Ipilimumab - Aerzteverlag medinfo AG
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SONDERREPORT Therapie des metastasierten Melanoms mit CTLA-4-Antikörper Ipilimumab – Wirksamkeit und Langzeitüberleben g berleben Ipilimumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper, der als ein Ver Verkiert stärker der von T-Zellen vermittelten körpereigenen Immunantwort wirkt. Er blockiert n Tden CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)-Rezeptor, der auf der Oberfläche von loZellen exprimiert wird. Ipilimumab verbessert die antitumorale T-Zellantwort durch Blon ckierung von CTLA-4 auf den T-Zellen. Dadurch wird die hemmende Wirkung von CTLA-4 aufgehoben und die T-Zellen werden wieder aktiviert. nach [2] Die Überlebenszeit in den fortgeschrittenen Stadien des primären Melanoms, in denen sich bereits Metastasen gebildet haben, kann man gemäss einer Metaanalyse von Korn et al (1) von einer medianen Überlebenszeit von 6 Monaten ausgehen. Das medizinische Bedürfnis nach einer wirkungsvollen Therapie beim fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom ist daher sehr gross. Mit Ipilimumab ist ein neues Therapiekonzept entwickelt worden, welches die Resultate der bisherigen Chemotherapie mit Dacarbazin, die eine Ansprechrate in der Grössenordnung von 10–20% mit kurzer Remissionsdauer zeigte, wesentlich verbessert. Die Zulassung von Ipilimumab erfolgte aufgrund einer Phase III Studie zur Therapie von vorbehandelten Erwachsenen mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbaren oder metastasierten) Stadium III oder IV Melanomen (2), deren Krankheit progredient war. Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1:1 Ipilimumab mit oder ohne einen synthetischen Peptid- Impfstoff (gp100), basierend auf dem Melanomantigen gp 100 alle 3 Wochen für 4 Behandlungen (Induktion) randomisiert. Der primäre End Endgp 100 punkt war das Gesamtüberleben Ipi +gp vs. gp100 alleine. Das mediane Gesamtüberleben betrug bei den Patienten unter Ipilimumab plus gp100 10.0 Monate, im Vergleich zu 6.4 Monaten bei Patienten, die gp100 allein erhielten (Haimumab zard Ratio 0.68; p<0.001). Mit Ipilimumab allein (3 mg/kg) betrug das mediane Gesamtio für fü Tod überleben 10.1 Monate (Hazard Ratio 66 (p=0 im Vergleich zu gp100 allein 0.66 (p=0.003). Zwischen den verschiedenen Ipilimumab Ipilimumab-Beungs ein Unterschied handlungsgruppen wurde kein Gesamtü stellt (HR mit Ipiim Gesamtüberleben festgestellt mab plu limumab plus gp100, 1.04; p=0.76) Klarer Überlebensvorteil nsvorteil Die Einjahres-Gesamtüberlebensrate amtüberlebensra bei der Monotherapie mit Ipilimumab betrug 46 46% im onotherapie m Vergleich zu 25% unter der Monotherapie mit nsrate begp100. Die Zweijahres-Überlebensrate uf 24% m nüber lief sich auf mit Ipilimumab gegenüber Übe en14% mit gp100. Die Überlebenskurven trenn sich bereits nach 3 Mona ben nen Monaten und bleiben während der gesamten Nachb Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten getrennt. Ipilimumab konnte als erste Therapie, das Üb Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sinifikant verlängern. Die 1 und 2 Jahresübergnifi daten zeigen nahezu eine Verdopplung lebensdaten h zur Behandlung mit gp100 Moim Vergleich notherapi (46% vs 25%). notherapie Die Überlegenheit von Ipilimumab zeigte sich auch im besseren objektiven Ansprechen von 10.9% bis einschliesslich Woche 24 gegenüber 1.5% mit gp100 und beim progressionsfreien Überleben (HR 0.64; p<0.001). Besonders beeindruckend ist das für etwa 20% der Patienten erreichte Langzeitüberleben nach 3 und mehr Jahren, vor allem wenn man sich die Lebenserwartung der Patienten von 6–9 Monaten ohne IpiliAbb. 1: Gesamtüberlebe Gesamtüberlebenskurve unter Ipilimumab plus gp100, mumab vor Augen hält. Ipilimumab und gp100 alle allein onkologie _ 06 _ 2012 Grad 3 oder Grad 4 immunassoziierte Neng kamen men bei 10 benwirkungen 10–15% der mit Ipib be ten Patienten und in 3% limumab behandelten der nur m mit gp100 allein behandelten vor. Während dieser Studie wurden rden Therapiealgorithmen für die Behandlung der immunassoziierten Nebenwirku Nebenwirkungen entwickelt, wodurch deren Auftreten gesenkt werden konn konnte (2). studie, bestehend aus drei kliIn Langzeitstudie, ungen mit eine nischen Untersuchungen einem Langzeit Follo Pat Follow up (3), wurden 177 Patienten entweder mit IIpilimumab plus gp100 gp10 (n=56) (Protokoll 1) oder Ipilimumab b plus Interleukin-2 36) (Protokoll 2) ode (n=36) oder mit Ipilimumab in nder Dosis, ra eskalierender randomisiert mit gp100 =85) (P behandelt (n=85) (Protokoll 3). Die mediangs nen Beobachtungszeiten waren 92, 84 bzw. 71 Monate, das mediane Überleben war 14, 16 bzw. 13 M Monate mit einer 5-Jahresüberlebensrate vo von 13%, 25% bzw 23%. Die Studie zeigt, dass Ipilimumab eine dauerhafte ress Regression bei einem kleinen Anteil von Patienten mit metastatischem Melanom induzieren kann. Fazit Ipilimumab verbessert das Gesamtüberleben bei Patienten mit zuvor behandeltem metastasierendem Melanom. Es kann bei bis zu 20% der Patienten mit metastatischem Melanom eine dauerhafte Tumorregression induzieren. Unerwünschte Ereignisse können schwerwiegend sein, langlebig, oder beides, aber die meisten sind reversibel bei entsprechender Behandlung. Literatur: 1. Korn EL et al. Meta-analysis of phase II cooperative group trials in metastatic stage IV melanoma to determine progression-free and overall survival benchmarks for future phase II trials. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):527–34. 2. Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New Engl J Med 2010;363:711–723. 3. Prieto PA et al. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):2039–47. Epub 2012 Jan 23. IMPRESSUM Berichterstattung und Interviews: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen Redaktion: Thomas Becker Unterstützt von Bristol-Myers Squibb SA, Baar © Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach 27 EXPERTEN IM GESPRÄCH Wir stellen vier Fragen zu Yervoy® – Experten antworten 1 Welche Parameter verwenden Sie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Yervoy? 2 Welche Kriterien verwenden Sie für den Therapie-Entscheid? 3 Wie setzen Sie die neuen Guidelines um? 4 Welches sind die praktischen en Erfahrungen mit Yervoy in Ihrem Zentrum? 28 Dr. MD PhD Emanuela Romano Lausanne Normalement, pour l’évaluation de l’efficacité du Yervoy j’utilise les « immune-modifi ified RECIST criteria » (selon J. D. Wolchok k et al.) avec des bilans d’évaluation de la réponse éponse tumorale à 12, 16 et 24 semaines du début ud du traitement. En général, pour les patientss atteints d’un mélanome métastatique qui sont BRAF wildanome m type et c-K c-Kit wild-type, p je propose une thérarapie avec le Yervoy en n 2e lig ligne. Dans le cadre d’un mélanome métastatique étastatique eexprimant la mutation BRAFV600E/K, propose de débu600E/K, je propos ter un traitement par Yervoy pour les pa patients qui ont une espérance de vie de plus de 3 mois ainsi qu’une maladie avec une cinétique plutôtt indolelente. L’idée est d’avoir do e oir le tempss nécessaire pour q que le système immumunitaire une réponse immutaire puisse développer un munitaire endogène contre la tum tumeur. Notre pratique clinique est plutôt en ligne avec les nouvelles lignes directrices directric du traitement métastatique. ent du mélanome métastatiqu En tant référence pour le dévetan que centre ntre de référ loppement clinique du Y Yervoy, nous avons loppem une grande expérience avec ce nouveau expé médicament. Plusieurs patients ont eu un Plusie bénéfice clinique et, e pour certains, celui-ci a été de longue durée. Nous avons aussi une du bonne maitrise des effets secondaires du Yervoy, au niveau des réactions rvoy, notamment nota auto-immunitaires. m Dr. med.. Alfred ed Zippelius Basel asel Ye Yervoy ist als sog. g. «ch «check point inhibitor» ein ie zellu Antikörper, der die zelluläre Immunantwort en Tumor aktiviert. Aufgrund dieses gegen den echan sehen wir ne Wirkmechanismus neben dem klassichen An Ansprechen bei manchen Patienten neue An Ansprechformen, die sich beispielsweise von der Chemotherapie absetzen. bsetzen Obgle Obgleich Patienten langf langfristig von Yervoy profitieren, kann es initial zu ei einer Grössenzunahme (sog. rogression) bzw. zu einem N Pseudoprogression) Neuaufetastasen kommen. Daz treten von Metastasen Dazu wurden ten definiert, die w neue Ansprechraten wir im kliundsatz berücksichtigen. berü nischen Alltag im Grundsatz Aller Allerdings müssen diese weiterh weiterhin prospektiv validie validiert werden, sodasss vo vorerst die klassischen Kriteri dar in der Onkologie Kriterien der Standard eiben. Die rasche Entw bleiben. Entwicklung der Immunpie in der Onkolog therapie Onkologie macht jedoch eine ende Anwen weiterführende Anwendung neuer Kriterien h (imm (immune-related Response wahrscheinlich Criteria: irRC). Anders als be bei der molekularen Therapie des BRAF-mutie BRAF-mutierten Melanoms haben wir bei Yervoy kei keine guten prädiktiven Faktoren, die uns im kklinischen Alltag zur Verfügung sten. W hen. Wir setzen Yervoy gemäss dem Zulasun sungstext in der Schweiz in der zweiten Linie be beim metastasierten Melanom ein. Die Frage stellt sich in der Tat in Abgrenzung zu einem BRAF-Inhibitor bei einem BRAF mutierten Melanom. Wir denken, dass Patienten mit einem langsamen Verlauf ihrer Tumorerkrankung zunächst von Yervoy profitieren können. Die Therapieempfehlungen in unserer Klinik entsprechen nationalen und internationalen Guidelines. Allerdings haben wir in einer Zeit der stürmischen Entwicklung bei dieser Erkrankung nach wie vor viele Fragen nach der optimalen Therapie. Daher sollte wenn möglich jeder Patient heute in eine Studie eingeschlossen werden, die wir an unserem Zentrum für verschiedene Indikationen anbieten. Entscheidend ist die Einbindung des Patienten mit seiner Präferenz und seinen Vorstellungen in dieser nach wie vor palliativen und für den Patienten sehr ernsten Situation. Es ist mir wichtig zu betonen, dass die Behandlung eines Melanoms eine interdisziplinäre Therapie erfordert. Diese enge Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Disziplinen ist an unserem Zentrum gegeben. Darüberhinaus zeichnet sich Yervoy durch ein Nebenwirkungsprofil aus, das klinische Erfahrung im Umgang mit diesem Medikament erfordert. Wir wissen heute, dass der Schweregrad dieser Nebenwirkungen durch eine frühe Diagnostik und Intervention in einem erfahrenen Zentrum deutlich gesenkt werden kann. Auch hier ist die Aufklärung des Patienten entscheidend. 06 _ 2012 _ onkologie EXPERTEN IM GESPRÄCH Dr. med. Simone M. Goldinger Zürich Die Beurteilung der Wirksamkeit von Yervoy erfolgt radiologisch anhand von neu definierten Tumoransprechkriterien, welche für Medikamente, die das Immunsystem hochregulieren definiert wurden (immune-related Response Criteria: irRC) (Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbé C et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria.Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-20.). Die Behandlung mit Yervoy ist in der Schweiz zur Zeit für vorbehandelte Melanompatienten, bei welchen eine systemische Behandlung angezeigt ist, zugelassen (R. Dummer, A. Hauschild, M. Guggenheim, U. Keilholz & G. Pentheroudakis, Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii86–vii91, 2012). Die Behandlung kann unabhängig vom Mutationsstatus bei Patienten mit angemessener Lebenserwartung und gutem Allgemeinzustand verabreicht werden. Ideale Kandidaten für eine Behandlung mit Yervoy sind Melanompatienten mit einer langsam wachsenden Erkrankung und mit kleiner Tumorgesamtmasse. Offene Fragen bestehen bezüglich der idealen Ipilimumab-Dosierung (3 mg/kg Körpergewicht vs. 10 mg/kg Körpergewicht), der Behandlungsmodalität (adjuvante Behandlung vs. Erstlinientherapie vs. Zweitlinientherapie) und des möglichen Nutzens einer Kombinationsbehandlung. Diese müssen im Rahmen kontrollierter klinischer Studien untersucht werden. Aufgrund des Wirkmechanismus ist die esondeBehandlung mit Ipilimumab mit besondewirkunge ren unerwünschten Arzneimittelwirkungen nem spezifiassoziiert. Ihr Auftreten folgt einem er Identifischen zeitlichen Muster. Bei früher zierung verlaufen sie milder und sind unter s Berücksichtigung adäquater BehandlungsGoldinger SM, Romano richtlinien reversibel (Goldinger mer R. Managemen E, Michielin O, Dummer Management und sprechens von Ipilimuma Beurteilung des Ansprechens Ipilimumab bei Patienten mit Melanom. Schweiz Med 4):851 855). Die behanForum 2012;12(44):851– üssen über die möglichen delten Patienten müssen ngen ausführ Nebenwirkungen ausführlich aufgeklärt und informiertt werden. Ein gutes klinisches, laborches und radiologisches Monitoring chemisches sowie ein erfahrenes interdisziplinär interdisziplinäres Team er erfo sind hier erforderlich. onkologie _ 06 _ 2012 Dr. med. Thilo Zander Luzern Die derzeit in der Onkologie gebräuchlichen en Substanzen, seien es Zytostatika, Antikörper oder small-molecules, haben fast alle e eine direkte Wirkung auf die proliferierende rTumorzelle. Auf dieser Basis wurden Tumorevaluations-Kriterien wie z.B. die mWHO oder RECIST Kriterien etabliert, und sie sind aus der täglichen Routine nicht wegzudenken. Für Substanzen wie Yervoy, welche das Immunsystem des Körpers erst aktivieren müssen, gelten grundsätzlich andere Regeln, welche ein Umdenken erfordern. Dabei kann es zunächst zu einer Zunahme des Tumoren volumens kommen oder sogar zu neuen den die Metastasen. Aus diesem Grunde wurden onse Crisogenannten „immune-related Response teria“ etabliert, welche von uns zur Beur Beurteindet we lung des Therapieerfolgs verwendet werden. Es ist aber wichtig festzuhalten,, dass di die irRC en Therapie kein „Freibrief“ zur unlimitierten ervoy sind. Die Krankheitsprogression tsprogression ist mit Yervoy h unter Y auch Yervoy definiert. Es sollte besonen ders bei Pati Patienten mit neu aufgetretenen tasen eine Korrelation re Metastasen mit dem klinischen Zustandsbild durch den behandelnden den. Arzt hergestellt werden. en Kriterien sind in de Die zu beachtenden der Zulassung des Medikaments klar umrissen. m metasDazu gehören Patienten mit einem tasierten Melanom, bei denen es zu einer eitsprogression unter einer ErstlinienenKrankheitsprogression apie gekommen ist. De e therapie Des weiteren ist eine verlässige Zusammenarbeit von Seiten zuverlässige der Patienten notwendig, um di die möglichen zum Teil bedrohlichen, immunve immunvermittelten Nebenwirkungen rechtzeitig zu er erkennen und adäquat behandeln zu können. A Auch ist bei Patienten mit vorbekannten Autoi Autoimmunerkrankungen grösste Vorsicht geb geboten. Aufd der immensen Kosten ist zudem die grund Vorlage einer Kostengutsprache durch den atsam. Versicherer ratsam. Die Sw Swiss Melanoma Guidelines uid sind systematisch entwickelte Fe Feststellungen, um Entscheidungen von Ärzten ü über eine angemessene Behandlung in spez spezifischen klinischen Situationen zu unterstü unterstützen. Sie ersetzen nicht eine individuelle Bera Beratung, die Rücksicht nimmt auf efinden, Zus Befi Zustand und die Präferenzen des nten. In diesem Sinne werden die GuidePatienten. lines bei uns umgesetzt. Im Ra Rahmen des EAP haben wir schon seit 201 2010 die Möglichkeit Patienten/-innen mit Ye Yervoy zu behandeln. Aus unserer Sicht muss der Umgang mit den Besonderheiten im Management dieses Medikaments erlernt werden. Insbesondere das zu erwartende Nebenwirkungsspektrum erfordert eine gute Schulung des Behandlungsteams und auch der Patienten. In einer „internen“ Auswertung unserer Patienten können wir den publizierten Überlebensvorteil ungefähr nachvollziehen. Dr. med. Vito Spataro Bellinzona, ellinzo Lugano Per la valutazione e dell dell’efficacia di Yervoy utilizziamo i cosiddetti criteri di risposta immutti crite no-correlata (criteri mWHO), come ata dell’OMS MS (crite proposti da W Wolchok. k. Applicando questi criteaccetta che nel corso dei primi 3 mesi di ri, si accett trattamento possano insorgere trattamen orgere nuove lesioni. trattaInfatti è ben noto che nei primi mi mesi di tratta mento possono insorgere nuove lesioni o può aumento transitorio del volume verificarsi un aume successivamente da una tumorale, seguito succe risposta obiettiva. ttiva. Nel nostro centro trattiamo Yervoy iamo con Ye pazienti che hanno già ricevuto pazie cevuto un trattaantitumorale di prima mento an ma lilinea. Si tratta pazienti che hanno perlopiù di pa an ricevuto una terapia Dacarbazina (monoterarapia basata sulla Daca pia di Dacarbazina oppu oppure polichemioterapia con schema CVD). La maggioranma di tipo CV za di questi pazienti azienti presenta neoplasie con BRAF wild-type e n non può beneficiare dei Riteniamo che sia importanBRAF-inibitori. R Ipilimumab il più precocemente te introdurre Ip possibile dato l’intervallo di tempo di alcunecessario per ottenere una risposta ni mesi nec al farmaco armaco e il rischio di rapida progressione del melanoma. Anche per i pazienti trattati el m in prima rim linea con BRAF-inibitori, introduciamo ipilimumab in seconda linea, a meno che vi sia una rapida progressione con rischio di compromissione di organi vitali che richieda una rapida riduzione del volume tumorale. Nel nostro centro applichiamo delle linee guida interne, basate sulle linee guida europee (ESMO e Svizzere). Chiediamo un’analisi dello stato mutazionale del gene BRAF per tutti i pazienti con metastasi di melanoma maligno, se possibile sul tessuto metastatico, altrimenti sul tumore primitivo. In caso di melanoma di origine indeterminata o di sospetta origine dalla mucose, richiediamo un’analisi del gene C-kit. Per i pazienti con mutazione del gene BRAF in posizione V600 proponiamo un trattamento di prima linea con Vemurafenib, mentre per gli altri pazienti proponiamo una chemioterapia con Dacarbazina o una polichemioterapia di tipo CVD, per i pazienti con malattia con rapida cinetica. In caso di non risposta alla dacarbazina, introduciamo precocemente una terapia con ipilimumab. In generale non abbiamo osservato eventi avversi gravi, applicando un’attitudine proattiva per la terapia degli effetti collaterali. Per quanto riguarda l’efficacia del trattamento, abbiamo avuto un caso che ha presentato una risposta oggettiva di metastasi nei tessuti molli e un’evoluzione ulteriormente favorevole per più di un anno e che ora riceve una terapia di reinduzione con ipilimumab. Abbiamo anche avuto purtroppo pazienti in rapida progressione durante il trattamento. Diversi pazienti stanno ricevendo il farmaco e lo tollerano in modo soddisfacente. 29
