Genetische Ursachen spät beginnender hereditärer

FWF-Projekt P27634-B19
Projekt Titel: Genetische Ursachen spät beginnender hereditärer Neuropathien
Schlagwörter:
Hereditäre Neuropathie, später Beginn, Charcot-Marie-Tooth, CMT2, CMT axonal, HMSN,
Exomsequenzierung, Genomsequenzierung
Zusammenfassung:
Hereditäre Neuropathien, auch Charcot-Marie-Tooth (CMT) Syndrom genannt, sind die häufigsten
vererbten Erkrankungen des peripheren Nervensystems mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2500.
Hauptmerkmale sind Fußdeformitäten, eine langsam fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie
der distalen Muskulatur mit daraus folgender Gangstörung. Die Beschwerden setzen meist in der 1. -2.
Lebensdekade ein, selten aber auch erst nach dem 35. Lebensjahr. Manchmal bestehen auch distale
Gefühlsstörungen sowie ein Muskelschwund in den Händen oder andere Zusatzsymptome. Die
hereditären Neuropathien sind klinisch und genetisch sehr heterogen. Unsere Arbeitsgruppe war
eingehend an der Entdeckung von fünf verantwortlichen Genen (BSCL2, TRPV4, ATL1, FBLN5,
REEP1) involviert. Dennoch bleibt die genetische Ursache bei vielen Patienten mit hereditären
Neuropathien weiterhin unklar.
Dieses Projekt konzentriert sich auf die Identifikation neuer CMT-Gene, in denen Mutationen zu spät
beginnenden Neuropathien führen. Letzte zeigen oft einen schweren Verlauf mit ausgeprägter
Gangstörung bis zur Rollstuhlabhängigkeit. Die Abgrenzung gegenüber erworbenen Formen ist
meistens schwierig, da eine Familienanamnese oft fehlt. Die Verzögerung der korrekten Diagnose
führt daher nicht selten zur Anwendung nicht effizienter, teurer und auch nebenwirkungsreicher
Therapien. Zur Identifikation ursächlicher Gene werden “Next Generation Sequencing = NGS”
Methoden (Whole Exome und Whole Genome Sequencing in ausgewählten Fällen) angewandt, die es
erheblich erleichtern, den genetischen Hintergrund auch in kleinen Familien oder bei Einzelpersonen
aufzudecken.
Die Kenntnis über die genaue Ursache dieser Erkrankung ist entscheidend für die Differentialdiagnose
gegenüber erworbenen Neuropathien und deren gezielte Behandlung. Die Entdeckung neuer Gene
ermöglicht funktionelle Studien und Tierversuche, die für die Entwicklung und Anwendung
zukünftiger Therapien entscheidend sind, die dann sowohl für hereditäre als auch erworbene Formen
abwendbar sein könnten.
Project title: Genetic background of late onset inherited peripheral neuropathies
Keywords:
Hereditary neuropathy, Charcot-Marie-Tooth, CMT2, CMT axonal, HMSN, Whole exome
sequencing, Whole genome sequencing
Abstract:
Hereditary motor and sensory neuropathies also known as Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease are
one of the most frequently inherited causes of neurological and orthopaedic disability with an
estimated prevalence of 1 in 2500. Hallmark features comprise foot-deformities, slowly progressive
weakness in the distal parts of the lower limbs due to considerable muscle wasting which often leads
to severe gait disturbances and sometimes even wheelchair dependence. Distal sensory loss, weakness
of the small hand muscles and other additional features may also be present to a variable degree. Age
at onset is usually within the first two decades but rarely late onset forms after age 35 years have been
reported. Molecular genetic studies have shown marked genetic heterogeneity. Our group has found
five of these genes (BSCL2, TRPV4, ATL1, FBLN5, REEP1). Still, in many CMT patients and families
the underlying gene has to be identified. In particular, the genetic causes of inherited neuropathies with
late disease onset (>35 years) remain unknown in the majority of affected individuals. Because family
history is often lacking in these cases delineation of acquired inherited neuropathies is frequently
challenging and a correct diagnosis may happen late or may even never be made.
This research project will focus on the identification of genes involved in the pathogenesis of late
onset inherited neuropathies using next generation sequencing methods. These methods (including
whole exome sequencing and whole genome sequencing in selected cases) open promising
possibilities to find the disease causing gene in small families and sporadic cases. The discovery of
genes underlying late onset inherited neuropathies will provide the first step to understand the
pathogenesis of these disorders and will enable to elucidate pathways shared by different forms of
CMT but also acquired neuropathies. In particular, misclassification and expensive though insufficient
treatment of sporadic cases may be avoided once a gene test is available to confirm the genetic cause
of the disease. Subsequently, the knowledge of such genes will enable functional and animal studies
which may serve to find reasonable therapies for patients with both inherited and acquired forms of
neuropathies.
Diplomarbeiten (SS16):

Titel: Demyelinating and intermediate hereditary neuropathies: phenotype - genotype
correlation in Austria

Titel: Whole Exome Sequencing bei axonalen Formen der Charcot-Marie-Tooth Erkrankung

Titel: Hereditary Spastic Paraplegia - Genetic and clinical spectrum in Austria
Projektleiterin:
Univ.-Prof. Dr. Michaela Auer-Grumbach
Projektmitarbeiterin:
Ing. Maria Schabhüttl