Neuroinflammation beim Schmerz - Optionen für die

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© Jürgen Sandkühler
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Neuroinflammation beim Schmerz - Optionen für die
Prävention und Therapie chronischer Schmerzen
Jürgen Sandkühler
Zentrum für Hirnforschung
Medizinische Universität Wien
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Inflammatio: dolor, calor, rubor, tumor
Nature 413 (2001) 203
Bei bestehenden oder drohenden Gewebeschäden:
•  Infektionen
•  Verletzungen oder operativen Eingriffen
•  Überlastungen des Gewebes
•  Degeneration
Schmerzreize als Auslöser von Entzündungen
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Schmerzreize lösen eine neurogene Entzündung aus
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Zentrale Effekte von Schmerzreizen
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
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Neurogene Neuroinflammation ?
Entzündungsreaktionen im ZNS durch neuronale Erregungen
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
J. Neurosci. 33 (2013) 6540
Mol. Pain 8 (2012) 44
Mol. Pain 7 (2011) 42
Astrozyten
Mikroglia
Mastzellen
Blut-HirnSchranke
T Zellen
Schmerzreize lösen eine Neurogene Neuroinflammation
im Rückenmark aus
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
J. Neurosci. 33 (2013) 6540
Mol. Pain 8 (2012) 44
Mol. Pain 7 (2011) 42
Astrozyten
Mikroglia
Mastzellen
Blut-HirnSchranke
T Zellen
… und schalten den Schmerzverstärker an
Ikeda et al. Science 299 (2003) 1237
Ikeda et al. Science 312 (2006) 1659
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Field potential (% control)
300
Capsaicin
200
100
n=5
Time (min)
0
0
60
120
180
EPSC amplitude (% control)
400
300
LFS
200
100
n=8
0
20
40
Time (min)
60
240
Schnell wirkende Opioide hemmen die Ausschüttung
von Neurotransmittern aus C-Fasern
Drdla et al. Science 325 (2009) 207
Heinl et al. J. Neurosci. 31 (2011) 3491
250
C-fibre-evoked field potential (% control)
200
Remifentanil
150
100
50
0
-90 -60 -30 0
30 60 90
300
250
200
150
Fentanyl
100
50
0
-60
0
60
Time (min)
120
Wirkungen von Opioiden auf die Neuroinflammation
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Opioide:
•  Opioidrezeptoren ähneln strukturell
den Chemokinrezeptoren1
•  Opioide wirken auf
immunkompetenten Zellen2
•  Morphin aktiviert Gliazellen und
deren Migration3
•  Dauergabe von Morphin erhöht
Zytokinspiegel3
•  Neuroinflammation führt zur
Toleranzentwicklung bei Opioiden3,4
•  Buprenorphin aktiviert absteigende
Fazilitierung und
Neuroinflammation6
!  Wirken pro-inflammatorisch
Literatur:
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
PNAS 109 (2012) 6325
Pain 150 (2010) 401
TINS 28 (2005) 661
Brain Behav. Imm. (2015) im Druck
J Neurosci. 35 (2015) 9580
Wirkungen von Noradrenalin auf die Neuroinflammation
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Noradrenalin:
•  Noradrenalinrezeptoren auf
immunkompetenten Zellen
•  Hemmt Expression von proinflammatorischen Zytokinen1
•  Steigert Aufnahme von Glutamat in
Astrozyten2
•  Hemmt Proliferation und
Zytokinproduktion in Mikroglia2
•  Stabilisiert Konzentration von
Fraktalkin3
•  Erhöht die COX-2 Produktion3
•  Hemmt Produktion von Superoxid4
!  Wirkt anti-entzündlich und
neuroprotektiv1-4
Literatur:
1.  Neurochem. Intern. 41 (2001) 357
2.  Neurochem. Res. 37 (2012) 2496
3.  J. Neuroinflamm. 10 (2013) 81
4.  J. Biol. Chem. 288 (2013) 15291
Neuroinflammation beim Schmerz
und dessen Komorbiditäten
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Neuroinflammation bei:
• 
• 
• 
• 
Nozizeptivem Schmerz
Opiat-induzierter Hyperalgesie
Neuropathischem Schmerz
Zentralem Schmerz
• 
• 
• 
• 
• 
Stress
Schlafstörungen
Depressionen
Angststörungen
Übergewicht
Klinische Bedeutung der Neurogenen Neuroinflammation
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
1. Bespiel: Chronischer Schmerz und Komorbiditäten
•  Stress
•  Schlafstörungen
•  Depressionen
Neuroinflammation
Chronischer Schmerz
•  Angststörungen
•  Übergewicht
2. Beispiel: Entzündungshemmende Behandlungsoptionen bei
•  Entzündungsschmerz
•  Nicht-entzündlichem Nozizeptorschmerz
•  Opiat-induzierter Hyperalgesie
•  Neuropathischem Schmerz
Spekulationen:
•  Veränderte Schmerzempfindlichkeit bei degenerativen Erkrankungen (M. Parkinson, MS)
•  Chronischer Schmerz ein Risikofaktor für andere neuroinflammatorische Erkrankungen
•  Positive Wirkungen von mittelgradiger, aber regelmäßiger Sportaktivität durch AntiNeuroinflammation
Regelmäßige sportliche Aktivität hemmt Neuroinflammation
Nature Rev. Neurosci. 15 (2014) 43
Mäßiger und regelmäßiger Sport
•  reduziert chronische, subtile
Formen der Entzündung durch
Freisetzung anti-inflammatorischer
Zytokine (IL-6) aus dem Muskel1
•  reduziert Entzündungsreaktionen
um eine spinale Läsion2
•  verringert die Entstehung
neuropathischer Schmerzen bei
einer Rückenmarksverletzung3
•  epidurale elektrische Stimulation
unterstützt den Prozess4
•  fördert neuronale Regeneration
nach spinalen Läsionen5
Literatur:
1.  Sports Med. 44 (2014) S47
2.  J. Neurotrauma 26 (2009) 721
3.  Exp. Neurol. 255 (2014) 38
4.  Nat. Neurosci. 12 (2009) 1333
5.  Brain Res. 1619 (2015) 12
The Department of Neurophysiology
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