Acetylsalicylsäure und ihre Anwendung
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BACHELORARBEIT Acetylsalicylsäure und ihre Anwendung eingereicht von Mag. phil. Josef Stefa, Bakk. phil. zur Erlangung des akademischen Grades B. Sc. (Bachelor of Science) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Pflegewissenschaft unter der Anleitung von AO. UNIV. - PROF. DR. MED. UNIV. ULRIKE HOLZER INSTITUT FÜR EXPERIMENTELLE UND KLINISCHE PHARMAKOLOGIE 8010 GRAZ, UNIVERSITÄTSPLATZ 4/I Graz im März 2013 2 Ehrenwörtliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Bachelorarbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebene Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Weiters erkläre ich, dass ich diese Arbeit in gleicher oder ähnlicher Form noch keiner anderen Prüfungsbehörde vorgelegt habe. Graz, am 2.3.2012 Unterschrift: Im Sinne der besseren Lesbarkeit wird der generische Maskulin verwendet. Selbstverständlich sind beide Geschlechter gemeint. Sollte sich eine Bezeichnung auf ein bestimmtes Geschlecht beziehen, wird „weiblich“ oder „männlich“ davor gestellt. 3 Zusammenfassung Die Acetylsalicylsäure, auch unter dem Markennamen Aspirin bekannt, ist bedingt durch eine breite Palette an Wirkungen und den kostengünstigen Erwerb eine weit verbreitete und vielfach eingesetzte Substanz als Thrombozyten aggregationshemmende Prophylaxe, zur Schmerzbekämpfung und zur Fiebersenkung. Sie hemmt die Cyclooxygenase, was in niedriger Dosisgabe zur irreversiblen Hemmung der Thrombozytenaggregation führt. Damit kommt es zur Verhinderung der Prostaglandinsynthese, was bei höheren Dosen die Schmerz unterdrückende Wirkung verursacht. Die COX Hemmung mittels höherer Dosis führt ebenfalls zur Fiebersenkung. Es kann zu unerwünschten Wechselwirkungen mit anderen COX-Hemmern, ACE- Hemmern und AT1-Antagonisten kommen. Bei hohen Dosen können einige schwere Nebenwirkungen auftreten, weshalb Acetylsalicylsäure nicht mehr als Antiphlogistikum eingesetzt wird. Abstract Acetylsalicylic acid, also known under the brand name Aspirin is due to a wide range of effects and the low acquisition costs a widespread and widely used substance as a platelet aggregation inhibiting prophylaxis, to control pain and to lower fever. It inhibits the cyclooxygenase, which results via a low dose transfer in an irreversible inhibition of platelet aggregation. For this reason, there is prevention of prostaglandin synthesis, which suppresses pain at higher doses. COX inhibition by higher doses also results in the reduction of fever. There could be undesirable interactions with other COX inhibitors, ACE-inhibitors and AT1-antagonists. At high doses some serious side effects can occur, which is the reason why Acetylsalicylic acid is no longer used as an anti-inflammatory drug. 4 Inhaltsverzeichnis Ehrenwörtliche Erklärung ...................................................................................................... 2 Zusammenfassung ................................................................................................................ 3 Abstract ................................................................................................................................. 3 Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. 4 Vorwort .................................................................................................................................. 5 1. Einleitung ....................................................................................................................... 6 2. Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) ...................................................................... 8 3. 4. 5. 6. 2.1. Geschichte ............................................................................................................. 8 2.2. Chemische Struktur, Eigenschaften und Herstellung.............................................. 9 2.3. Pharmakokinetik ...................................................................................................10 Wirkungsmechanismen ................................................................................................13 3.1. Zelluläre Abläufe - Thrombozytenaggregationshemmung .....................................13 3.2. Gewebe: Analgetische Wirkung ............................................................................14 3.3. Gewebe: Antipyretische Wirkung ..........................................................................15 Anwendungsgebiete der ASS .......................................................................................16 4.1. Koronare Gefäßerkrankungen...............................................................................16 4.2. Cerebrovaskuläre Erkrankungen ...........................................................................18 4.3. Venenthrombosen.................................................................................................20 4.4. Schmerz und Fieber ..............................................................................................21 Toxizität ........................................................................................................................23 5.1. Magen ...................................................................................................................24 5.2. Niere .....................................................................................................................25 5.3. Schwangerschaft ..................................................................................................26 5.4. Leichte Vergiftung: Respiratorische Alkalose ........................................................26 5.5. Schwere Vergiftung: Metabolische und Respiratorische Azidose ..........................27 5.6. Co-Medikation - Wechselwirkungen ......................................................................28 Fazit .............................................................................................................................30 Quellenverzeichnis ...............................................................................................................32 Abbildungsverzeichnis ..........................................................................................................33 Vorwort 5 Vorwort Die Motivation sich mit diesem Thema zu beschäftigen ergab sich aus einem unerwarteten Schicksalsschlag, der kürzlich jemanden in meinem näheren Umfeld traf. Eine überaus sportliche, sich biologisch ernährende und auch sonst gesundheitsbewusst lebende Frau im Alter von etwa 35 Jahren kämpfte eines Morgens plötzlich mit ihr sonst unbekannten Kopfschmerzen, sah verschobene Doppelbilder und stolperte wegen Schwindels 2 mal gegen die Tür. Sie schaffte es noch ihre Tochter in die Schule zu schicken, und dann die Rettung zu rufen. Nach der Einlieferung in die Stroke Unit eines lokalen Krankenhauses wurde eine Transitorische Ischämische Attacke im Hirnstamm festgestellt. Eine ansonsten sich vollkommen gesund und fit fühlende Frau war plötzlich in Lebensgefahr. Es kam zu einer Lysetherapie und unzähligen Untersuchungen. Es wurde per transösophagealem Echo (TEE) als einzige Ursachenmöglichkeit ein offenes Foramen Ovale (PFO) festgestellt. Das PFO ist eine Öffnung im Herzen zwischen linker und rechter Vorkammer, die sich beim Säugling in der Regel im ersten Lebensjahr verschließt. Bei ca. 20 % der Bevölkerung bleibt dieses aber offen.1 Durch das offene Foramen ovale kann ein Thrombus (Blutgerinnsel) vom venösen in das arterielle System und damit in das Gehirn gelangen. Durch die schnelle Einleitung der Lysetherapie wurden bleibende Schäden verhindert. Als weitere Therapie wurde eine lebenslange Einnahme von täglich 100 g Acetylsalicylsäure angeordnet. Da stellten sich mir die Fragen: Warum Acetylsalicylsäure? Und warum hilft das, wie wirkt sie? Worin liegt der Schutz vor einem weiteren Schlaganfall? 1 http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Offenes-Foramen-ovale-PFO.102498.0.html [21.2.2013] Einleitung 6 1. Einleitung 2011 war laut Statistik Austria2 (Statistiken, 2011) in 42,3 % aller Sterbefälle eine Krankheit des Herz-Kreislauf-Systems wie z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall die Ursache (absolut 32.374 Personen). 5111 (6,7 %) erlitten einen tödlichen Myokardinfarkt, 1914 starben an Hirngefäßerkrankungen. Vom 40. bis zum 70. Lebensjahr (bei den Frauen bereits ab 30) ist Krebs die häufigste Todesursache, an zweiter Stelle folgen bereits Herz-KreislaufErkrankungen. % Anteil an Gesamttodesfällen 20,00 18,00 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 18,98 6,68 8,04 6,45 4,86 % Anteil an Gesamttodesfällen Abbildung 1: Anteil von Herz-Kreislauf Erkrankungen als Todesursache im Jahr 2011 (Datenquelle: Statistik Austria: Gesundheitsstatistiken). Eine Vorgeschichte, die einen Schlaganfall oder eine TIA (Transitorische Ischämische Attacke) beinhaltet, ergibt eine höhere Wahrscheinlichkeit einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden bzw. erhöht auch die Todeswahrscheinlichkeit. 2 Online: http://www.statistik.at/web_de/statistiken/gesundheit/todesursachen/todesursachen_im_ueberblick/ind ex.html [23.2.2013] Einleitung 7 „In patients with coronary artery disease, a history of stroke/TIA is associated with an independent increase in risk of death, myocardial infarction, or stroke, including both ischemic and hemorrhagic stroke (the latter being smaller in absolute terms). This excess risk of hemorrhagic stroke is particularly high in patients receiving dual antiplatelet therapy and in the 1st year after stroke/TIA. This observation is important for selection of antithrombotic therapy in these patients.“ (Ducrocq et al, 2013). Am höchsten ist diese Wahrscheinlichkeit im 1. Jahr nach dem Vorfall. Durch die Behandlung mit Acetylsalicylsäure, die weithin unter dem Medikamentennamen Aspirin bekannt ist, kommt es zu einem nachgewiesen positiven Effekt bei akuten thrombotischen Erkrankungen des arteriellen Systems. Nach Auftreten eines Verschlusses zerebraler, koronarer oder peripherer Gefäße wird Acetylsalicylsäure niedrig dosiert als Sekundärprophylaxe eingesetzt. Auch die niedrigen Kosten (im Vergleich zu z. B. Clopidogrel) sprechen für den Einsatz von Acetylsalicylsäure. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Forschungsfragen: „Was ist Acetylsalicylsäure und wofür kann sie eingesetzt werden?“ Weitere Fragen, die im Rahmen dieser Arbeit erörtert werden, sind: „Was gilt es beim Einsatz zu beachten und was sind die Risiken?“ Es wird der theoretische Hintergrund erklärt, der auf Basis von umfangreicher und detaillierter Literatur erarbeitet wurde. Zusätzlich kamen noch Internetquellen und Studien in Verwendung. Die verwendeten – auch miteinander kombinierten – Suchbegriffe waren unter anderem: „acetylsalicyl“, „aspirin“, „stroke“, „prevention“. Zum Abschluss werden in Kapitel 4 einige praktische Anwendungsgebiete der Acetylsalicylsäure von der Ursache bis hin zur Medikation beschrieben. Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) 8 2. Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) 2.1. Geschichte3 Seit über 2400 Jahren werden salicylathaltige Naturextrakte als Heilmittel gegen Schmerzen und Fieber eingesetzt. Etwa 500 v. Chr. soll bereits in China die Rinde der Weide (Salix alba) als Arznei verwendet worden sein. Auch Hippokrates (460 bis 375 v. Chr.) verwendete die Weidenrinde als Schmerzmittel. Im von alexandrinischen Gelehrten um 300 v. Chr. erstellten Kompendium medizinischer Schriften namens Corpus Hippocraticum, findet Weidenrinde als Mittel gegen Fieber und Schmerzen Erwähnung. Plinius der Ältere (23 bis 79 n. Chr.) verfasste die 37 Bücher umfassende wissenschaftliche „Naturalis historia“ und beschrieb in dieser Enzyklopädie den Saft der Weidenrinde als Diuretikum und Aufgüsse aus Pappelrinde als schmerzlindernd bei Ischiasbeschwerden. Der griechische Arzt Dioscorides stellt die Weidenrinde ca. 100 n. Chr. als entzündungshemmendes Mittel (Antiphlogistikum) dar. Erst im 18. Jh. wurde die dann schon fast in Vergessenheit geratene Weiderinde von Reverend Edward Stone aus Oxfordshire wiederentdeckt. Gegen die in dieser Zeit weit in England verbreitete Malaria gab es nur Chinin als einziges verfügbares Antipyretikum, das aber immer knapper und aufgrund der über weite Wege aus Südamerika zu importierenden Chinarinde teurer wurde. Er führte in den Jahren 1757 bis 1763 mit der Weidenrinde Tests an etwa 50 Malariapatienten durch und erwähnte die dabei festgestellte fiebersenkende Wirkung in einem Brief an die Royal Society of Medicine. Trotzdem konnte sich die Weidenrinde nicht gegen Opium und Chinin durchsetzen. Im 19. Jh., als die Chininpreise explodierten und die Opiumsuchtgefahr immer vakanter wurde, kam man wieder auf die Weidenrinde zurück. Johann Buchner isolierte 1828 erstmals die verantwortliche Substanz, der er den Namen Salicin gab, in reiner Form. Raffaele Piria oxidierte im Jahre 1838 an der Sorbonne in Paris 3 Vgl. Wiley Information Services Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) 9 Salicin mit Dichromat, trennte die Substanz per Destillation und setzte sie mit ätzender Pottasche um. Das Produkt nannte er "Acide salicylice": Salicylsäure. Hermann Kolbe aus Marburg fand letztendlich die Struktur der Salicylsäure heraus und entwickelte eine chemische Synthese – die heute als „Kolbe-Schmitt-Synthese“ bekannt ist – für die Salicylsäure aus Phenol, Kohlendioxid und Natrium, die als Endprodukt Natriumsalicylat ergab. 1874 wurde mit der industriellen Produktion der Salicylsäure nach der KolbeSchmitt-Synthese begonnen. Die Salicylsäure wurde ein begehrtes, weitverbreitetes Arzneimittel. Felix Hoffmann synthetisierte 1899 erstmals reine Acetylsalicylsäure und welches anschließend als Medikament mit dem Namen Aspirin auf den Markt kam. 2.2. Chemische Struktur, Eigenschaften und Herstellung Der Originalname nach der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) der Acetylsalicylsäure ist 2-Acetoxybenzoesäure. Es ist ein Derivat der Salicylsäure (o- Hydroxybenzoesäure), was gleichbedeutend ist, dass Acetylsalicylsäure sowohl als Ester der Essigsäure als auch als Benzoesäure gesehen werden kann. Acetylsalicylsäure liegt als ein weißes Pulver oder als nadelförmige Kristalle Abbildung 2: Strukturformel Acetylsalicylsäure. Quelle: http://commons.wikimedia.org. mit Der schwachem Essigsäuregeruch vor. pKs-Wert (Säure- Gleichgewichtskonstante) beträgt 3,5. Die Dichte von Acetylsalicylsäure beträgt 1,35 g·cm−3. Der Schmelzpunkt von Acetylsalicylsäure liegt bei 136 °C, ab 140 °C beginnt die Zersetzung. Acetylsalicylsäure lässt sich bedingt durch den hydrophoben Benzolring schlecht in Benzol oder kaltem Wasser und gut in Alkalilauge und Ethanol lösen. Die Wasserlöslichkeit ist durch Erwärmen steigerbar. Zur Herstellung dient als Ausgangssubstanz Salicylsäure (o- Hydroxybenzoesäure), welche dadurch hergestellt wird, dass man zuerst Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) 10 Natriumphenolat unter Druck mit Kohlendioxid reagieren lässt. Danach wird durch Zusatz einer Säure die o-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure) synthetisiert. Diese wird mit einem Essigsäureanhydrid zu Acetylsalicylsäure verestert (acetyliert). Abbildung 3: Synthese von Acetylsalicylsäure Quelle: http://daten.didaktikchemie.uni-bayreuth.de/umat/aspirin/aspirin.htm. 2.3. Pharmakokinetik Nach oraler Einnahme wird Acetylsalicylsäure rasch und fast vollständig resorbiert. Die Resorption erfolgt bereits im Magen. Es kommt zu einem schnellen Wirkungseintritt (tmax=15 Min.) und dadurch ebenfalls zu einer hohen Inzidenz von Nebenwirkungen im gastrointestinalen Bereich, wie z. B. Übelkeit, Sodbrennen, Rezidivulcera und Mikroblutungen (vgl. Aktories et al. S. 225). Acetylsalicylsäure wird sowohl im Gastrointestinaltrakt als auch in der Leber präsystemisch metabolisiert. Acetylsalicylsäure wird bei niedriger Konzentration bereits während der ersten Leberpassage fast vollständig deacetyliert. In der systemischen Zirkulation befindet sich dann grundsätzlich nur Salicylsäure. Die irreversible Hemmung der Cyclooxygenase (COX) durch Acetylsalicylsäure ist daher nur im Portalsystem möglich. Die systemisch dann noch vorhandene Salicylsäure kann die COX nur mehr reversibel hemmen. Durch diesen Mechanismus kommt es auch zu einer irreversiblen Deaktivierung der Thrombozyten. Das kann mit einer täglichen Dosis von 100 - 200mg Acetylsalicylsäure erreicht werden. Bei analgetischer Dosierung werden etwa 30 % zu Salicylat und Acetat hydrolysiert. Dadurch bleibt eine Bioverfügbarkeit von ca. 70 %. Für den Einsatz als Analgetikum Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) 11 und Antipyretikum reichen Dosen von 500 – 1000 mg. (vgl. Freissmuth et al., S. 180). Die Biotransformation der Salicylsäure ist in Abbildung 4 dargestellt. Abbildung 4: Metabolisation von Acetylsalicylsäure zu Salicylsäure. Quelle: Freissmuth et al., 2012. Die Plasmahalbwertszeit der Salicylsäure beträgt nach einer Dosis von 0,3 g ca. 3 Stunden, nach 1 g 5 bis 6 Stunden. Bei hoher Dosisgabe kann sie über 30 Stunden betragen. Durch die die zunehmende Sättigung der Enzyme wächst die Halbwertszeit mit steigender Dosis. (siehe Abbildung 5: Dosisabhängige Änderung der Halbwertszeit. Werte nach Freissmuth et al., 2012.). Abbildung 5: Dosisabhängige Änderung der Halbwertszeit. Werte nach Freissmuth et al., 2012. Allgemeines zur Acetylsalicylsäure (ASS) 12 Die Ausscheidung der Metaboliten und eines Großteils des Salicylats erfolgt renal. Im sauren Urin ist der Anteil 5 % und im alkalischen 85 %. Sind Leber oder Nierenfunktionsstörungen gegeben, muss die Dosis vermindert werden. Die therapeutische Breite hängt davon ab, welche Wirkung erreicht werden soll: In niedrigen Dosen wird die Aggregation der Thrombozyten gehemmt. Die ED50 (Effektivdosis bei 50 % der Individuen) liegt hier bei ca. 30 mg/d. In hohen Dosen treten zunächst als toxische Wirkungen Hyperventilation und Ohrensausen auf. Die TD50 (toxische Dosis bei 50 %) für diesen Effekt liegt bei ca. 8 g / d (in 3 – 4 Einzeldosen). Wird Acetylsalicylsäure zur Hemmung der Thrombozytenaggregation eingenommen, berechnet man die therapeutische Breite TD50 / ED50 = 27. Wird Acetylsalicylsäure zur Fiebersenkung bei einem grippalen Effekt eingenommen, beträgt die ED50 1 g / d. Die therapeutische Breite ist ∼ 8. Zur Hemmung von Entzündungen (antiphlogistische Wirkung) wurde früher Acetylsalicylsäure in hohen Dosen verabreicht. Die ED50 liegt hierbei bei 6 g / d und als therapeutische Breite ergibt sich der geringe Wert von 1,3. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Ohrensausen und Magenblutungen ist Acetylsalicylsäure nicht mehr als Antiphlogistikum im Einsatz. (vgl. Freissmuth et al., S. 45). Wirkungsmechanismen 13 3. Wirkungsmechanismen In diesem Abschnitt werden zuerst die Mechanismen bzw. die Wirkungen auf zellulärer Ebene beschrieben und dann die Auswirkungen auf das Gewebe betrachtet. 3.1. Zelluläre Abläufe - Thrombozytenaggregationshemmung Ein therapeutischer Effekt der Acetylsalicylsäure beruht darauf, dass den Thrombozyten keine DNA-Neusynthese möglich ist, da sie im Gegensatz zu Endothelzellen und Leukozyten keine DNA besitzen (Thrombozyten sind kernlose Zellen). Dadurch hält diese Wirkung mehrere Tage an. Die Endothelzellen der Gefäße können inaktivierte COX durch Neusynthese ersetzen und dadurch wieder PGE2 bilden. (vgl. Aktories et al, S. 225). Über einen hydrophoben Kanal erreicht die Arachidonsäure das aktive Zentrum (der gelbe Bereich in Abbildung 6: COX Abbildung 6: COX Hemmung. Hemmung) der Cyclooxygenasen. Die Cyclooxygenase (auch Prostaglandin-H Synthase genannt) ist ein Enzym in der Biosynthese der Prostaglandine und Thromboxane. Der nicht-selektive, irreversible COX-Hemmer Acetylsalicylsäure führt zur Acetylierung von Serin 530 bzw. Serin 516 des Enzyms COX-1 bzw. COX-2. Die im Kanal gelegenen Serinreste werden durch Acetylierung für Arachidonsäure unpassierbar gemacht. Die Gewebshormone Prostaglandin und Thromboxan sind Produkte der Cyclooxygenase. Sie haben mehrere Funktionen: Prostaglandin E2 (PGE2) fördert die Durchblutung der Nieren und wirkt cytoprotektiv, indem es zu Wirkungsmechanismen 14 einer erhöhten Schleim- und Bikarbonatbildung der Mucosazellen des Magens führt (vgl. Aktories et al., S. 224). Thromboxan A2, wird von den Thrombozyten gebildet und hat eine Plättchen aggregierende Eigenschaft. Eine vor allem über einen längeren Zeitraum statt findende Unterdrückung der physiologischen Funktionen der Prostaglandine kann zu ernstlichen Nebenwirkungen führen (siehe auch dazu Kapitel 4). Es kommt zusätzlich zu einer Anreicherung in verschiedenen Organen. In den Nieren kommt es zu einer Rückresorption aus dem distalen Tubulus, was meist zu saurem Harn führt. 3.2. Gewebe: Analgetische Wirkung Die schmerzstillende, analgetische Wirkung der Acetylsalicylsäure entsteht zum Großteil aus ihrer Interferenz in die periphere Schmerzentstehung. Bei Traumata oder Infektionen werden vor allem die Prostaglandine PGE2 und Prostacyclin PGI2 vermehrt gebildet. Sie sind Schmerz sondern die selbst nicht auslösend, sensibilisieren Nozizeptoren sensibler Neurone (Aδ-, Abbildung 7: Schmerzbahn im Rückenmark. Hitze und Druck aktivieren Nozizeptoren, die über Aδ- oder C-Fasern mit dem Hinterhorn verbunden sind, Berührung wird hingegen über Aβ-Fasern geleitet. Vgl. Freissmuth et al., 2012. C-Fasern) durch Senken derer Aktionspotenzialschwellen gegenüber Schmerzmediatoren wie Serotonin, Bradykinin und Histamin (vgl. Aktories et al. S. 224). Wirkungsmechanismen 15 Acetylsalicylsäure hemmt wie gezeigt die Cyclooxygenase und damit die Prostaglandinsynthese, was die Sensibilisierung der Nozizeptoren durch PGE2 und Prostacyclin PGI2 verhindert. Die Nozizeptoren sind dünne, freie N ervenendigungen, die durch Gewebe schädigende oder potenziell Gewebe schädigende Reize (Noxen) erregt werden. Es kommt zur Änderung der Ionenströme und somit zu einem elektrischen Potenzial an der Nozizeptorenmembran. Diese Signale werden schließlich zum Gehirn geleitet, wo sie als Schmerz interpretiert werden. Im Zentralnervensystem im Hinterhorn des Rückenmarks und in übergeordneten Strukturen der Schmerzleitung befinden sich weitere Angriffspunkte. 3.3. Gewebe: Antipyretische Wirkung Die fiebersenkende, antipyretische Wirkung wird ebenfalls durch die COXHemmung hervorgerufen. (vgl. Aktories et al., S. 225). Die Ursache von Fieber liegt in der Auslösung einer komplexen Reaktionskaskade durch exogene Pyrogene, wie Viren oder Lipopolysaccharide gramnegativer Bakterien. Die Makrophagen produzieren nach Anregung durch die exogenen Pyrogene endogene Pyrogene wie Interleukin-1, die dann im Blut zirkulieren. In den Kapillarendothelien des Organum vasculosum larninae terminalis (OVLT, nahe dem Hypothalamus) wird COX-2 Abbildung 8: Die Rolle von COX-1 und COX-2 bei der durch Pyrogene ausgelösten Fieberreaktion. Vgl. Freissmuth et al., 2012. exprimiert und dadurch die Synthese von Prostaglandin E2 verursacht. Durch das vom PGE2 über die Prostanoid-EP3-Rezeptoren aktivierte Anwendungsgebiete der ASS 16 Wärmeregulationszentrum im vorderen Hypothalamus kommt es zur Bildung von cAMP (Cyclisches Adenosinmonophosphat, ein Second-MessengerMolekül), was den Sollwert für die Körperkerntemperatur höher stellt. Es kommt zur verstärkten Wärmeabgabe, was in Wärmeproduktion einer höheren und einer verminderten Körpertemperatur resultiert. Acetylsalicylsäure unterdrückt also das Fieber durch die Hemmung der Bildung von PGE2 im OVLT. 4. Anwendungsgebiete der ASS 4.1. Koronare Gefäßerkrankungen Beim akuten Koronarsyndrom ist das Ziel der Therapie die Senkung des kardialen Sauerstoffbedarfs und Vorbeugen das einer weiteren Entstehung eines Thrombus (Basistherapie). Zusätzlich solle es zu einer raschen Reperfusion des verschlossenen Herzgefäßes Abbildung 9: Diagnostik und therapeutisches Vorgehen bei akutem Koronarsyndrom nach Freissmuth et al, 2012. (Reperfusionstherapie) kommen. Bei der klinischen Symptomatik eines Anwendungsgebiete der ASS 17 akuten Koronarsyndroms sollen bei Patienten aus pharmakologischer Sicht als Basistherapie nachfolgende Sofortmaßnahmen durchgeführt werden: Acetylsalicylsäure zur Hemmung der Aggregation der Thrombozyten: 500 mg i.v., danach 100 mg / Tag p.o., falls noch keine andere orale Behandlung vorliegt. (vgl. Freissmuth et al., S. 432). Bei Risikopatienten (Infarktrisiko > 1,5 % pro Jahr) wird zur Primärprävention Acetylsalicylsäure empfohlen. Bei Auftreten von Vorhofflimmern wird je nach Patientenrisiko entweder eine Therapie mit Acetylsalicylsäure (z. B. 100 300 mg/Tag) oder eine orale Antikoagulation (z. B. Warfarin, Coumadin, INRKorridor 2,0 - 3,0) empfohlen. (vgl. Aktories et al., S. 545). Als Sekundärprävention kommt direkt nach der Akutphase eines Herzinfarktes neben einer Anzahl von allgemeinmedizinischen Maßnahmen folgendes Pharmakapaket zur Anwendung: Acetylsalicylsäure 100 mg / Tag lebenslang zur Thrombozytenfunktionshemmung. Bei Unverträglichkeit von ASS wird Clopidogrel (75 mg / d) angewendet. Es gibt Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Clopidogrel (zu Acetylsalicylsäure) für max. 9 – 12 Monate nach einem Infarkt eine günstige Prognose bei Patienten, die einem Herzeingriff unterzogen wurden, ergibt. Bei Vorhandensein einer stabilen KHK sollten auch Thrombozyten-Aggregationshemmer eingesetzt werden. Besteht bei Patienten ein hohes kardiovaskuläres Risiko, wird dadurch die Reduktion der Morbidität und Mortalität gewährleistet. Acetylsalicylsäure (ASS) in niedriger Dosis wird hier bevorzugt als Prophylaxe eingesetzt. Clopidogrel wird bei kontraindikatorischen Umständen oder Unverträglichkeit als Alternative verwendet. Die Einnahme von Thrombozyten-Funktionshemmern erfolgt auch hier grundsätzlich lebenslang. Bei der Therapie von Arrhythmie ist Vorhofflimmern die häufigste Indikation. Vorhofflimmern ist von der Ursache und der Erscheinungsform her eine sehr heterogene Erkrankung. Es wird zwischen drei Arten von Vorhofflimmern unterschieden: Es kann paroxysmal, persistierend oder permanent sein. Die Prävalenz bei Erwachsenen liegt bei 0,4 - 0,9 %. Bei den über 60-Jährigen steigt sie auf 2 - 4 %. Es gibt mehrere Behandlungsziele. Anwendungsgebiete der ASS 18 Die Stabilisierung des Rhythmus bzw. die Verhinderung von Rezidiven Die Frequenzkontrolle Die Verhinderung von thromboembolischen Problemen, in erster Linie des Schlaganfalls Die Prophylaxe gegen den Schlaganfall erfolgt bei sonst risikolosen Patienten unter 65 grundsätzlich mittels niedrig dosierter Acetylsalicylsäure. Bei Vorhandensein mehrerer Risiken werden andere Antikoagulantien eingesetzt (z. B. Phenprocoumon). (vgl. Aktories et al., S. 411). Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit kommt es in erster Linie ebenfalls zur Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure: 100 - 300 mg / Tag oder Clopidogrel 75 mg / Tag. Der therapeutische Zweck ergibt sich speziell durch die Senkung des Risikos für zerebrale atherothrombotische und kardiale Komplikationen. 4.2. Cerebrovaskuläre Erkrankungen Die "transitorische (transiente) ischämische Attacke (TIA)" ist ein plötzlich einsetzendes, kurzzeitiges Auftreten von neurologischen Defiziten aufgrund einer temporären Minderdurchblutung. Die TIA bildet sich nach einigen Minuten bis innerhalb von max. 24 h vollständig zurück. Die Ursachen einer TIA können arterio-arterielle oder kardiogene Mikroemboli sein. Eher selten liegt die Ätiologie bei einem Subclavian-Steal-Syndrom und extremen Blutdruckschwankungen, speziell bei vorher vorhandenen Stenosen mit zu geringer hämodynamischer Perfusion. Ein Großteil der Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke erleiden innerhalb der darauf folgenden 5 Jahre einen Schlaganfall. Deshalb ist bereits in diesem Stadium eine genaue Untersuchung und Behandlung notwendig. Es gibt eine Neigung zu Rezidiven, bei denen sich die Dauer der Funktionsstörung bis zur Vollremission und die klinische Symptomatik jedes Mal anders darstellen können. (vgl. Krzovska, 2012, S. 78). Anwendungsgebiete der ASS 19 Als antithrombotische Akuttherapie eines ischämischen Schlaganfalls wird die Fibrinolyse (Lysetherapie) mit (Alteplase, Actilyse) eingesetzt. Sie wird allerdings allgemein nur innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Attacke empfohlen. Bei ausgesuchten Patienten kann die Fibrinolyse dennoch auch später im Rahmen eines Heilversuchs angewendet werden. Acetylsalicylsäure wird in der Frühphase verabreicht (z. B. Aspirin, 100 - 300 mg / Tag). Die Einnahme wird nach einem ischämischem Schlaganfall empfohlen, sollte allerdings nicht vor einer geplanten Thrombolysetherapie und nicht in den ersten 24 Stunden danach durchgeführt werden. Eine Heparinisierung kann bei Fällen mit mit erhöhtem Embolierezidivrisiko Abbildung 10: Behandlungspfad bei ACI Stenosen nach Bender et al., 2013 angewendet werden. Als Sekundärprävention werden die Thrombozytenaggregation hemmende Substanzen eingesetzt. Zum Beispiel kann eine Dosis Acetylsalicylsäure von 50 -150 mg / Tag verordnet werden. Bei Patienten mit kardialer Emboliequelle, speziell mit Vorhofflimmern, kommt es zur Medikation mit einer oralen Antikoagulation (z. B. Warfarin, Coumadin). (vgl. Aktories et al., S. 546). Anwendungsgebiete der ASS 4.3. 20 Venenthrombosen Die sogenannte Virchow-Trias beschreibt drei prinzipielle pathologische Vorgänge, die zu einer Thrombose führen können. Gefäßwandverletzung Verlangsamter Blutfluss Erhöhte Gerinnungsneigung Abbildung 11: Virchow Trias - Venenthrombose Acetylsalicylsäure wird als Prophylaxe bei thrombotischen Erkrankungen als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt. Sie kann auch bei akuten Gefäßverschlüssen verwendet werden. GPIIb/IIIa-Hemmer wie Abciximab werden alleinig in akuten oder subakuten Situationen verwendet. (vgl. Freissmuth et al., S. 417). Durch die Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern kam es in Bereich der Kardiologieinterventionen zu einer Reformation, da durch diese eine wesentliche Verringerung der Risiken von Thrombosen und Stenoserezidiven erreicht wurde. Acetylsalicylsäure (ASS) ist der in der Klinik am ausgiebigsten verwendete und bestätigte Thrombozytenaggregationshemmer und wegen seiner in großen Studien bestätigten Wirkung, seiner ziemlich hohen Sicherheit und der geringen Kostenstruktur eine bedeutende Säule in der Anwendungsgebiete der ASS 21 Sekundärprävention bezüglich thromboembolischer Erkrankungen. (vgl. Freissmuth et al., S. 417). Laut Aktories et al. (S. 544) ist Acetylsalicylsäure hingegen nicht zur venösen Thromboembolieprophylaxe geeignet und es sollten anstatt dessen Heparine zur Anwendung kommen. Allerdings bestätigte eine Studie 2012 die Wirkung von Acetylsalicylsäure als Sekundärprophylaxe: „Aspirin reduced the risk of recurrence when given to patients with unprovoked venous thromboembolism who had discontinued anticoagulant treatment, with no apparent increase in the risk of major bleeding.“4 4.4. Schmerz und Fieber Wie bereits in Kapitel 3.2 gezeigt, hat Acetylsalicylsäure eine schmerzstillende, analgetische Wirkung, indem sie die Cyclooxygenase und damit die Prostaglandinsynthese hemmt. Anwendungsfelder bei Schmerz sind z. B. Kopfschmerz und Migräne. Die Migräne ist eine Erkrankung neurovaskulärer Art. Sie tritt in Episoden auf und verursacht meist einseitige und heftig pochende Kopfschmerzen. Bei Auftritt dieser Episoden treten auch gastrointestinale Symptome, wie Übelkeit und/oder Erbrechen auf. Es kann zu erhöhter Licht- und Geräuschempfindlichkeit kommen. Eine Aura tritt in bis zu 20 % der Fälle im Vorfeld auf. Diese Symptomatik zeigt sich mittels visueller und anderer neurologischer Störungen. In Europa liegt die Prävalenz der Migräne bei 11 %, die mediane Frequenz der Attacken liegt bei 1,5-mal pro Monat. Die Pathophysiologie der Migräne ist nicht gänzlich geklärt. Auf der einen Seite kommt es während Hirnstammkerngebieten, die der für die Attacken Kontrolle zur der Aktivierung von Innervation von Blutgefäßen in der Hirnhaut verantwortlich sind. Auf der anderen Seite kommt es zur Steigerung des 5-HT-Spiegels im Blut und zur Aktivierung der 4 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114238 [27.2.2013] Anwendungsgebiete der ASS 22 5-HT2B-Rezeptoren im Endothel. NO wird freigesetzt und es entsteht eine Vasodilatation. Die Acetylsalicylsäure wirkt durch ihre vasokonstriktorische Eigenschaft der Migräne entgegen. Der Spannungskopfschmerz als häufigste Form von Kopfschmerzen zeichnet sich durch einen beidseitigen ziehenden oder drückenden Schmerz aus. Im Gegensatz zur Migräne fehlen Pulsieren, Übelkeit und Erbrechen sowie Licht- und Geräuschempfindlichkeit. Er kann episodisch oder chronisch auftreten (an über 15 Tagen pro Monat und über mehr als 3 Monate). Für die Therapie ist diese Unterscheidung wichtig, da bei medikamentöser Behandlung einer chronischen Form sich ein medikamenteninduzierter Kopfschmerz entwickeln kann. Die Einnahme von Analgetika sollte deshalb maximal 10 Tage pro Monat mit der Dosis von 1 g andauern. (vgl. Freissmuth et al., S. 244). Wie in Kapitel 3.3 dargestellt unterdrückt Acetylsalicylsäure Fieber durch die Hemmung der Bildung von PGE2 im OVLT. Sie kann deshalb auch praktisch zur Fiebersenkung eingesetzt werden. Die Acetylsalicylsäure wirkt in einer Einzeldosis von 500 mg bis 1 g analgetisch und antipyretisch. In der höheren Dosierung von 2 bis zu 5 g / Tag kommt auch eine antiphlogistischantirheumatische Wirkung hinzu. Toxizität 23 5. Toxizität Acetylsalicylsäure ist eine sehr wirksame Substanz, die bei inadäquatem Gebrauch zahlreiche ernste Nebenwirkungen aufweist. Die rezeptfreie und günstige Beschaffungsmöglichkeit erhöht die Anzahl an Intoxikationsfällen. Viele Nebenwirkungen erklären sich aus der Hemmung der COX und gelten prinzipiell für alle sauren und mit Einschränkungen auch für die nicht-sauren antipyretischen Analgetika. Bei Atopikern (Menschen mit genetischer Allergieüberempfindlichkeit) kann Acetylsalicylsäure zu schweren Reaktionen wie Asthmaanfälle ("Aspirinasthma") und Hautreaktionen führen. Da keine Antikörper gegen Acetylsalicylsäure gebildet werden, handelt es sich um eine Pseudoallergie. Durch die Hemmung der COX ist vermehrt Arachidonsäure zur Synthese von bronchokonstriktorischen Leukotrienen für die Lipoxygenase vorhanden. Wird Kindern mit einer fiebrigen Virusinfektion (Windpocken) Acetylsalicylsäure verabreicht, kann das Reye-Syndrom auftreten. Das ist eine seltene, schwere Enzephalopathie mit einer Letalität von ca. 25 %, bei der auch die Leber verfettet ist. Die Symptome erstrecken sich über Fieber, Erbrechen und Benommenheit bis hin zum Koma. Daher ist die Gabe von Acetylsalicylsäure bei Virusinfektionen an Kinder im vorpubertären Alter kontraindiziert. Salicylat interferiert bei Harnsäureausscheidung. seiner renalen Harnsäure und Exkretion mit Salicylsäure der renalen rivalisieren um denselben tubulären Transporter. Bei analgetischem Einsatz (höhere Dosierung) vermindert Acetylsalicylsäure dadurch die tubuläre Harnsäuresekretion. „Bei hoher antirheumatischer Dosierung wird zwar die Harnsäuresekretion ebenfalls gehemmt, netto überwiegt aber jetzt eine gleichzeitige Hemmung der Harnsäurereabsorption; hohe Dosen von Acetylsalicylsäure wirken urikosorisch (paradoxer Effekt der Acetylsalicylsäure).“ (Aktories et al., S. 226). Toxizität 5.1. 24 Magen Zusätzlich haben Acetylsalicylsäure und Salicylsäure eine lokales Gewebe schädigende Wirkung. Die Nebenwirkungen bei analgetischer Dosierung sind meist leichterer Art. Übelkeit, Sodbrennen und Erbrechen kommen relativ häufig vor. Wegen der örtliches Gewebe schädigenden Wirkung und des Eindringens in die Magenschleimhautzellen kommt es schon bei normaler Dosierung zu Blutungen mit Verlust von einigen Milliliter Blut pro Tag (Mikroblutungen) (vgl. Aktories et al. S. 226). Die Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirkt die Verlängerung Blutungszeit. Eine hohe, supraanalgetische Dosierung hemmt weiters in der Leber die Prothrombinsynthese. Eine Ulcusanamnese ist eine relative Kontraindikation. Abbildung 12: Einfluss von ASS (AA) auf die Prostaglandinsynthese im Magen. Quelle: http://commons.wikimedia.org. Es kann mit der Zufuhr von Acetylsalicylsäure zur Entstehung oder Reaktivierung von Magen- und Darmulcera kommen. In der obigen Grafik Toxizität 25 (Abbildung 12: Einfluss von ASS (AA) auf die Prostaglandinsynthese im Magen. Quelle: http://commons.wikimedia.org) ist die Auswirkung der Schleimsekretionshemmung durch die Prostaglandinsynthese hemmende Acetylsalicylsäure dargestellt. Durch das Fehlen der schützenden Schleimschicht gelangen die Verdauungssäfte direkt zur Mucosa und bilden damit Ulcera. Nicht-steroidale Antiphlogistika sind die zweithäufigste Ursache für Magengeschwüre. 5.2. Niere Der Anteil der Niere am Herzzeitvolumen beträgt 20 bis 25 Prozent. Sie beansprucht also trotz ihrer kleinen Masse von 120 – 200 g einen großen Teil der Durchblutung. Die Perfusion und die Steuerung der Reabsorption von Elektrolyten wird in großem Maß durch PGE 2 (Prostaglandin) sowie PGI2 (Prostacyclin) reguliert. COX-1 und COX-2 sind an der Synthese von Prostanoiden (Eikosanoiden) in der Niere beteiligt. Bei Gesunden wird die Nierenfunktion durch COX-Hemmer grundsätzlich kaum negativ beeinflusst. Besonders achtgegeben werden muss allerdings bei vorgeschädigter Niere oder nephrotoxischer Comedikation. Durch die Hemmung der Bildung von vasodilatierendem Prostaglandin durch Acetylsalicylsäure in der Niere, kann es bei bestehendem Nierenleiden zur erhöhten Salz- und Wasserretention kommen. In weiterer Folge kann akutes Nierenversagen auftreten. Es können ein Anstieg der Vorlast, eine Erhöhung des Blutdrucks, Ödeme und eine Hyperkaliämie entstehen. Die kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten (Sartanen) kann durch gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure wegen der COX-Hemmung abgeschwächt werden. Geschieht der Missbrauch übermäßig und über Jahre hinweg, kann es zu vereinzelt zu Nephropathien mit chronischem Nierenversagen kommen. (vgl. Aktories et al. S. 227). Toxizität 5.3. 26 Schwangerschaft Acetylsalicylsäure sollte im letzten Trimenon der Schwangerschaft nicht mehr gegeben werden, da sie die Geburt verzögern oder den Blutverlust unter der Geburt erhöhen und zum vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen kann. In der Stillperiode ist die gelegentliche, geringe Zufuhr von Acetylsalicylsäure ungefährlich (vgl. Freissmuth et al. S. 78). Nach Einnahme von 500 mg Acetylsalicylsäure (8 mg/l Spitzenkonzentration von Salicylsäure in der Milch) lässt sich feststellen, dass das Baby mit einer Stillung von 200 ml nur 2 mg erhält, was kaum ins Gewicht fällt. Wird Acetylsalicylsäure über längere Zeit als Antiphlogistikum mit einer Tagesdosis von 4 – 6 g eingenommen, so sind toxische Spiegel im Kind möglich. 5.4. Leichte Vergiftung: Respiratorische Alkalose Die Symptome Hörstörungen, Schwindel, Ohrensausen, Sehstörungen können die Folgen antirheumatischer Dosierung sein. Ab einer Einzeldosis von 6 g bzw. ca. 100 mg / kg Körpergewicht kann mit einer solchen, sich auf das Zentralnervensystem auswirkenden Vergiftung gerechnet werden (Leichte Vergiftung – Stadium 1: respiratorische Alkalose d. h. es kommt zu einer Verschiebung des Puffergleichgewichts CO2 + H2O ⇆ H2CO3 ⇆ H+ + HCO-3 nach links). Weiters kann es durch die lokale Reizung im Magen zu blutigem Erbrechen und durch die Erregung der Chemorezeptoren in der Area Postrema im Brechzentrum zu Übelkeit kommen. Diese akute Vergiftung verursacht zusätzlich eine Hyperventilation, die durch eine direkte und indirekte Stimulation des in der Medulla Oblongata befindlichen Atemzentrums verursacht wird. Die indirekte Aktivierung ergibt sich aus der Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung (Synthese von ATP aus ADP + Pi), die schon bei therapeutischer Dosierung einsetzt. Die Chemorezeptoren im Glomus caroticum sind diesbezüglich empfindlich und reagieren bereits bei einem geringen ATP-Abfall. Es kommt zum Anstieg von Toxizität 27 Sauerstoffverbrauch und CO2 Produktion, was zu einer erhöhten Anregung des Atemzentrums führt. Dieser Hyperventilation folgt eine respiratorische Alkalose. (vgl. Freissmuth et al., S. 772). 5.5. Schwere Vergiftung: Metabolische und Respiratorische Azidose Die respiratorischen Alkalose geht durch die sich erhöhende Bildung von Milchsäure, Brenztraubensäure und Acetessigsäure in eine metabolische Azidose über (Schwere Vergiftung – Stadium 2: metabolische und respiratorische Azidose und Hyperthermie). Es kommt zu Austrocknung (Exsikkose), Atemlähmung und Hyperthermie und kann sich bis hin zur Bewusstlosigkeit hin entwickeln. Durch den Anstieg der Salicylatkonzentration wird die oxidative Phosphorylierung weiter gehemmt, was eine verminderte Bildung von ATP (Adenosintriphosphat) in allen Körperzellen zur Folge hat. Die chemische Energie, die somit nicht in die ATP-Synthese fließt, wird als Wärme freigesetzt. Der Abfall des intrazellulären ATP bewirkt eine Hemmung des Atemzentrums. Zusätzlich zur Hyperthermie kommt es zu einer metabolischen und danach zu einer metabolischen und respiratorischen Azidose. Eine weitere Folge kann Hypernatriämie sein, die durch den Wasserverlust verursacht wird. Die Vergiftung kann in diesem Stadium letal sein. Tödliche Intoxikationen bedeuten bei gesunden Erwachsenen die Einnahme von Dosen > 13 g (bis 30 g). (vgl. Freissmuth et al., S. 772). Die Maßnahmen bei einer akuten Vergiftung sollten die Wiederherstellung des Säure-Basen-Gleichgewichts und die rasche Ausscheidung des Salicylats zum Ziel haben. Das kann einerseits die Alkalisierung des Harns zur Elimination der Salicylsäure bedeuten und andererseits eine forcierte alkalische Diurese. Eine Hämodialyse kann bei Lebensgefahr durchgeführt werden müssen. Da die Pharmakokinetik von Salicylsäure in toxischen Dosen nichtlinear ist (Die Halbwertszeit im therapeutischen Bereich liegt bei 2 – 4 Stunden und Toxizität 28 kann bei hohen Dosen 30 und mehr Stunden betragen), sind Messung der Körpertemperatur, eine arterielle Blutgasanalyse und Feststellung der Elektrolyt- und Nierenfunktionswerte notwendig, um die genauere weitere Vorgangsweise festzulegen. Eine Therapiemöglichkeit besteht bei der Anwendung von Aktivkohle: 30 – 50 g in Wasser aufgelöst, meist in Kombination mit einem Laxans (Abführmittel, bei wiederholter Gabe zwingend): Na2SO4 (Glaubersalz) 20 g. Hat der Patient eine Alkalose und normale Körpertemperatur, sollte, nachdem ein Wasserverlust durch Hyperventilation stattfand, eine Flüssigkeitszufuhr zur Volumenerhöhung durchgeführt werden. Bei Auftreten einer Azidose sollte auf Zufuhr von Natriumbicarbonat geachtet werden. Es kann auch eine Hämodialyse zur Normalisierung des durch die Vergiftung aus der Bahn geratenen Säure-Basen- und Elektrolythaushalts eingeleitet werden, die den Vorteil hat, dass mit ihr die Korrektur recht schnell erreicht werden kann. (vgl. Freissmuth, S. 772 ff). 5.6. Co-Medikation - Wechselwirkungen Bei der Einnahme mehrerer Arzneimittel sind Interaktionen zu erwarten. Diese Interaktionen können aus der Pharmakokinetik her begründet sein, wie z. B. Enzymhemmung oder -Induktion oder die gleichzeitige Beanspruchung eines hepatischen oder renalen Transporters. Die Manifestation dieser Wechselbeziehungen kann sich als synergistische (überadditive) Wirkungsverstärkung oder als Antagonismus (Wirkungsabschwächung) zeigen. (Vgl. Freissmuth et al., S. 61). Wird Acetylsalicylsäure in Thrombozytenaggregationshemmer gering dosierter gleichzeitig mit Form einem als SSRI- Antidepressivum (Selektive Serotonin-Rückaufnahme Inhibitoren) oder einem Antidepressivum der Selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) eingenommen, kommt es zu einem überadditiven Synergismus. (Vgl. Freissmuth et al., S. 287). Toxizität 29 „SSRIs hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Plättchengranulae, in der Regel tritt aber kein nachweisbarer Effekt auf die Plättchenaggregation auf. Wenn jedoch die Thromboxanproduktion durch Acetylsalicylsäure in den Plättchen irreversibel gehemmt ist und die Plättchengranulae durch Behandlung mit einem SSRI kein Serotonin enthalten, kommt es zu einer überadditiven Hemmung der Plättchenaggregation (..).“ (Freissmuth et al., S. 61). Diese überadditive Hemmung der Thrombozytenaggregation birgt vor allem das erhöhte Risiko von Blutungen speziell im Gastrointestinaltrakt. Durch die gleichzeitige Einnahme von Antiphlogistika und Antikoagulanzien kann ebenfalls das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöht werden. Die Medikation mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und gleichzeitig mit blutdrucksenkenden Mitteln (ACE-Hemmer, β-Blocker, Diuretika, AT1Rezeptorantagonisten) kann zu hypertensiven Zuständen führen. Eine weitere schädliche Kombination ist die von Glucocorticoiden mit nichtsteroidalen Antiphlogistika. Dadurch erhöht sich das Risiko von Geschwüren im gastrointestinalen Bereich. Da Acetylsalicylsäure erst ab der hohen Dosis von > 5g / Tag eine antiphlogistische Wirkung entwickelt und dann recht häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen führt, wird sie kaum mehr zur Entzündungshemmung verwendet. (vgl. Freissmuth et al., S. 180). Andere COX-Hemmer, insbesondere Ibuprofen, können antagonistisch wirken, indem sie die Bindungsstelle beim COX-1-Enzym der Thrombozyten okkupieren und sozusagen der Acetylsalicylsäure den Platz wegnehmen. Da aber nur Acetylsalicylsäure einen langfristigen (irreversiblen) Thrombozyten aggregationshemmenden Effekt hat, wird die Wirkung von der als Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzten Acetylsalicylsäure verhindert. Daher sollten Ibuprofen und andere COXHemmer zeitlich versetzt (1-2 Stunden) zu Acetylsalicylsäure eingesetzt werden. (Vgl. Freissmuth et al., S. 179) Fazit 30 6. Fazit Die Acetylsalicylsäure, auch unter dem Markennamen Aspirin bekannt, ist bedingt durch eine breite Palette an Wirkungen und den kostengünstigen Erwerb ein weitverbreitetes und vielfach eingesetztes Mittel in den Bereichen (thrombozytenaggregationshemmende) Prophylaxe, Schmerzbekämpfung und Fiebersenkung. Ein therapeutischer Effekt der Acetylsalicylsäure beruht darauf, dass sie irreversibel die Plättchen aggregierende Eigenschaft der Thrombozyten hemmt. Bei koronaren Gefäßerkrankungen kann diese Wirkung, die bei einer Dosis von 100 – 300 mg / Tag eintritt, zur Primärprophylaxe eingesetzt werden. In der Sekundärprävention cerebrovaskulärer Erkrankungen kann Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 50 – 150 mg / Tag angewendet werden. In der Frühphase kann eine Dosis von 100 – 300 mg zur Anwendung kommen. Die Acetylsalicylsäure wirkt in einer Einzeldosis von 500 mg bis 1 g analgetisch und antipyretisch, weshalb sie auch bei Kopfschmerz und Fieber eingesetzt werden kann. In der Schwangerschaft ist die Einnahme geringer Dosen bis zum Ende des 2. Trimenons in Ordnung, danach sollte sie vermieden werden. Zu beachten sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Ibuprofen und andere COX-Hemmer sollten zeitlich versetzt (1-2 Stunden) zu Acetylsalicylsäure eingesetzt aggregationshemmende werden, da sonst der irreversibel Effekt der Acetylsalicylsäure verhindert wird. Umgekehrt wird die kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern und AT1Antagonisten (Sartanen) durch gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure gehemmt. Die toxische Wirkung von Acetylsalicylsäure selbst ist grundsätzlich erst bei höheren Dosen gegeben: Die Nebenwirkungen bei analgetischer Dosierung sind meist leichterer Art. Symptomen wie Übelkeit, Sodbrennen und Erbrechen kommen relativ häufig vor. Ab einer Dosis von 6 g kann es zu einer leichten Vergiftung in Form einer respiratorischen Alkalose kommen. Eine weitere Erhöhung der Dosis kann zur metabolischen und Fazit 31 respiratorischen Azidose führen (schwere Vergiftung), die eine Hämodialyse notwendig machen kann. Aufgrund der Nebenwirkungen ist Acetylsalicylsäure wegen der dazu notwendigen hohen Dosis nicht mehr als Antiphlogistikum im Einsatz. Ab einer Einnahme von 13 g kann Acetylsalicylsäure letal wirken. Im Bereich der thromboembolischen Prävention wird Acetylsalicylsäure nach mancher Literatur als unwirksam beschrieben. Die Aussage neuester Studien ist allerdings, dass Acetylsalicylsäure als Sekundärprophylaxe bei venösem Thromboembolismus eine positive Wirkung hat und diesbezüglich empfohlen werden kann. (vgl. Becattin et al, 2012). Quellenverzeichnis 32 Quellenverzeichnis Aktories, Klaus / Förstermann, Ulrich / Hofmann, Franz / Starke, Klaus: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. München (2009). Becattin et al.: Aspirin for Preventing the Recurrence of Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine (2012). Online: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114238 [27.2.2013] Bender, Andreas / Remi, Jan / Feddersen, Berend / Fesl, Gunther: mediscript Kurzlehrbuch Neurologie. München (2013). Ducrocq et al: A History of Stroke/Transient Ischemic Attack Indicates High Risks of Cardiovascular Event and Hemorrhagic Stroke in Patients With Coronary Artery Disease. Circulation127. S. 730-738. (2013). Freissmuth, Michael / Offermanns, Stefan / Böhm, Stefan: Pharmakologie & Toxikologie. Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie. Heidelberg (2012). Krzovska, Marija: Basics Neurologie. 3. Auflage. München (2012). Statistik Austria: Gesundheitsstatistiken. Online: http://www.statistik.at/web_de/statistiken/gesundheit/index.html [22.2.2013]. Wiley Information Services: Aspirin – Historie. Online: http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/thr/vlu_thr/aspirin.vlu/Page/vs c/de/ch/12/thr/wirkstoffe/aspirin/a1_2_historie_i/historie_i.vscml.html [22.2.2013] Abbildungsverzeichnis 33 Abbildungsverzeichnis Anteil von Herz-Kreislauf Erkrankungen als Todesursache im Jahr 2011 (Datenquelle: Statistik Austria: Gesundheitsstatistiken). ______________________________________________________________________ 6 Strukturformel Acetylsalicylsäure. Quelle: http://commons.wikimedia.org. _____________________________ 9 Synthese von Acetylsalicylsäure Quelle: http://daten.didaktikchemie.unibayreuth.de/umat/aspirin/aspirin.htm. _________________________________________________________ 10 Metabolisation von Acetylsalicylsäure zu Salicylsäure. Quelle: Freissmuth et al., 2012. ___________________ 11 Dosisabhängige Änderung der Halbwertszeit. Werte nach Freissmuth et al., 2012. ______________________ 11 COX Hemmung. ____________________________________________________________________________ 13 Schmerzbahn im Rückenmark. Hitze und Druck aktivieren Nozizeptoren, die über Aδ- oder C-Fasern mit dem Hinterhorn verbunden sind, Berührung wird hingegen über Aβ-Fasern geleitet. Vgl. Freissmuth et al., 2012. __ 14 Die Rolle von COX-1 und COX-2 bei der durch Pyrogene ausgelösten Fieberreaktion. Vgl. Freissmuth et al., 2012. _________________________________________________________________________________________ 15 Diagnostik und therapeutisches Vorgehen bei akutem Koronarsyndrom nach Freissmuth et al, 2012. _______ 16 Behandlungspfad bei ACI Stenosen nach Bender et al., 2013 ________________________________________ 19 Virchow Trias - Venenthrombose ______________________________________________________________ 20 Einfluss von ASS (AA) auf die Prostaglandinsynthese im Magen. Quelle: http://commons.wikimedia.org. ____ 24
