass 97% der intramuskulär verabreichten Dosis in durchschnittlich weniger als 10 Stunden eliminiert werden (3). Katzen scheiden Butorphanol nach subkutaner Anwendung langsam aus (Clearance < 1,32 l/h × kg, Halbwertszeit ca. 6 Stunden): Erst nach ca. 30 Stunden sind 97% der subkutan verabreichten Dosis eliminiert. Butorphanol wird nach hepatischer Biotransformation renal ausgeschieden. Es besitzt ein hohes Verteilungsvolumen (3). Die Analgesie stellt sich bei Hunden und Katzen im Allgemeinen 15 Minuten nach der Verabreichung ein und hält bei Hunden 15–30 Minuten an (3). Ein schmerzlindernder Effekt wurde bei Katzen mit viszeralen Schmerzen für 15 Minuten bis 6 Stunden nach Butorphanolapplikation nachgewiesen (3). Bei Katzen mit somatischen Schmerzen war die Dauer der Schmerzlinderung bedeutend kürzer (3). Butorphanol darf nicht bei Hunden oder Katzen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und bei jungen Hundeund Katzenwelpen angewendet werden (3). Die Kombination von Butorphanol mit anderen Analgetika oder Sedativa darf aufgrund von möglicherweise auftretenden additiven Effekten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen (3). Katzen reagieren individuell unterschiedlich auf Butorphanol (3). Sollte die schmerzlindernde Wirkung ausbleiben, muss ein anderes Analgetikum verwendet werden, da eine Dosissteigerung die Intensität oder Dauer der Schmerzlinderung nicht erhöht (3). Wie alle Opioide kann auch Butorphanol die Darmmotilität senken (17). Aufgrund der antitussiven Wirkung von Butorphanol sollte Dolorex® bei Tieren, die unter einer respiratorischen Erkrankung mit Schleimproduktion leiden, mit Vorsicht und unter Berücksichtigung einer möglichen Schleimansammlung in den Atemwegen angewendet werden (3). Gleiches gilt für die Kombination von Butorphanol mit Sekretolytika (3). Da die Embryo- und Reproduktionstoxizität von Butorphanol nicht an den Zieltierarten untersucht wurde, sollte es nicht bei trächtigen oder laktierenden Tieren zum Einsatz kommen. Als Nebenwirkungen wurden bei Hunden Depressionen des respiratorischen und kardiovaskulären Systems, Anorexie und Diarrhö, Verminderung der gastrointestinalen Motilität und lokaler Schmerz an der Stelle der intramuskulären Injektion beobachtet (3). Bei Katzen können Mydriasis, Orientierungslosigkeit, Sedation, Reizungen an der Injektionsstelle im Fall von wiederholten Injektionen, Schmerz während der Injektion sowie Dysphorie auftreten (3). Bei Überdosierung von Butorphanol kommt es hauptsächlich zu einer Atemdepression, die durch Opioid-Antagonisten (z. B. Naloxon) wieder aufgehoben werden kann (3). Katzen reagieren auf eine Überdosierung mit Koordinationsproblemen, vermehrtem Speichelfluss sowie leichten Krämpfen (3). Bei Kombination von Butorphanol mit anderen Sedativa wie α2-Adrenozeptor-Agonisten (z. B. Medetomidin bei Hunden) sollte die Dosis so reduziert werden, dass sich synergistische Effekte ausschließen lassen (3). Des Weiteren kann Butorphanol wegen der antagonistischen Wirkung auf μ-Opioid-Rezeptoren möglicherweise bestehende analgetische Wirkungen durch einen reinen μ-OpioidRezeptor-Agonisten aufheben (3). Die Dosierung von Butorphanol zur kurzzeitigen Analgesie beträgt bei Hunden 0,2–0,4 mg/kg KM langsam intravenös (3). Katzen werden 0,4 mg Butorphanol/kg KM subkutan zur kurzen oder mittelfristigen Schmerzausschaltung verabreicht (3). Abhängig von der klinischen Reaktion kann die Behandlung innerhalb von 6 Stunden wiederholt werden (3). Bei Kombination von Butorphanol mit Medetomidin zur Sedation bei Hunden beträgt die Dosierung 0,01–0,03 mg Medetomidin/kg KM und 0,1–0,2 mg Butorphanol/kg KM intramuskulär, wobei beide Wirkstoffe zeitgleich verabreicht werden können (3). Dolorex® 10 mg/ml Injektionslösung für Pferde, Hunde und Katzen wird in 10-ml- und 50-ml-Durchstechflachen im Umkarton von der Firma Intervet vertrieben. Weitere interessante Neuzulassungen Ausschließliche Zulassung des pharmakologisch wirksamen Enantiomers Bislang war nur das Razemat-Gemisch Medetomidin für Hunde und Katzen erhältlich, das aus dem pharmakologisch wirksamen Enantiomer Dexmedetomidin und dem unwirksamen Enantiomer Levomedetomidin zusammengesetzt ist. Mit Dexdomitor® Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 © Schattauer 2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 0,5 mg/ml ist jetzt eine Injektionslösung für Hunde und Katzen von der Firma Pfizer verfügbar, die ausschließlich Dexmedetomidin enthält, sodass die Dosierung bei gleichzeitig geringerem Wechselwirkungspotenzial um die Hälfte reduziert werden kann. Neue Darreichungsform höhlen- und Zahninfektionen, bedingt durch Clindamycin-empfindliche Staphylokokken, Bacteriodaceae, Fusobacterium necrophorum, Clostridium perfringens und von Osteomyelitis, bedingt durch Staphylococcus aureus, zugelassen. Humanmedizinische Präparate Levothyroxin, das bislang nur als Tablette zum Eingeben (Forthyron®) zur Verfügung stand (8), ist jetzt auch als Lösung zum Eingeben für Hunde unter der Bezeichnung Leventa® 1 mg/ml bei der Firma Intervet erhältlich. Indikation stellt ebenfalls die Behandlung der Hypothyreose bei Hunden dar. Das Lincosamid-Antibiotikum Clindamycin, das für Hunde bislang in Kapseln mit 25 mg, 75 mg, 150 mg und 300 mg Wirkstoff und in Tabletten mit 25 mg, 75 mg, 150 mg Wirkstoff zur Verfügung stand, erhielt jetzt auch als Tablette mit 300 mg Wirkstoff eine Zulassung. Die oblongförmige teilbare Tablette Clinda 300 mg, die von der Firma CP-Pharma vertrieben wird, ist zur Behandlung von infizierten Wunden, Abszessen, Pyodermie, Mund- Tab. 2 Übersicht über für die Tiermedizin interessante, neu zugelassene humanmedizinische Arzneimittel Wirkstoffgruppe Wirkstoff Analgetika Das opioide Analgetikum Nalbuphin (Nalpain® 10 mg/ml Injektionslösung) wirkt an Opioid-Rezeptoren als κ- und partieller μ-Rezeptor-Antagonist (11). Für die Tiermedizin stehen drei starke Analgetika vom Morphintyp zur Verfügung, wobei Buprenorphin für Hunde und Katzen, Butorphanol für Hunde, Katzen und Pferde und Levomethadon in Kombination mit Fenpipramid für Hunde und Pferde jeweils als Injektionslösung zugelassen sind. Nalbuphin war bis vor wenigen Jahren unter dem Namen Nubain® verfügbar. Das Unternehmen von Bristol-Myers Squibb Präparat Darreichungsform und Art der Anwendung Vertreiber Nalpain® Injektionslösung zur intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektion Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Rupafin® Tablette zum Einnehmen Merckle Recordati Doripenem Doribax® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung zur intravenösen Infusion Janssen-Cilag Rifaximin Xifaxan® Filmtabletten zum Einnehmen Norgine Methylnaltrexon Relistor® Injektionslösung zur subkutanen Injektion Wyeth Pharma Sugammadex Bridion® Injektionslösung zur intravenösen Injektion N. V. Organon Droperidol Xomolix® Injektionslösung zur intravenösen Injektion Prostrakan Limited Fosaprepitant Ivemend® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung zur intravenösen Infusion MSD Vimpat® Filmtablette und Sirup zum Einnehmen, UCB Infusionslösung zur intravenösen Infusion Pradaxa® Hartkapseln zum Einnehmen Analgetika Nalbuphin Antiallergika Rupatadin Antibiotika Antidota Antiemetika Antiepileptika Lacosamid Antikoagulantia Dabigatran © Schattauer 2009 Boehringer Ingelheim Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 405 406 I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 nahm es aber eigenen Angaben zufolge aus produktionstechnischen Gründen vom Markt. Nalpain® wurde nun zur kurzzeitigen Behandlung mittelstarker und starker Schmerzen und zur präund postoperativen Analgesie zugelassen. Kontraindiziert ist die Anwendung von Nalbuphin bei Patienten mit schweren Leberund Nierenschäden, da die Substanz in der Leber metabolisiert und über die Niere ausgeschieden wird, und bei einer gleichzeitigen Behandlung mit μ-agonistischen Opioiden wie Morphin und Fentanyl. Außerdem verstärken alkoholhaltige Arzneimittel die sedierende Wirkung des Schmerzmittels und müssen gemieden werden. Die gleichzeitige Gabe bestimmter zentralnervös dämpfender Arzneimittel, wie Benzodiazepine, Neuroleptika, sedierende Antidepressiva und H1-Antihistaminika, ist ebenfalls kontraindiziert, da diese Substanzen das Risiko einer Atemdepression erhöhen, die im Fall einer Überdosierung lebensbedrohlich sein kann. Bei einer Überdosierung kann Naloxon als spezifisches Antidot verwendet werden. Als häufige Nebenwirkungen wurden beim Menschen Sedierung, Kopfschmerz, Schwindel, trockener Mund sowie Übelkeit und Erbrechen beobachtet (11). Als Dosierung wird bei Erwachsenen 0,1–0,3 mg/kg KM empfohlen, bei einer maximalen Einzeldosis von 20 mg. Die Applikation kann intravenös, intramuskulär oder subkutan erfolgen und bei Bedarf nach 3–6 Stunden wiederholt werden (11). Antiallergika Das N-Alkylpyridin-Derivat Rupatadin (Rupafin® 10 mg Tabletten) ist ein neues H1-Antihistaminikum der zweiten Generation. Es wurde beim Menschen zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis und der chronischen idiopathischen Urtikaria zugelassen. Für Tiere ist derzeit nur das H1-Antihistaminikum Chlorphenamin für Hunde und Pferde in einer wenig sinnvollen Kombination mit Dextromethorphan, Ephedrin und Guaifenesin als “Hustensaft” zugelassen. Rupatadin greift durch Blockade der peripheren H1-Rezeptoren in die allergische Sofortreaktion ein. Außerdem blockiert es Rezeptoren des plättchenaktivierenden Faktors (PAF), der nicht nur in die allergische Sofortreaktion eingreift, sondern auch für einige Spätwirkungen im Entzündungsgeschehen, wie z. B. für eine erhöhte Gefäßpermeabilität und die Verengung der Bronchien, verantwortlich ist. Zusätzlich wirken einige Stoffwechselprodukte von Rupatadin antihistaminerg. Da die Metabolisierung von Rupatadin vorrangig über CYP3A4 erfolgt, wird die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Hemmstoffen wie Erythromycin oder Ketoconazol nicht empfohlen. Die gepoolte Analyse mehrerer klinischer Studien zeigte, dass Rupatadin im Vergleich zu Plazebo sowohl bei Patienten mit intermittierender als auch bei denjenigen mit persistierender Rhinitis zu einem signifikanten Rückgang von Symptomen wie laufende und verstopfte Nase, Niesen sowie Juckreiz der Nase und der Augen führte. In einer plazebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria erwies sich Rupatadin als wirksam, indem nach einer 4-wöchigen Behandlung der Pruritus-Score und die Anzahl der Quaddeln ver- ringert waren. Die häufigsten Nebenwirkungen beim Menschen waren Somnolenz, Kopfschmerzen und Erschöpfung (11). Die empfohlene Dosierung beim Menschen beträgt einmal täglich 10 mg Rupatadin (11). Antibiotika Doripenem (Doribax® 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) ist das vierte Carbapenem aus der Gruppe der β-Lactam-Antibiotika, das in Deutschland für den Menschen zugelassen wurde. Anwendungsgebiet ist die Behandlung schwerer Infektionen, zu denen Pneumonien durch nosokomiale Keime einschließlich der Fälle, die durch Anwendung eines Beatmungsgeräts verursacht wurden, sowie komplizierte Infekte des Bauchraums und der Harnwege zählen. In der Tiermedizin steht eine Vielzahl an β-Lactam-Antibiotika zur Verfügung. Allerdings befindet sich darunter keines der vier Carbapeneme Imipenem, Ertapenem, Meropenem und Doripenem, die derzeit für den Menschen zugelassen sind. Doripenem wirkt durch Hemmung der Zellwandsynthese von Bakterien bakterizid und hat ein sehr breites Wirkspektrum. Es erfasst grampositive und gramnegative Keime sowie Anaerobier, darunter auch viele Hospitalkeime, die bereits gegen andere Antibiotika resistent sind. Allerdings wirkt es wie Imipenem und Meropenem nicht sehr effektiv gegen methicillinresistente Staphylokokken (MRSA). Grundsätzlich resistent sind Enterococcus faecium, Stenotrophomonas- und Legionella-Arten. Beim Vergleich der Wirksamkeit von Doripenem mit anderen Antibiotika (Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem bei nosokomialer Pneumonie; Meropenem bei komplizierten abdominellen Infekten; Levofloxacin bei komplizierten Harnwegsinfekten) war es ebenso wirksam wie die Vergleichsmedikation. Als Nebenwirkungen wurden am häufigsten Kopfschmerzen, Diarrhö und Übelkeit beobachtet. Doripenem wird primär unverändert renal eliminiert, sodass die Dosis bei Nierenfunktionsstörungen reduziert werden muss. Außerdem kann es den Serumspiegel des Antiepileptikums Valproinsäure senken, sodass dieser überwacht werden muss. Eine weitere Wechselwirkung ist das Konkurrieren von Probenecid mit Doripenem um die renale tubuläre Sekretion, wodurch dessen renale Clearance sinkt und die Plasmakonzentration steigt. Daher wird die gleichzeitige Gabe beider Stoffe nicht empfohlen (11). Die Standarddosis beträgt 500 mg alle 8 Stunden beim Menschen und wird meist in einer einstündigen Infusion verabreicht (11). Das Breitbandantibiotikum Rifaximin (Xifaxan® 200 mg Filmtabletten) aus der Gruppe der Ansamycine wurde beim Menschen zur Behandlung der durch nichtinvasive enteropathogene Bakterien verursachten Reisediarrhö zugelassen (11). Aus der Wirkstoffgruppe der Ansamycine, zu denen z. B. auch Rifampicin und Rifamycin zählen, ist kein Vertreter für Tiere mehr zugelassen. Rifaximin, ein halbsynthetisches Derivat von Rifamycin, bindet wie die anderen Vertreter der Gruppe irreversibel an die β-Untereinheit der DNA-abhängigen RNA-Polymerase und hemmt da- Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 © Schattauer 2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 durch die Messenger-RNA-Synthese der Bakterien, wodurch deren Proliferation gehemmt wird. Das breite antimikrobielle Wirkungsspektrum umfasst die meisten grampositiven und -negativen, aeroben und anaeroben Bakterien, die Darminfektionen bei Reisediarrhö verursachen. Peroral verabreichtes Rifaximin wird minimal resorbiert (weniger als 1%), sodass es nahezu vollständig im Darm verfügbar ist. Eine randomisierte Doppelblindstudie, in der Rifaximin gegen Ciprofloxacin getestet wurde, verkürzten beide Wirkstoffen die Durchfalldauer um rund einen Tag. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen beim Menschen waren dabei jeweils gastrointestinale Symptome, die sich jedoch auf Plazeboniveau befanden, sowie Müdigkeit und Fieber (11). Die beim Menschen empfohlene Dosierung beträgt 200 mg Rifaximin alle 8 Stunden bei einer maximalen Tagesdosis von 800 mg. Die Verabreichung erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten (11). Antidota Der peripher wirksame μ-Opioidrezeptor-Antagonist Methylnaltrexon (Relistor® 12 mg/6 ml Injektionslösung) ist das N-methylierte Derivat des zentral und peripher wirksamen Antagonisten Naltrexon. Er wurde zur Behandlung der opioidinduzierten Obstipation bei schwerkranken Patienten in der Palliativsituation, die auf andere Laxanzien nicht genügend ansprechen, zugelassen. Die in der Tiermedizin bekannten zentralwirksamen Morphinantagonisten Naloxon und Levallorphan stehen nicht mehr (Narcanti®-vet) oder standen noch nie für Tiere zur Verfügung. Eine bekannte typische Nebenwirkung jeder Opioidtherapie, die häufig schon nach einer Einzelgabe auftritt, ist die über μ-Rezeptoren im Darm vermittelte Obstipation, die im Gegensatz zu vielen anderen unerwünschten Effekten im Lauf einer Schmerztherapie nicht nachlässt, sodass eine laxierende Begleitmedikation erforderlich ist. Sollten übliche Laxanzien wirkungslos bleiben, kann mit Methylnaltrexon die μ-Opioid-Rezeptor-induzierte Verstopfung aufgehoben werden. Im Vergleich zu Naltrexon besitzt Methylnaltrexon eine deutlich höhere Polarität sowie eine niedrigere Lipidlöslichkeit. Dadurch kann es die Blut-Hirn-Schranke so gut wie nicht überwinden und wirkt im Darm als selektiver peripherer μ-Rezeptor-Antagonist, während die Opioideffekte im Zentralnervensystem nicht beeinflusst werden. Die Affinität von Methylnaltrexon zu κ- und δ-Opioid-Rezeptoren ist deutlich geringer (11). In Studien wurde gezeigt, dass etwa die Hälfte der Patienten auf das Medikament mit einer Stuhlentleerung innerhalb von 4 Stunden ansprechen. Im Vergleich dazu kam es nach Plazeboverabreichung nur bei ca. 15% der Patienten zu einer Darmentleerung. Über einen Zeitraum von 3 Monaten konnte keine Gewöhnung und eine ausschließlich periphere Wirkung von Methylnaltrexon beobachtet werden. Als Nebenwirkungen traten Schwindel, Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall und Flatulenz auf (11). Die Dosierung beträgt beim Menschen 8 mg Methylnaltrexon bei Patienten mit 38–61 kg KM bzw. 12 mg Methylnaltrexon bei Patienten von 62 bis 114 kg KM subkutan jeden zweiten Tag. Sugammadex (Bridion® 100 mg/ml Injektionslösung) ist ein modifiziertes γ-Cyclodextrin, das die Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium einkapselt und mit ihnen einen stabilen Komplex bildet, wodurch weniger Moleküle für die Bindung an den nicotinergen Rezeptoren der neuromuskulären Endplatte zur Verfügung stehen. Sugammadex wurde zur Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade zugelassen, sodass sich bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren nach einer Operation schneller eine normale Muskelfunktion und eine selbstständige Atmung einstellen. Bei Erwachsenen kann der Muskelrelaxans-Enkapsulator auch in kritischen Situationen während der Operation eingesetzt werden, wenn eine sofortige Umkehr der Wirkung von Rocuronium erforderlich ist. Nicht zugelassen ist Sugammadex für den Einsatz, wenn andere Muskelrelaxanzien, z. B. die depolarisierende Substanz Succinylcholin, verabreicht wurden, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass andere Arzneimittel die Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium aus dem Komplex verdrängen. Umgekehrt kann Sugammadex die Wirksamkeit anderer Medikamente durch Einkapslung abschwächen (11). Veterinärmedizinisch stehen derzeit nur zentral wirksame Muskelrelaxanzien in Form von Guaifenesin als Infusionslösung für Pferde oder Xylazin-ähnliche Wirkstoffe zur Verfügung, die nicht an der neuromuskulären Endplatte angreifen. Der Komplex mit dem inaktivierten Muskelrelaxans wird beim Menschen unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt beim Menschen zwischen 1,8 und 6,1 Stunden. In randomisierten Studien wurde gezeigt, dass die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung der Muskulatur bezüglich der Umkehrung einer flachen neuromuskulären Blockade nach Anwendung von Rocuronium, Vecuronium oder cis-Atracurium nach Gabe von Sugammadex (2 mg/kg KM) zwischen 1,4 und 2,1 Minuten lag, während unter dem Acetylcholinesterase-Hemmer Neostigmin (50 μg/kg KM) 17,6–18,9 Minuten bis zum Erreichen des primären Endpunkts vergingen. Nach tiefer neuromuskulärer Blockade dauerte die Erholungsphase nach Anwendung von Sugammadex (4 mg/kg KM) im Durchschnitt 3 Minuten, bei Neostigmin (70 μg/kg KM) fast 50 Minuten. Die schnelle Umkehrung der Muskelentspannung durch Rocuronium trat unter Sugammadex (16 mg/kg KM, 3 Minuten nach Gabe des Muskelrelaxans) nach rund 4 Minuten und unter Succinylcholin (1 mg/kg KM) nach etwa 7 Minuten ein. Unter Sugammadex kommt es aufgrund des Wirkmechanismus nicht zu cholinergen Nebenwirkungen wie bei anderen Wirkstoffen aus der Gruppe der Cholinesterasehemmer zur Aufhebung einer neuromuskulären Blockade. Dafür können Störungen des Geschmacksempfindens und Narkosekomplikationen, wie Bewegungen oder Husten während Narkose oder Operation, Grimassieren sowie Saugen am Endotrachealtubus auftreten (11). Die empfohlene Dosierung von Sugammadex hängt beim Menschen von der Tiefe der aufzuhebenden neuromuskulären Blockade ab. Für die routinemäßige Aufhebung der Muskelrelaxanswirkung beträgt sie 2–4 mg/kg KM, im Fall einer sofortigen Auf- © Schattauer 2009 Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 407 408 I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 hebung einer Rocuronium-Blockade bei 16 mg/kg KM. Der Muskelrelaxans-Enkapsulator sollte intravenös als einmalige Bolusinjektion verabreicht werden (11). Antiemetika Das Neuroleptikum Droperidol (Xomolix® 2,5 mg/ml Injektionslösung) aus der Gruppe der Butyrophenonderivate ist seit 2008 wieder auf dem deutschen Markt verfügbar. Es wurde beim Menschen zugelassen zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen und zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch die Gabe von Morphinderivaten im Rahmen der postoperativen Schmerzbehandlung (11). Das droperidolhaltige Tierarzneimittel Halkan® verlor 2003 seine Zulassung. Als antiemetische Wirkstoffe stehen in der Tiermedizin derzeit das Phenothiazinderivat Acepromazin und der Neurokinin-1-(NK1-)Rezeptorantagonist Maropitant (9) zur Verfügung. Droperidol kann als Neuroleptikum mit einem morphinähnlichen starken Analgetikum kombiniert auch zur Neuroleptanalgesie verwendet werden (19). Durch die Blockade sowohl von Histamin-1-(H1-)-Rezeptoren im Brechzentrum als auch von Dopamin-2-(D2-)Rezeptoren in der Area postrema wirken Neuroleptika als „Breitband-Antiemetika“ (24). Butyrophenone wie Droperidol können bei hirnorganischem, metabolischem, medikamentösem und toxininduziertem Erbrechen eingesetzt werden (24). Als Nebenwirkungen sind bei Hunden und Katzen besonders Sedation, aber auch extrapyramidale Wirkungen beschrieben (24). Die antiemetische Dosierung beträgt bei Hunden und Katzen 0,01 mg/kg KM oral oder intramuskulär, wobei die antiemetische Wirkung sehr lange anhält (1–4 Tage) (24). Mit Fosaprepitant (Ivemend® 115 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) wurde das erste Aprepitant-Prodrug in der Humanmedizin zugelassen. Aprepitant steht für den Menschen als oral zu verabreichender NK1-Rezeptorantagonist zur Verfügung, Fosaprepitant hingegen als intravenös zu applizierende Form. Die zugelassene Indikation ist für beide Stoffe identisch: Prävention von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten, die eine hoch emetogene, auf Cisplatin basierende Chemotherapie oder eine moderat emetogene Chemotherapie erhalten haben. NK1-Rezeptorantagonisten werden in der Humanmedizin zur Vorbeugung von medikamentösem Erbrechen immer mit einem Kortikosteroid, meist Dexamethason, und einem 5-HT3-Antagonisten („Setrone“) wie Ondansetron kombiniert (11). Für Hunde ist der NK1-Rezeptorantagonist Maropitant als Tablette und Injektionslösung zugelassen (9). Fosaprepitant wird im Körper durch ubiquitär vorkommende Phosphatasen sehr schnell zur Wirkform Aprepitant gespalten, die die Blut-Hirn-Schranke passiert und plasmakonzentrationsabhängig NK1-Rezeptoren besetzt. Dies verhindert die Übelkeit und Erbrechen auslösende Bindung von NK1 (Substanz P). Nach 3-tägiger Aprepitant-Therapie sollen 95% der zerebralen NK1Rezeptoren besetzt sein. Die intravenöse Applikation von 115 mg Fosaprepitant beim Menschen führt zu gleichen Plasmakonzentra- tionen (AUC) wie die Gabe von 125 mg Aprepitant per os. Allerdings liegt die maximale Plasmakonzentration nach der Infusion 2,5-fach höher, weshalb empfohlen wird, das Prodrug (115 mg) eine halbe Stunde vor Beginn der Chemotherapie anstelle von Aprepitant (125 mg) zu verabreichen. Studien zeigten, dass 68% der Patienten, die die Dreierkombination aus Aprepitant, Dexamethason und Ondansetron erhielten, an den ersten 5 Tagen frei von Übelkeit und Erbrechen waren. In der Vergleichsgruppe, in der nur die etablierte Zweierkombination zum Einsatz kam, waren es 48%. Neben lokalen Reizungen wie Verhärtung und Schmerzen an der Injektionsstelle traten beim Menschen als häufigste Nebenwirkungen Schluckauf, Müdigkeit und Abgeschlagenheit, erhöhte Leberenzymwerte, Verstopfung, Kopfschmerzen und Appetitlosigkeit auf (11). Antiepileptika Bei dem weitaus größten Teil der Epilepsien bei Hunden und Katzen handelt es sich um Epilepsien vom Grand-mal-Typ, die häufig mit fokalen Anfallsformen kombiniert sind. Deshalb sind für die Tiermedizin vor allem diejenigen Antiepileptika interessant, die gegen große generalisierte und fokale Anfälle wirken, wie z. B. Phenobarbital eventuell in Kombination mit Kaliumbromid, Primidon, Phenytoin, Diazepam oder Zonisamid. Da sich jedoch bei 20–40% aller epileptischen Hunde mit den verfügbaren Antiepileptika, selbst in hohen Dosen, keine ausreichende Anfallsfreiheit erzielen lässt, werden hier alle neuen humanmedizinischen Antiepileptika besprochen, auch wenn bei den meisten pharmakoresistenten Epileptikern ein Wechsel auf ein anderes Antiepileptikum oder eine Kombination verschiedener Antiepileptika unwirksam ist. Zudem erwiesen sich bei Hunden und Katzen zahlreiche in der Humanmedizin eingesetzte Antiepileptika als pharmakokinetisch ungeeignet für eine Dauertherapie (18). Derzeit ist für Hunde und Katzen kein Antiepileptikum zugelassen, sodass in jedem Fall ein humanmedizinisches Arzeimittel umgewidmet werden muss. Im Jahr 2008 wurde das Antiepileptikum Lacosamid (Vimpat® Filmtabletten [50 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg], Sirup [15 mg/ml], Infusionslösung [10 mg/ml]) für den Menschen zur Zusatzbehandlung bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassen (11). Lacosamid, früher als Harkoseride bezeichnet, ist ein D-SerinAnalogon, von dem die R(+)-Konfiguration aktiv ist. Die Wirkung scheint auf zwei Wirkmechanismen zu beruhen. Zum einen verstärkt Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung von Natriumkanälen, ohne deren schnelle Deaktivierung zu beeinflussen. Damit soll die pathophysiologische neuronale Übererregbarkeit normalisiert werden, ohne die normale Aktivität der Neuronen zu dämpfen. Zum anderen bindet der Wirkstoff an ein neuronales Phosphoprotein, das eine wichtige Rolle bei der Transduktion neurotroper Signale spielt und damit zur Differenzierung von Nervenzellen bzw. zum Auswachsen von Nervenaxonen beiträgt. Lacosamid ist beim Menschen nach peroraler Gabe fast vollständig bioverfügbar, wird renal zu 40% als unverändertes Molekül und zu 30% in Form des unwirksamen O-Desmethyl-Hauptmetabo- Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2009 © Schattauer 2009 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich; F. R. Ungemach: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008 liten ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit ist mit etwa 13 Stunden beim Menschen relativ lang. Lacosamid besitzt ein geringes Wechselwirkungspotenzial, da der Wirkstoff CYP-450Enzyme nicht beeinflusst und nicht über p-Glykoprotein transportiert wird. Dennoch ist bei der Kombination mit Stoffen wie Carbamazepin, Lamotrigin und Pregabalin Vorsicht geboten, da diese ebenso wie Lacosamid bestimmte Aktionspotenziale im EKG (PR-Intervall) verlängern können (11). Bei Patienten, die trotz Therapie mit meist zwei bis drei anderen Antikonvulsiva immer wieder Anfälle hatten, ging die mediane Anfallshäufigkeit bei zusätzlicher Gabe von Lacosamid (400 und 600 mg) um 40% im Vergleich zu 10% in der Plazebogruppe zurück (11). Häufigste Nebenwirkungen, von denen mindestens eine bei fast zwei Drittel der Patienten auftrat, waren Schwindel, Kopfschmerzen, Fatigue, Übelkeit und Diplopie (Doppeltsehen) und führten dazu, dass 12% der Studienteilnehmer die Behandlung abbrachen (11). Die Dosierung beim Menschen beträgt 200 mg Lacosamid zweimal täglich oral, wobei die Therapie einschleichend mit zweimal 50 mg Lacosamid täglich begonnen und schrittweise gesteigert wird. Das Medikament kann auch infundiert werden, sollte eine perorale Gabe vorübergehend nicht möglich sein (11). Antikoagulantia Der direkte Thrombin-Inhibitor Dabigatran (Pradaxa® 75 mg/110 mg Hartkapseln) ist nach den Vitamin-K-Antagonisten das erste peroral bioverfügbare Antikoagulans. Seine Zulassung erstreckt sich auf die Verhinderung der Blutgerinnselbildung in den Venen bei Erwachsenen, die eine Hüft- oder Kniegelenkprothese erhalten haben (11). Für Hunde und Katzen ist kein Antikoagulans zugelassen. Einziges für Tiere verfügbares Antikoagulans ist Heparin in Kombination mit Levomenthol und Hydroxyethylsalicylat zur topischen Anwendung bei Pferden. Dabigatran bindet kompetitiv und reversibel direkt sowohl am freien als auch am fibringebundenen Thrombin, blockiert die Serinprotease und hemmt so die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation. Dabigatranetexilat ist ein Prodrug, das selbst nicht antikoagulatorisch wirkt und im Plasma und in der Leber mittels Esterasen in die aktive Form überführt wird. Es wird rasch resorbiert und ist beim Menschen nach peroraler Gabe zu 6,5% bioverfügbar. Dabigatran war in der Prophylaxe von venösen Thromboembolien dem niedermolekularen subkutan zu verabreichenden Heparin Enoxaparin nicht unterlegen. Auch bei der Rate an starken Blutungen, erhöhten Leberenzymwerten und akuten Koronarereignissen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Wirkstoffen. Dies ist insofern bedeutend, als das ebenfalls peroral bioverfügbare Ximelagatran 2006 wegen Leberschädigung vom Markt genommen wurde. Häufigste Nebenwirkung von Dabigatran sind Blutungen. Eine Kontraindikation für den neuen Wirkstoff besteht bei schwerer Niereninsuffizienz, akuten Blutungen, beeinträchtiger Leberfunktion und gleichzeitiger Einnahme von Chinidin. Gegen Dabigatran gibt es kein Antidot, es ist aber dialysefähig (11). Die Dosierung beim Menschen beträgt am ersten Tag 110 mg Dabigatran oral 1–4 Stunden nach der Operation, wenn die Operationswunde nicht mehr blutet. An den Folgetagen verdoppelt sich die orale Dosis auf 220 mg einmal täglich, die zur Primärprävention von venösen Thromboembolien nach Kniegelenksersatz 10 Tage und nach Hüftgelenksersatz 28–35 Tage lang verabreicht wird (11). Literatur 1. Alphaxalon. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Alfaxan® 10 mg/ml Injektionslösung für Hunde und Katzen, 2008. 2. Atipamezol. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Atipam® 5 mg/ml Injektionslösung für Hunde und Katzen, 2008. 3. Butorphanol. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Dolorex® 10 mg/ml Injektionslösung für Pferde, Hunde und Katzen, 2009. 4. Deslorelin. 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