irRC - Dr. Kaan Harmankaya

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Österreichische Röntgengesellschaft
Gesellschaft für Medizinische Radiologie
und Nuklearmedizin
irRC – Immune-related Response Criteria
Neue Kriterien zur Bewertung onkologischer Patienten mit metastasierendem Melanom
unter Behandlung durch die Immuntherapie YervoyTM/ Ipilimumab
In den vergangenen Jahren wurde eine gänzlich neue Substanzgruppe, die so genannten anti-CTLA-4
Antikörper, zur Therapie onkologischer Patienten im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt. Die
Indikation, in der YervoyTM / Ipilimumab mit großem Erfolg eingesetzt wurde und Mitte Juli 2011 die
Marktzulassung erhielt, ist das fortgeschrittene metastasierte (nicht resezierbare) Melanom bei
Erwachsenen, die bereits eine Vortherapie erhalten haben.
Die derzeit in der Onkologie gebräuchlichen Substanzen, seien es Zytostatika, Antikörper oder
small-molecules, haben alle eine direkte Wirkung auf die proliferierende Tumorzelle. Entweder der Tumor
bzw. die Metastasen werden im Rahmen der Verlaufskontrolle meist nach 2-3 Monaten an Therapie
kleiner, bleiben etwa gleich groß oder vergrößern sich. Auf dieser Basis wurden
Tumorevaluations-Kriterien wie z.B. die mWHO oder RECIST Kriterien etabliert und sind aus der täglichen
Routine der befundenden Radiologen und auch der Onkologen nicht wegzudenken. Für Substanzen wie
YervoyTM/ Ipilimumab, welche das Immunsystem des Körpers erst zum Angriff gegen den Tumor
aktivieren müssen, gelten grundsätzlich andere Regeln, welche gleichsam für die befundenden und
behandelnden Ärzte ein Umdenken erfordern.
„Die Ausarbeitung der irRC (Immune-related Response Criteria) ist zwar seit 2009 abgeschlossen, jedoch
ist das Medikament YervoyTM/ Ipilimumab erst seit diesem Sommer in Österreich erhältlich, erklärt Dr.
Kaan Harmankaya von der Universitätsklinik für Dermatologie am AKH Wien. Ipilimumab wird derzeit auch
bei anderen Tumorentitäten im metastasierten Setting im Rahmen von klinischen Studien angewandt –
daher wird sich das Anwendungsgebiet dieser Substanz aller Wahrscheinlichkeit nach noch verbreitern.
„Für eine flächendeckende Implementierung der irRC sollte idealerweiser eine Kommunikation zwischen
den behandelnden Dermato-Onkologen und den kooperierenden Radiologen erfolgen“, so der Experte.
In großen Studien wurden bis zum heutigen Tag mehrere Tausend Patienten mit metastasiertem Melanom
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weltweit behandelt. Im Rahmen dieser Protokolle wurden die mWHO Kriterien zur Bewertung des
Therapieerfolges bei CT und MRI Untersuchungen angewandt. Wie bei anderen Therapie-Schemata
erfolgten die radiologischen Verlaufskontrollen im Abstand von 3 Monaten. Es stellte sich jedoch heraus,
dass ein substantieller Anteil der Patienten, welcher bei der Woche 12 Kontrolle mit einer Progression der
Erkrankung bewertet wurde, wenige Wochen danach eine signifikante Regression der Metastasen zu
verzeichnen hatte.
Basierend auf diesen gehäuft auftretenden Feststellungen wurde eine Re-Evaluation der vorhandenen
radiologischen Untersuchungen durch eine unabhängige Kommission durchgeführt. Es stellte sich heraus,
dass es unter den Patienten mit Response auf die YervoyTM/ Ipilimumab Therapie grundsätzlich 4
unterschiedliche Muster der Tumor-Antwort gab (Abbildung 1).
Neben Patienten mit der klassischen „sofortigen“ Verkleinerung des Tumorvolumens (1), gibt es auch
Patienten, bei denen es mitunter zu einer größenmäßigen Zunahme der Metastasen bzw. des Tumors
kommt, bevor diese in weiterer Folge teils dramatisch zu schrumpfen beginnen (2). Eine leichte Zunahme
des Tumorvolumens mit stetiger Abnahme der Erkrankungsaktivität im Zeitverlauf wurde ebenso
beobachtet (3), wie das Auftreten von neuen Metastasen, welche bei weiterer Therapie mit YervoyTM/
Ipilimumab zusammen mit den anfangs detektierten Metastasen bzw. dem Tumor schwinden(4).
(Ein Beispiel einer verspäteten Tumor-Response ist in Abbildung 2 zu sehen).
Die radiologisch beschriebene Befundverschlechterung geht in vielen Fällen mit einer Infiltration der
Metastasen durch T-Zellen einher. Dadurch ist eine gewisse Schwellung des Tumorgewebes und somit
eine Größenzunahme erklärlich.
Betrachtet man diese Muster der Tumorantwort, so wird klar, dass die bisher gebräuchlichen
Evaluationskriterien (mWHO oder RECIST) hier eine teilweise falsche Interpretation der Ergebnisse liefern
und deshalb in weiterer Folge einigen Patienten eine wirksame Therapie vorenthalten werden würde. Um
diesem Umstand Rechnung zu tragen, wurden vorhandene radiologische Untersuchungen von einem
unabhängigen Komitee erneut begutachtet. Unter den Fällen, welche durch die mWHO Klassifikation mit
einer Befundprogression bewertet wurden, fanden sich ca. 10% an Patienten, die im weiteren Verlauf eine
Tumorkontrolle nach den oben gelisteten Mustern zu verzeichnen hatten ohne jedoch eine neue Form der
Therapie erhalten zu haben [1]. Die Tatsache neu aufgetretener, klinisch nicht signifikanter Metastasen,
initiale Größenzunahme sowie die oft längere Zeitspanne bis zur Tumorantwort wurden als
Schlüsselphänomene dieser Immuntherapie identifiziert. Aus diesen Erkenntnissen wurden die
sogenannten „Immune-related Response Criteria (irRC)“ erarbeitet [2], welche seither zur Bewertung des
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Ansprechens auf die Ipilimumab Therapie herangezogen werden (Abbildung 3).
„Bezüglich der Therapieverlaufskontrolle hat in der Diagnostik des Melanoms das CT seinen fixen
Stellenwert“, so Harmankaya. Aufgrund des einfachen Zugangs zu den Untersuchungsterminen und der
hohen Qualität der Untersuchungstechnik wird das CT sämtlichen anderen radiodiagnostischen Verfahren
vorgezogen. Das MR wird lediglich zur Diagnosesicherung und Therapieplanung bei zerebraler
Metastasierung, aber auch bei differentialdiagnostisch schwer einzuordnenden hepatalen Läsionen
verwendet.
Das PET/CT wird in den vergangenen Jahren zunehmend in der Betreuung metastasierter
Melanompatienten eingesetzt. „Einerseits ist es ein unerlässliches Verfahren bei der Auffindung eines
bisher unbekannten Primums bei Patienten mit metastasiertem okkultem Melanom; andererseits wird es
vor Interventionen wie beispielsweise der SIRT (Selektive Interne Radiotherapie) bei Patienten mit
hepatal-metastasiertem Aderhautmelanom eingesetzt“, sagt der Experte. Hier soll das PET/CT mit
möglichster Sicherheit ausschließen, dass extra-hepatale Filiae vorliegen. „Natürlich wäre es
wünschenswert eine breitere Abdeckung durch PET/CT Einheiten zu haben, jedoch ist das aufgrund der
hohen Unterhaltungskosten bis auf weiteres den großen radiologischen Zentren vorbehalten“, ergänzt er.
Die wichtigsten Neuerungen für den befundenden Radiologen sind, dass Patienten die aufgrund des
Auftretens vereinzelter, neuer und klinisch oft nicht signifikanter Läsionen nach herkömmlichen
Evaluationskriterien (mWHO bzw. RECIST) als Therapieversager gewertet wurden, nunmehr nach den
irRC als Patienten mit Therapie-Benefit zu werten wären (siehe Abbildung 3). Es ist aber wichtig
festzuhalten, dass die irRC kein „Freibrief“ zur unlimitierten YervoyTM/ Ipilimumab Therapie sind. Wie in
der Tabelle in Abbildung 2 ersichtlich, ist die Klassifikation einer Befundprogression unter YervoyTM/
Ipilimumab klar definiert. Es sollte aber besonders bei Patienten mit neu aufgetretenen Metastasen eine
Korrelation mit dem klinischen Zustandsbild durch den Arzt hergestellt werden.
Standardmäßig erfolgt die Therapieverlaufskontrolle 12 Wochen nach Therapiebeginn. Bei eindeutiger
Verbesserung der Befundlage oder Besserung nach den irRC wird die nächste Kontrolle nach weiteren 12
Wochen empfohlen (Abbildung 4). Bei Patienten mit diskrepanten Befunden oder Befundprogression ohne
klinische Verschlechterung des Allgemeinzustandes kann eine Verlaufskontrolle nach 4-6 Wochen
empfohlen werden, um eine sogenannte „Late-Response“ detektieren zu können.
In den vergangen Jahren sind zwei Phase III Studien abgeschlossen worden. In beiden konnte eine
signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden [3-4]. Andere Tumorentitäten, wie z.B.
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das metastasierende Prostata-Karzinom oder das nicht-kleinzellige Bronchuskarzinom befinden sich
derzeit in Phase II bzw. Phase III Studien, sodass mit großer Wahrscheinlichkeit in den kommenden
Jahren eine größere Patientenzahl mit diesem Therapeutikum behandelt wird.
„Vorerst sind die RECIST / mWHO Kriterien weiterhin der Standard in der Onkologie. Die zunehmende
Anwendung immunologisch wirkender Substanzen in der Behandlung der Tumore macht jedoch eine
weiterführende Anwendung von irRC wahrscheinlich. Neben dem Melanom, wo die irRC der
Bewertungsstandard sein werden, ist anzunehmen, dass weitere Tumorarten wie auch das metastasierte
nicht-hormonsensitive Prostatakarzinom nach erfolgreichem Abschluss von großen Phase III Studien mit
Medikamenten wie Ipilimumab therapiert werden“, meint Harmankaya.
Literatur:
1. Harmankaya K et al (2008) Ipilimumab-mediated patterns of response in patients with pretreated,
advanced melanoma. Poster 784, ESMO 2008
2. Wolchok JD et al (2009) Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors:
immune-related response criteria. Clin Cancer Res15(23):7412-20
3. Robert C et al (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N
Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26
4. Hodi FS et al (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J
Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.
Abbildungen
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Abbildung 1: Die vier Muster des Therapieansprechens bei Behandlung mit dem anti-CTLA-4 Antikörper
YervoyTM/ Ipilimumab. Ein Fortsetzen der Therapie ist gemäß den irRC auch nach initialer
Größenzunahmen und Auftreten neuer Tumorläsionen sinnvoll und notwendig.
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Abbildung 2: Der Patient zeigte eine ausgedehnte subkutan gelegene Tumormetastasierung, welche unter
Induktionstherapie mit YervoyTM/ Ipilimumab eine deutliche Größenzunahme mit Exulzeration zu
verzeichnen hatte. Erst in der Verlaufskontrolle 4 Wochen später zeigte sich eine drastische
Größenreduktion, welche über den Zeitverlauf mit Fortführen der YervoyTM/ Ipilimumab Therapie in eine
"Complete Response" mündete.
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Abbildung 3: Gegenüberstellung der klassischen mWHO Kriterien und der neu erarbeiteten
Immune-related Response Criteria. Hauptfokus sollte auf der Tatsache beruhen, dass neue
Tumormetastasen für die Bewertung einer irPR bzw. irSD möglich sind und daher kein Therapieabbruch
resultieren muss.
Abbildung 4: Übersicht über Induktionsphase, in welcher alle 3 Wochen Ipilimumab verabreicht wird. Bei
diskrepanten Befunden kann wie beschrieben eine Verlaufskontrolle nach 4-6 Wochen zur Erfassung einer
möglichen „Late-Response“ durchgeführt werden.
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