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Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik
Vorlesung: Rheumatologische Labordiagnostik
Rheuma ist…
Dr. med. Bernhard Schlüter
Rheumatologische Systematik
Diagnostische Latenz
… eine Symptomdiagnose
Deutsche Rheuma-Liga, 2001
12
Schmerz im Bewegungsapparat +
Centrum für Laboratoriumsmedizin
– Zentrallaboratorium –
Universitätsklinikum Münster
Albert‐Schweitzer‐Campus 1
D‐48149 Münster
Tel.: 0251 83‐4721
Fax: 0251 83‐47225
[email protected]
www.klichi.uni‐muenster.de
10
Funktionsbeeinträchtigung +
8
Jahre
organbezogene Symptome
… eine häufige Ursache für Arztbesuche
6
4
… ein wesentlicher Kostenfaktor im Gesundheitswesen
2
Gezielte Therapie erfordert exakte Diagnose!
0
RA
Wintersemester 2016/17
-1-
Aufgaben der Labordiagnostik
-2-
Systemische Rheumaerkrankungen
Unterstützung des behandelnden Arztes in der
 Unterscheidung entzündliches / nicht-entzündliches Rheuma
 Immunpathologische Mechanismen
 Beurteilung der Entzündungsaktivität
 Autoimmunität
 Überwachung des Therapieerfolgs
 Genetische Prädisposition
RF, ACPA, ANA, Antiphospholipid-AK, ANCA
 Komplement
C3 und C4
Leukozyten, Kristalle
-5-
Blutbildveränderungen




Extreme Leukozytose
Polyglobulie
Mikrozytose/Sphärozytose
Fibrinogen/-Globuline niedrig
(in)-direkter Keimnachweis
-8-
-7-
C-Reaktives Protein





 DD akute vs. chronische Entzündung
 Erkennung einer Hypergammaglobulinämie
 ggf. Hinweise auf Krankheitsursache
Leukozytose
reaktive Linksverschiebung
Thrombozytose
Anämie
Höheres Alter
Schwangerschaft
Anämie/Makrozytose
Fibrinogen/-Globuline erhöht
 Mikrobiologie
-6-
Proteinelektrophorese
Unspezifischer Suchtest
Auslöser: Infektion/Autoimmunität/Tumor/Nekrose
Variable Sensitivität (keine Ausschlussdiagnostik !)
Diagnostisches Kriterium bei Polymyalgia rheumatica
Trägheit
 Genetische Marker
HLA-B27
 Synovia-Analyse
-4-
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



 Autoantikörper
 Prognosebeurteilung
Fibromyalgie
Erhöhte Blutsenkung
 Entzündungsmarker
BSG, Blutbild, Serumproteinelektrophorese, CRP
 Entzündungsprozesse
Bechterew
-3-
Übersicht diagnostischer Laborparameter
Für die Labordiagnostik wichtige Aspekte:
 Früh- und Differenzialdiagnostik
SLE
Steckbrief: Rheumatoide Arthritis
Diagnostisch wichtigstes Akutphaseprotein
Kurze Serum-Halbwertzeit (20 h)
Gute Zeitauflösung entzündlicher Prozesse
Klinische Unspezifität
Variable Sensitivität
 Entzündliche systemische Bindegewebserkrankung
 Volkskrankheit (Prävalenz ca. 1 %)
 Erosive Arthritis im Vordergrund
 Extraartikuläre Manifestationen
 Meist chronisch-progredienter Verlauf
CRP bei RA in Frühphase überwiegend negativ!
Leukopenie mit und ohneThrombopenie möglich
(SLE, Sjögren- und Felty-Syndrom, UAW !)
-9-
Morgensteifigkeit
Symmetrische Arthritis
Hand- und Fingergelenke
> 3 Gelenkregionen
Rheumaknoten
Gelenknahe Osteoporose/
Erosionen
 Rheuma-Faktor positiv
- 10 -
Rheuma-Faktor
RA: Klassifikationskriterien (ACR 1987)

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



 Geschlechtsverhältnis F:M = 3:1
 Beginn häufig im mittleren Lebensalter
CRP-Anstieg kann bei Kollagenosen fehlen:
hohe CRP-Werte sprechen hier für Infektion!
 Ursache unbekannt, familiäre Häufung
- 11 -
RF: Sensitivität und Spezifität
RF: klinische Relevanz
Latextest
Gesunde > 60 Jahre
 Diagnostischer Marker für rheumatoide Arthritis
IgM-RF
- 12 -
Gesunde
Gesunde < 60 Jahre
Lungenfibrose
 Prognostische Bedeutung
Varia
Sarkoidose
Tbc
Ungünstig: frühzeitiger Nachweis bzw. hohe Titer
Infektion
Lues
Hepatitis
 Kein Marker für aktuelle Entzündungsaktivität
IgG
Rheuma
Endokarditis
M. Bechterew
Serielle Bestimmungen bei positivem Test verzichtbar
Sklerodermie
SLE
Mischkollagenose
Für Frühdiagnostik
nur bedingt tauglich !
Kryoglobulinämie
Bei juveniler RA meist negativ !
Sjögren
RA
0
20
40
60
80
100
RF-Häufigkeit [%]
- 13 -
- 14 -
- 15 -
- 16 -
ACPA: klinische Relevanz
ACPA: neue RA-Marker
 Antigen: Cyclische Citrullinierte Peptide
Neue RA-Klassifikationskriterien 2010
Prädiktionsmodell für eine frühe RA
Quelle: DGRH-Leitlinie, 2011
 Vergleichbare Sensitivität zum RF
 Signifikant höhere Spezifität als RF
 Für Frühdiagnostik der RA geeignet
Bei 1/3 der RF-negativen frühen RA-Fälle positiv
 Prognostische Relevanz
Assoziation mit erosivem Verlauf
 Kombinierte Bestimmung mit RF vorteilhaft
Verbesserte positive und negative Prädiktion
 Epitoperkennung auf verschiedenen
enzymatisch modifizierten Proteinen (z.B.
Filaggrin, Fibrin, Vimentin)
Anti-KeratinAntikörper
Setting: spezialisierte Ambulanz für Patienten mit Früharthritis in NL
Eingeschlossen waren Patienten, die von den betreuenden Hausärzten auf Grund von mindestens zwei der folgenden
Symptome überwiesen worden waren: Gelenkschmerz, Gelenkschwellung, Bewegungseinschränkung der
Gelenke. Alle Patienten wurden innerhalb von 2 Wochen nach Überweisung von einem Rheumatologen
untersucht (Visser 2002).
Definitive RA bei einem Score > 6 (von 10 möglichen Punkten)
- 17 -
Steckbrief: Systemischer Lupus Erythematodes








- 18 -
Anti-Nukleäre Antikörper
Systemischer Multiorganbefall
Betroffen vor allem (Schleim)-Haut, Niere, ZNS
Symmetrische, nicht-erosive Polyarthritis
Zahlreiche Autoimmunphänomene
Prävalenz ca. 0,05 % (5 auf 10.000)
Frauen bis zu 10x häufiger betroffen
Manifestation meist im mittleren Lebensalter
Ursache unbekannt, familiäre Häufung
- 19 -
ANA: klinische Relevanz
ANA: Differenzierung nach Antigen
 Diagnostischer Marker für SLE (u.a. Kollagenosen)
 Hohe Sensitivität
Aktiver SLE bei negativen ANA unwahrscheinlich !
 Eingeschränkte Spezifität
u.a. bei RA, Autoimmunopathien, Tumoren, Medikamente
 Bei Älteren in 5 -10 % positiv ohne Krankheitswert
 ANA-Titer korreliert nicht mit Krankheitsaktivität
Serielle Bestimmung bei positivem Test meist verzichtbar
LE-Zellphänomen in vitro
dsDNA
Aktivitätsmarker: dsDNA-AK und Komplement
Steckbrief: Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)
CENP-B
SS-B
SS-A
Scl-70
pSS
SLE
- 22 -
U1-RNP
Sm
Indirekter Immunfluoreszenztest
an HEp2-Zellen
- 21 -
- 20 -
MCTD
Jo-1
CREST
SSc
PM/DM
- 23 -
Anti-Neutrophile Cytoplasmatische Antigene
- 24 -
ANCA: klinische Relevanz
(früher: Morbus Wegener)
N = 126 SLE-Patienten; SLEDAI-Score 0 – 3 inaktiv, 4 – 7 milde aktiv, > 7 hoch aktiv
120
dsDNA-AK
Bei GPA meist c-ANCA mit Spezifität für Proteinase 3
 Granulombildung in der Gefäßwand („Granulomatose“)
C3 C4
d s D N A -K o n z e n tra tio n [IU /m l]
140
 Marker für primäre Vaskulitiden kleiner Gefäße
 Nekrotisierende Vaskulitis unbekannter Ursache
160
100
120
m g /d l
80
Hohe Krankheitsspezifität und variable Sensitivität
 Mehrorganbefall (Lunge, Niere, HNO, Haut, Gelenke)
80
100
60
 Prävalenz ca. 0,01 % (1 auf 10.000)
 ANCA-Titer korreliert oft mit Krankheitsaktivität
 Hohe Rezidivneigung
 Einsatz zur Verlaufs- und Therapiekontrolle
60
40
40
20
0
 Prognostische Relevanz
 Unbehandelt schlechte Prognose
20
ANCA-Persistenz trotz Therapie ⇒ hohe Rezidivgefahr
0
inaktiv
milde aktiv
hoch aktiv
inaktiv
milde aktiv
hoch aktiv
c-ANCA
Zielantigen Proteinase 3
Typisch bei GPA
Anstieg der dsDNA-AK und Komplementverbrauch
weisen auf hohe Krankheitsaktivität !
- 25 -
Steckbrief: Morbus Bechterew
- 26 -
Gruppe
 Extraartikuläre Manifestationen
- 27 -
B27+ [%]
Rel. Risiko
M. Bechterew
90
91
 Prävalenz ca. 0,5 %
M. Reiter
79
38
 Manifestation meist im jüngeren Lebensalter
Reaktive Arthritis
60 - 80
15 - 40
 ca. 70 % Männer
Arthritis bei CED
50
10
 Seronegativ = RF-negativ
Psoriasis-Arthritis
20 - 60
4 - 15
RA
8
1
Gesunde
9
1
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Fazit
HLA-B27: klinische Relevanz
Genetisches Risiko durch HLA-B27
 Oligoarthritis + Achsenskelettbefall + Sakroiliitis
 Assoziation mit dem genetischen Merkmal HLA-B27
p-ANCA
Zielantigen Myeloperoxidase
Typisch bei MPA
 Den Rheumatest gibt es nicht !
 Labormedizinische Parameter weisen Entzündung, Autoimmunität
Differenzialdiagnose bei
verdächtiger Symptomatik !
und eine genetische Prädisposition nach.
 Sensitivität und Spezifität dieser Parameter sind testabhängig.
 Die rheumatologische Diagnose wird daher immer im Kontext von
Klinik und Labor gestellt.
Rudwaleit & Sieper, Z Rheumatol, 2004
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