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Allgemeine Tumorlehre IV.
Tumorprogression, Metastasenbildung
Andras Kiss dr. med., Ph.D.
Semmelweis Universität,
Budapest
II. Institut für Pathologie
Was ist Karzinogenese ?
Entstehungsweg der Tumoren
Entartung einer normalen Zelle zu
bösartigem Phenotyp.
Definition der Neoplasie
• „Neoplasia = New growth „
•Greenlee et al.: CA Cancer J. Clin, 51: 15-36, 2001
• 1 268 000 neue Fälle in der USA, ~ 553 400 Leute
sind im Krebs gesstorben. Grosse Unterschiede in
Krebs Inzidenz und Mortalität !
• In Ungarn: 60 000 neue berichtete Fälle, 35 000
Krebstod pro Jahr.
• Nur Kardiovaskuläre Krankheiten verursachen
mehrere Todesfälle !
Karzinogenese
• Initiation
• Promotion - von initiierten onkogeneen
Potenz der Zelle zur vollstandigen Entartung
• Progression - Proliferation veränderter
Zellklone
Initiation
Progression
Promotion
Zell Zyklus
Genalterationen:
deletio, amplificatio;
cis-activatio (HBV);
demethylatio
genetische
genetische
genetische
Veränderung
Veränderung
Veränderung
Normal Zell sejt
Iniziierte Zell
Preneoplastische
Lasion
Proliferation
genetische
Veränderung
Bösartiger
Tumor
klinisch
det. HCC
klonale
Expansion
HCV
core, E2, NS3, NS5A
Apoptosie
HBV
HBx, HBsAg; PreS2; Integration
Invasion,
Metastase
Hepatokarzinogenese
Cytokine
TGF-α
α, HGF !
IGF-I, IGF-II.,
TGF-β,
β,
proto
Onkogene
c-myc, N-ras, c-fos
HCC
Tumor
Suppressoren
gene - p53,
p16, RB
Adhesions molekuls
Integrine,
E-cadherin,
β-catenin !
Ampl.
Chromosom.
Regionen
1q, 8q
LOH 1p,1q,
2q, 4q, 5q, 6q, 9p, 9q,
10q, 11p, 13q, 16p,
16q, 17p, 22/APC
Hepatokarzinogenese
etiologische Faktoren
Alkohol
Metabolische Krankh.
HCC
Mutagene
Einwirkungen
Androgene
Cirrhosis !
Schistosoma
Aflatoxin
HBV, HCV
(Toxin
eines Schimmelpilzes)
Fusarium toxin
NEOPLASIA
Krebs ist eine
GENETISCHE
Krankheit !!
Die Wirkung eines kranken
Gen oder eine Kooperation
mehreren Gene !
KREBS und GENOM
• Human Genome Project
( Ansage: Clinton és Blair: June 27 2000 ! )
Craig Ventner und
Sam Broder – Celera
Biotech Co. !
Francis Collins HGRI
Umweltfaktoren vs. vererbliche
Tumoren
Karzinogenese
• Umweltfaktoren – Geographie
• Lebensalter
• Hereditarität – vererbte Krebssyndrome Mamma-Ca, Kolon Ca, Endometrium Ca, Bronchial Ca.,
Nephroblastom, Malignes Melanom
• autosomal dominant Muster
• Retinoblastom, FAP, BRCA1,2
Polyp Adenom
in Dickdarm
FAP
FAP
NEOPLASIA
• Lancet 2002 Feb 2;359(9304):403-4
Detection of proximal colorectal cancers
through analysis of faecal DNA.
Traverso G, Shuber A, Olsson L, Levin B,
Johnson C, Hamilton SR, Boynton K, Kinzler
KW, Vogelstein B.
erworbene preneoplastische Veranderungen
Prekanzerosen
• Endometriale Hyperplasie- Karzinom (Hormon abh.)
• Zervikale Dysplasie – Krebs (HPV Infektion)
• Zigarett Rauchen -Bronchiale Metaplasie, Dysplasie
– Lungenkrebs
• Chronische Hepatitis/Zirrhose – hepatocellulares
Karzinom (HBV, HCV, Alkohol, Aflatoxin, anaboliche Steroiden
usw.)
•
•
•
•
Atrophische Gastritis – Krebs (H.pylori)
Solare Keratose – Hautkrebs(UV)
Leukoplakie – Mundhöhlenkrebs
Ulzerative Colitis – Kolonkrebs
Gestörte Regulation der
Zellproliferation und Zelltodes
•
•
•
•
•
•
Protoonkogene – Onkogene
Suppressor Gene, Tumorsuppressor Gene
Wachstum Faktoren/Citokine, Rezeptoren
Regulation des Zellzyklus
Dysregulation der Zellälterung
Dysregulation der Apoptose
NEOPLASIE
• Cykline und CdK-s
• Punktmutationen (SNP) und chromosomale
Rearrangemente e.g. CML ( Philadelphia
chr.)
• Tumor-suppressor Gene (p53)
• Wachstum Faktoren und ihre Receptoren
• Signal Transduktion und regulatorische
Molekule.
• DNS Repair und Telomere
Tumorsuppressorgene
• Funktion: Hemmung der Zellproliferation
– Signal Transduktion, Regulation der Proliferation, Genom
Stabilitat, Korrektion der Replikationsfehler oder
Mutationen, Indultion der Apoptose
• Konsequenz: Verlust der Funktion
– Recessive (Ausnahme p53)
– Retinoblastom Genfamilie (RB)- Zell Zyklus Regelung,
Apoptose, génhiba javítás: Deletion, Punktmutation
Folge: das Fehlen der Proteine
– TP53 – p53
– NF-1, -2 (Neurofibromatose I)
– WT-1 (Wilms tumor)
– DCC (Kolon cc)
– BRCA1, 2 (Brust cc)
– PTEN (Prostata cc)
Krebs: molekuläre Signaltransduktionswege
SYSTEM-BIOLOGIE ??? ODER
REDUKTIONISMUS ???
„ SERENDIPITY „
(Freude an Zufall )
versus
HYPOTHESE
Globale Gen Expression Profil
DNS CHIP
DNS CHIP – ????
Michiels et al, Lancet, 365: 488-492, 2005
About molecular signature to predict prognosis
„ five of seven studies did not classifiy patients better then chance „
Ioannidis, Lancet, 365: 454-455, 2005
About small studies with high density data
„Give me the information on a single gene and 200 patients half of them dead, please.
I bet I can show that this gene affects survival ( p<0.005) even if it does not. „
Wie kann man identifizieren ?
Der CML Zell
Grb-2 Sos
Grb-2
Shc
Ras
Raf
MEK
ERK
TF
Philadelphia-Kromosom
Tumor progression
KOLONKARZINOM - TUMOR PROGRESSION:
GLOBAL DATA ANALYSE
Wichtige Gene zu
IDENTIFIZIEREN !!
SORTING
Figuren der Daten- “WOLKEN”
Gutartige – Bösartige TUMOREN
• Expansives, langsames Wachstum
invasiv, destruktiv
• Gut abgegrenzt
schlecht abgegrenzt, invasiv
• Gut differenziert
unreife, heterologe Gewebe
•Keine oder wenige Zellveranderviele Zellatypien
Ungen, monomorphe Kerne,
Polymorphie, Polyploidie,
Euploide DNA, regelrechte
Polychromasie, unregelmassiges
Kern-Zyoplasma-Relation
Chromatin, grössere Nukleolen
•Geringe Mitotische Aktivitat
viele atypische Mitosen
• keine Metastasen, selten Rezidive Metstasen, Rezidive
Fragen:
- Geschwulst ?
- Gut oder Bösartig ??
- Differenzierung (grade) und Stadium ?
- Welche Therapie ? Zieltherapien ?
- Aussichten ? Prognose ?
Prognostische und Prediktive Pathologie !!
BIOLOGIE der TUMORWACHSTUM
• Transformation
• Wachstum des transformierten Klones
• Lokale Invasion
• METASTASE
Invasion
• Lokale Invasion: Neben Metastasen, die
Invasion ist das zuverlassigste Zeichen der
Malignitat !!
• In situ Karzinom: Maligne Tumoren entwickeln
haufig von einem Prekursor-Lasion (pramaligne,
prainvasive, in situ). Dysplastische/anaplastische
Zellen können das ganzes Epithelium ersetzen
(zytologische Eigenschaften der Malignitat)
OHNE INVASION des Basalmembrans !
Carcinoma in situ, „Frühkarzinom”
•
•
•
•
•
•
Zervix cc. (CIN 1, 2, 3, CIS)
Mundhöhle
Esophagus cc.
Pancreas cc. (PanIn1,2,3)
Magen
Usw. ....
Carcinoma in polypo.
NEOPLASIE
• Im General: attach the suffix: -oma nach
dem originial Gewebe.
• gutartig
• gut differenziert
bösartig
• schlecht diff. zu undiff.
anaplasia !!
• Langsames Wachstum • rapides Wachstum
• KEINE lokale Invasion !!! • invasiv !!
• KEINE Metastase !!!
• Metastase !!
Brustkrebs - duktales Karzinom
Verschieden Formen des Gallenblase Karzinoms
Schnitte : 2 D !!
Biologische Strukturen: 3 D !!
1
2
3
4
1
2
3
5
4
5
6
6
Eigenschaften der Tumorzellen
• Die können
Neoangiogenese
induzieren
• Die sind fahig für Invasion
und Metastase
• Die Angiogenese ist die
nötige Eigenschaft der
Malignitat !!
Hemangiom in
neugeborenem
Infant. Diese
Lasionen können bis
80% der
Körperoberflache
decken. Diese sind im
allgemeinem gutartige
Lasionen und können
sich spontan
regredieren innerhalb
der ersten 2-3
Lebensjahren.
Es kann mit negative
Modulatoren der
Angiogenese behandelt
werden.
VEGF and FGF-2
Cathepsins,
MMPs
Metastasis
METASTASE
•30 %- neuer Falle
• Todesursache in meisten Falle
• Direkte Verbreituung in Körperraumen
(pseudomyxoma peritonei)
• Lymphatische Verbreitung (cc. und
Sarkomen) – cave: Reaktive Lymphknote
• Haematogen Metastase (Sarkomen und cc.
/vese/ )
Hauptwegen der Metastesen (Walther
schemes, 1948 – „metastasis cascade”)
•
•
•
•
•
Vena portae (gastrointestinal) Typ
Vena hepatica (liver) Typ
Vena cava Typ
Vena pulmonalis (Lunge) Typ
Durch die Batson Venen (paravertebral)
METASTASE
• Lungen Typ:
• Lungentumoren: Metastase: Gehirn. Leber,
Knochen
•v. cava Typ
• Niere, Knochen: Metastase: Lunge
• Pfortader Typ
• Magen-Darm: Metastase: Leber, dann Lunge
METASTASIS
• Leber Typ:
• Lebertumor: Metastase: Lunge
• Vertebralvene Typ ( retrograd) :
• Batson paravertebrale venöse Plexen:
Pankreas, Prostata – knöchernes Becken,
Wirbelkörper, Nebennieren (Neuroblastom),
Schilddrüse
Vena portae (gastrointestinal) Typ der Metastasen
Primar bösartiger Tumor entwickelt sich in der gastrointestinalen
Systeme (Magen, Dickdarm, Pankreas) und verbreitet sich durch
(„Fluss”) der v.portae und metastaziert in die Leber.
44892/13 (Lebermetastase):
Nicht kontrollierter Wachstum
der Tumorezellen. Normales
Lebergewebe is zerstört.
Multiplex
Lebermetastasen
eines
Kolonkarzinoms
V.Hepatica (Leber) Typ Metastase. Metastazierende
Tumorzellen stammen (primar oder sekundar) von der
Leber, brechen in doe V. hepaticae ein und strönebn in die
V.cava und Metastase entwickelt sich in der Lunge.
v. cava Typ Metastase: Primartumor
stammt from von der
the venösen Sammelgebiet von V. cava: unterer Teil des Rectums,
Nieren, Nebennieren, Uterus, usw. )
Lunge
vergrösserte Lympknoten
44800/02.
Vertebrale Metastasen eines Prostatakarzinoms.
Tumoren die in der Nähe des Columna Vertebralis embolizieren häfig durch die
paravertebrale Plexen
CK-20
CK-7
Leber - Lebermetastase
ALSO, die Lebermetastase ist
von dem Darmtumor gegeben !
Protoonkogene - Onkogene
• Protoonkogene: Genfamilie für Regulierung
und Differentiation des Zellwachstums
– (myc, ras, raf stb)
• Onkogene : die „Aktivation” dieser Gene
– Funktion: (z.B.) Wachstumsfaktoren,
Rezeptoren, Signal Transduktion,
Trankriptionsfaktoren
MOLECULAR PATHOLOGY
HER-2 - Brustkrebs
HER2
amplification
Healthy cells
MOLECULAR PATHOLOGIE
Neuroblastom - n-myc
Genamplifikation - FISH
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !