32.3 Hemmung der Zellwandsynthese
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32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) Hemmung der Zellwandsynthese 553 Tab. 32.2 Typische Nebenwirkungen von Antibiotika Nebenwirkungen Wirkstoff(-gruppe) ZNS (z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Krampfanfälle) Fluorchinolone, Nitroimidazole, Linezolid, Makrolide, Isoniazid, Ethambutol, Nitrofurane Haut (z. B. Exantheme, Fototoxizität) Blutbildung Aminopenicilline, Tetrazykline, Sulfonamide, Makrolide, Fluorchinolone, Isoniazid Folsäureantagonisten, Chloramphenicol, Linezolid, Clindamycin, Antituberkulotika Herz Leber Makrolide, Fluorchinolone Ansamycine, Isoniazid, Nitrofurane, Makrolide Niere Aminoglykoside, Glykopeptide Magen-Darm-Trakt Knorpel und Knochen (z. B. Zahn-, Knorpelund Knochenschädigungen, Tendopathien) Allergien alle systemisch wirksamen Antibiotika Fluorchinolone, Tetrazykline Tab. 32.3 32 Typische Interaktionen Wirkstoff Cumarin-Derivate Interaktion verstärkte Hemmung der Vitamin-KSynthese Effekt verstärkte Blutungsneigung Methotrexat verminderte Elimination Sulfonylharnstoffe Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung Veränderung des Magensäure-pHWertes verminderte Resorption oder verstärkte Verstoffwechslung verstärkte Methotrexattoxizität Hypoglykämie mineralische Antazida orale Kontrazeptiva rend bei einer zu hohen Konzentration und einer zu langen Behandlung die Gefahr von verstärkten Nebenwirkungen besteht. Antibiotikakombinationen sind oft bei Mischinfektionen und im Rahmen einer Interventionstherapie notwendig. Mit ihrer Hilfe können Wirklücken geschlossen werden. Außerdem kann durch synergistische Effekte eine potenzierte Wirkung erzielt werden. Ein gutes Beispiel ist die Kombination eines βLaktamantibiotikums mit einem Aminoglykosid: Das β-Laktamantibiotikum schädigt die Zellwand, sodass das Aminoglykosid anschließend besser in die Bakterienzelle eindringen kann. Weitere Situationen, in denen die Kombination mehrerer Wirkstoffe sinnvoll ist, sind tolerante Bakterien oder Wirkstoffe, bei denen die Gefahr einer sekundären Resistenzentwicklung während der Therapie besonders hoch ist. Möglichkeiten einer Kombination sind: Doppelblockade eines metabolischen Systems (z. B. Trimethoprim mit Sulfamethoxazol) Blockade eines inaktivierenden Enzyms (z. B. zusätzliche Gabe von Penicillase-Inhibitoren) unterschiedliche Angriffspunkte innerhalb der Bakterienzelle (z. B. β-Laktamantibiotika und Aminoglykoside) verminderte Antibiotikaresorption abgeschwächte Kontrazeption Antibiotika Penicilline, Cephalosporine, Folsäureantagonisten, Fluorchinolone, Nitroimidazole, Linezolid, Tetrazykline Penicilline, Chloramphenicol, Makrolide, Sulfonamide, Fluorchinolone Sulfonamide, Fluorchinolone, Tetrazykline, Chloramphenicol Fluorchinolone, Tetrazykline z. B. Penicilline, Tetrazykline, Ansamycine 32.2.4 Merkmale von antibiotischen Wirkstoffen Beim Einsatz von Antibiotika ist nicht nur auf das passende Erregerspektrum, sondern auch auf Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen zu achten. Günstig sind Wirkstoffe, die gut verträglich sind und mit nur wenigen Substanzen interagieren. Tab. 32.2 fasst typische Nebenwirkungen zusammen. Die meisten antibiotischen Wirkstoffe interagieren mit anderen Substanzen, beeinflussen jedoch nur in wenigen Fällen das CYP450-System (S. 617) direkt. Die wichtigsten Beispiele dafür sind Rifampicin als Enzyminduktor und Makrolide als Inhibitoren des CYP450-Systems. Ansonsten gibt es zahlreiche, für viele Antibiotikagruppen charakteristische Effekte (Tab. 32.3). 32.3 Hemmung der Zellwandsynthese 1 Key Point Der Zellwandaufbau unterscheidet sich bei grampositiven und gramnegativen Bakterien. Die Synthese des Peptidoglykangrundgerüstes ist jedoch einheitlich und bietet verschiedene Angriffspunkte für eine Antibiotikatherapie. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. β-Laktame, Nitrofurane Hemmung der Zellwandsynthese 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) Lipopolysaccharide Murein (Peptidoglykan) Teichonsäure Zellwand Zellwand Porine äußere Membran Lipoproteine periplasmatisches Gel Murein (Peptidoglykan) Plasmamembran Plasmamembran a b Abb. 32.3 Zellwand von grampositiven und gramnegativen Bakterien. (aus Groß, U., Kurzlehrbuch Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, Thieme, 2006) 32 Peptidoglykansynthese MembranTransport (C55-Carrier) Fosfomycin Bacitracin Einbau in die Zuckerstränge Bakterien werden von einer Zellwand umgeben, die als Exoskelett dient und sich bei grampositiven und gramnegativen Bakterien in ihrem Aufbau unterscheidet. Die molekulare Zusammensetzung und die Synthese der Peptidoglykanhülle sind bei beiden Bakterienarten jedoch gleich. Das Peptidoglykan oder Murein ist der wesentliche Baustein dieser äußeren Hülle und bildet ein netzwerkartig angelegtes Riesenmolekül, in dem Stränge aus Aminozuckern durch Peptid-Seitenketten quervernetzt sind. Die Zuckerketten enthalten als Grundeinheiten alternierend N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure, an die fünf Aminosäuren gebunden sind. Die Grundbausteine werden innerhalb der Bakterienzelle synthetisiert und mithilfe eines Carriers (C55-Lipid) an die Außenseite der Plasmamembran transportiert (Abb. 32.3). Dort werden die substituierten Disaccharide in eine Zuckerkette eingebaut. Transpeptidasen verknüpfen benachbarte Zuckerketten über die gebundenen Oligopeptide und sorgen damit für die endgültige Stabilisierung. Diese Peptidoglykanhülle ist bei grampositiven Bakterien vielschichtig, bei gramnegativen Bakterien hingegen einschichtig. Über Lipoproteine ist sie mit einer äußeren Membran verbunden, die auf ihrer Außenseite Lipopolysaccharide (LPS) als typischen Bestandteil trägt und oftmals eine wesentliche Penetrationsbarriere für Antibiotika darstellt. Wird die Zellwandsynthese gestört, verliert die Zellwand ihre Stützfunktion und die Zellen platzen auf- Peptidoglykanquervernetzung β-Laktame Glykopeptide Abb. 32.4 Angriffspunkte für zellwandinhibierende Antibiotika. Fosfomycin verhindert bereits die Entstehung des Peptidoglykan-Grundbausteins. Das Lokalantibiotikum Bacitracin blockiert den Carrier, und die βLaktamantibiotika sowie die Glykopeptidantibiotika stören die Quervernetzung. grund des osmotischen Flüssigkeitseinstroms. Die Hemmstoffe der Zellwandsynthese wirken demnach auf proliferierende Bakterien bakterizid. Die Angriffspunkte der zellwandinhibierenden Substanzen sind unterschiedlich (Abb. 32.4). MERKE Zellwandsynthesehemmer haben eine bakterizide Wirkung. 32.3.1 β-Laktamantibiotika 1 Key Point Die β-Laktamantibiotika umfassen Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame. Die namensgebende Struktur ist der 4gliedrige β-Laktamring, der in allen Grundstrukturen enthalten ist (Abb. 32.5). Sie haben eine große therapeutische Breite und sind gut verträglich. Überblick Wirkmechanismus β-Laktamantibiotika inhibieren irreversibel die Transpeptidasen, die für die Quervernetzung der Peptidoglykanseitenstränge verantwortlich sind. Ihre bakterizide Wirkung ist zeitabhängig, d. h. für einen guten klinischen Effekt sollte die Konzentration des Antibiotikums möglichst während des gesamten Applikationsintervalls oberhalb der MHK des Erregers liegen. Außerdem sind Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. 554 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) Hemmung der Zellwandsynthese 555 Tab. 32.4 Gruppe Untergruppe Wirkstoffe Wirkspektrum Penicilline Oralpenicilline Benzylpenicilline Penicillin V Penicillin G, Depotpenicilline eher grampositive Bakterien eher grampositive Bakterien Isoxazolylpenicilline Aminopenicilline Flucloxacillin Ampicillin, Amoxicillin Staphylokokken grampositive, wenige gramnegative Bakterien Acylaminopenicilline parenteral Gruppe 1 Piperacillin, Mezlocillin Cefazolin wenige grampositive und gramnegative Bakterien eher grampositive Bakterien parenteral Gruppe 2 parenteral Gruppe 3a Cefuroxim Cefotaxim, Ceftriaxon grampositive, wenige gramnegative Bakterien grampositive und gramnegative Bakterien parenteral Gruppe 3b parenteral Gruppe 4 Ceftazidim Cefepim gramnegative Bakterien grampositive und (bes.) gramnegative Bakterien Cephalosporine parenteral Gruppe 5 Ceftarolin hochresistente grampositive Bakterien oral Gruppe 1 oral Gruppe 2 Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxil Cefuroxim-Axetil eher grampositive Bakterien grampositive und gramnegative Bakterien oral Gruppe 3 Cefpodoxim-Proxetil, Cefixim, Ceftibuten eingeschränkt grampositive, verstärkt gramnegative Bakterien Carbapeneme Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem grampositive und gramnegative Bakterien Monobactame Aztreonam gramnegative Bakterien Antibiotikum Grundgerüst S Penicilline O Cefalosporine O Carbapeneme O Monobactame O Abb. 32.5 N N N N SO3 Grundstruktur der β-Laktamantibiotika. nur diejenigen Bakterien betroffen, die sich gerade teilen (sekundäre Bakterizidie). Es gibt mindestens 7 verschiedene Typen von Transpeptidasen, die auch als penicillinbindende Proteine (PBP) bezeichnet werden. Ihre Expression ist spezifisch für die einzelnen Bakterienarten. Die unterschiedliche Affinität der zahlreichen β-Laktamantibiotika zu den PBP erklärt ihre individuellen Wirkspektren. Deshalb kann auch die Kombination von zwei β-Laktamantibiotika einen synergistischen Effekt haben. Einteilung Tab. 32.4 gibt eine Übersicht über die βLaktamantibiotika. Resistenzmechanismen Diese sind sind für alle βLaktamantibiotika ähnlich: Bildung von inaktivierenden Enzymen (β-Laktamasen) verminderte Affinität zu den PBP infolge einer strukturellen Veränderung (Mutation) verminderte Aufnahme in die Zelle durch Membranveränderungen. Die größte klinische Relevanz hat die Bildung der βLaktamasen. β-Laktamasen spalten die β-Laktamantibiotika, bevor diese ihren Wirkungsort erreicht haben. Es gibt 5 Klassen, die eine unterschiedliche Substratspezifität besitzen. Grob kann man sie in die sog. Penicillasen, Cefalosporinasen und Breitspektrum-β-Laktamasen unterteilen. Insgesamt sind primäre Resistenzen starken regionalen Schwankungen unterworfen. Penicilline Die verschiedenen Penicilline entstehen durch das Anhängen unterschiedlicher Derivate an die Aminogruppe. Einen Überblick zeigt Tab. 32.5. 2 Praxistipp Penicilline umfassen eine große Anzahl von Wirkstoffen. Man kann sich die einzelnen Vertreter am leichtesten einprägen, wenn man sie in Gruppen einteilt. Die Einteilung richtet sich nach der Modifikation des Grundgerüsts. Pharmakokinetik Die pharmakokinetischen Eigenschaften der verschiedenen Penicilline sind ähnlich. Grundsätzlich können Penicilline nicht in die Zelle penetrieren, weisen aber eine gute Gewebsverteilung (bis auf die 32 Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. β-Laktamantibiotika (Übersicht) 556 Hemmung der Zellwandsynthese 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) 32 Arzneimittelinteraktionen Bei den Penicillinen sind eine Reihe von AMI zu beachten: erhöhte Penicillinspiegel durch saure Pharmaka aufgrund der verminderten tubulären Sekretion (z. B. Probenecid, Indometacin, Salicylate, Phenylbutazon) verminderte Penicillinspiegel durch Diuretika verminderte Elimination von Methotrexat durch Penicilline verstärkter Effekt von cumarinartigen Antikoagulanzien, Heparinen und Thrombozytenaggregationshemmern durch Penicilline. Wirkstoffe Oralpenicilline Aufgrund seiner Säurefestigkeit kann Penicillin V (Infectocillin®) auch oral verabreicht werden. Die Hauptindikationen sind Infektionen der oberen Luftwege, Scharlach(-prophylaxe), Erysipel (Abb. 32.6) und leichte Zahninfektionen. Benzylpenicillin (Penicillin G) Penicillin G ist nicht säurestabil und kann daher nur intravenös oder intramuskulär appliziert werden. Bei oraler Gabe würde es von der Magensäure zerstört werden. Penicillin G ist als leicht wasserlösliches Natriumsalz (i. v.) oder als schwer lösliches Depotpenicillin (Procain-Penicillin G, Benzathin-Penicillin G, i. m.) im Handel. Um Elekrolytstörungen zu vermeiden, ist Penicillin G in den meisten hochdosierten Präparaten mit Natrium und Kalium in einem physiologischen Verhältnis gemischt. Penicillin G hat ein schmales Wirkspektrum, das sich v. a. auf grampositive Kokken und Stäbchen sowie die gramnegativen Kokken beschränkt (Tab. 32.5). Klassische Indikationen für Penicillin G sind Angina tonsillaris, Scharlach, Erysipel sowie Diphtherie (zusätzlich zum Antitoxin), Meningitis, Gonorrhö, Syphilis und Borreliose. Die Depotpenicilline kommen als Langzeittherapeutika bei Syphilis und in der Prophylaxe des rheumatischen Fiebers zum Einsatz. MERKE Staphylokokken sind nur dann penicillinempfindlich, wenn sie keine Penicillasen bzw. Transpeptidasen mit verminderter Affinität bilden. Isoxazolylpenicilline (Staphylokokken-Penicilline) Isoxazolylpenicilline wie Flucloxacillin (Staphylex®) sind penicillinasefest und können daher bei nach- Abb. 32.6 Erysipel. Beginnendes Erysipel am rechten Fuß, Erreger sind β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A. (aus Moll, I., Duale Reihe Dermatologie, Thieme, 2010) gewiesener Empfindlichkeit gegen nicht lebensbedrohliche Staphylokokken-Infektionen eingesetzt werden. Da die Antibitiotika säurestabil sind, können sie sowohl oral als auch i. v. verabreicht werden. Aminopenicilline Die Aminopenicilline Ampicillin (Ampicillin-ratiopharm®; oral, i. v.) und Amoxicillin (Infectomox®; oral) haben ein erweiteres Erregerspektrum (Tab. 32.5). Dementsprechend ist auch ihr Indikationsspektrum sehr breit. So werden sie beispielsweise – je nach Empfindlichkeit der Erreger – bei Atemwegsinfektionen wie Sinusitis, Otitis media, Bronchitis, bei Infektionen im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich, Haut- und Weichgewebe-Infektionen, intraabdominellen und urogenitalen Infektionen eingesetzt. Amoxicillin wird häufig als Endokarditisprophylaxe verwendet und kann Teil der Kombinationstherapie bei der Eradikation von Helicobacter pylori sein (S. 227). Um das Erregerspektrum noch weiter zu fassen, werden Ampicillin und Amoxicillin häufig mit einem β-Laktamaseinhibitor kombiniert (s. u.). Auch wenn beide Aminopenicilline säurestabil sind, wird in der oralen Therapie v. a. Amoxicillin eingesetzt, weil Ampicillin nur zu etwa 50 % gastrointestinal resorbiert wird und dadurch häufig gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten. Acylaminopenicilline Das Wirkspektrum der Acylaminopenicilline Piperacillin (Piperacillin Fresenius®) und Mezlocillin (Mezlocillin Carino®) ist noch breiter als das der Aminopenicilline (Tab. 32.5). Da beide Substanzen säurelabil sind, können sie nur intravenös appliziert werden. Sie werden bei unterschiedlichen schweren Mischinfektionen eingesetzt, wie z. B. Infektionen der Atemwege, des Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereichs, von Haut und Weichgewebe, des Urogenitaltrakts sowie bei bei intraabdominellen Infektionen. Piperacillin wird bevorzugt bei Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa verwendet. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. Isoxazolylpenicilline) und eine schlechte Liquorgängigkeit auf. Die Halbwertszeiten sind kurz. Penicilline werden meist unverändert renal eliminiert. Mit Ausnahme der Isoxazolylpenicilline ist keiner der Wirkstoffe β-laktamasefest. Bei einer Penicillinallergie ist ihr Einsatz kontraindiziert. 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) Hemmung der Zellwandsynthese 557 Tab. 32.5 Verschiedene Eigenschaften der Penicilline Wirkstoffe Oralpenicilline (säurestabil) Penicillin V Benzylpenicillin (nicht säurestabil) Penicillin G Procain-Penicillin G Benzathin-Penicillin G Isoxazolylpenicilline Flucloxacillin Aminopenicilline Ampicillin Amoxicillin Wirkspektrum Nebenwirkung* grampositive Kokken (Streptokokken, Pneumokokken und nicht penicillinasebildende Staphylokokken) grampositive Stäbchen: Corynebakterien und Clostridien gramnegative Kokken: Meningokokken und Gonokokken gramnegative Stäbchen: Spirochäten (Treponema pallidum und Borrelien) einige Anaerobier Staphylokokken β-Laktamase-Inhibitoren binden irreversibel an βLaktamasen und verhindern dadurch die Inaktivierung der β-Laktamantibiotika. Sie besitzen keine eigene antibiotische Aktivität. Von den 3 β-LaktamaseInhibitoren Sulbactam (Combactam®), Tazobactam und Clavulansäure kann nur Sulbactam nach Bedarf kombiniert werden, die anderen beiden werden in fixen Kombinationspräparaten verwendet: Sulbactam/Ampicillin (Unacid®; oral, i. v.) Clavulansäure/Amoxicillin (Augmentan®; oral, i. v.) Tazobactam/Piperacillin (Tazobac®; i. v. ) Durch die Kombination mit einem β-Laktamase-Inhibitor wird das Wirkspektrum der β-Laktamantibiotka gegenüber Staphylokokken und gramnegativen Erregern verbreitert. Allerdings bleiben einige Bakterien trotz β-Laktamase-Inhibitor gegen Penicilline unempfindlich, wie z. B. methicillinresistente Staphylokokken. Außer den Nebenwirkungen der kombinierten Penicilline sollte man auf eine Erhöhung der Leberenzyme und allergische Reaktionen achten. Toxische Effekte sind eher selten. Bei Lebererkrankungen und Schwangeren besteht eine strenge Indikationsstellung. Cephalosporine Die einzelnen Cephalosporine unterscheiden sich in Bezug auf ihre Applikationsform (parenteral vs. oral) und ihr Wirkspektrum. Innerhalb der Gruppe der parenteral bzw. oral applizierbaren Cephalosporine werden die einzelnen Substanzen nach ihrem Wirkspektrum (Tab. 32.6) in 5 (parenteral) bzw. 3 Gruppen (oral) unterteilt. Primär resistent sind intrazelluläre Erreger. Die genannten Wirkstoffe beziehen sich ausdrücklich auf den Gebrauch in Deutschland; weltweit sind weitere Substanzen verfügbar. selten neurotoxische Reaktionen Hepatotoxizität grampositive Bakterien (auch Listerien, Enterokokken) erweitertes Erregerspektrum (im gramnegativen Bereich z. B. Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori) AcylaminoPiperacillin grampositive und gramnegative Bakterien, besonders penicilline Mezlocillin Enterobakterien, Pseudomonaden (bes. Piperacillin) * Alle Penicilline können allergische Reaktionen hervorrufen. β-Laktamase-Inhibitoren gastrointestinale Störungen Exantheme, pseudomembranöse Kolitis gastrointestinale Störungen, Leberenzymerhöhung Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik der Cephalosporine ist recht einheitlich. Sie weisen eine gute Gewebsverteilung und eine schlechte Liquorgängigkeit (Ausnahme: Ceftriaxon) auf. Ihre Halbwertszeit ist kurz (bis auf Ceftriaxon mit 7–8 h). Die meisten Cephalosporine werden kaum in der Leber metabolisiert und renal ausgeschieden. Cefotaxim wird hauptsächlich biliär, Ceftriaxon nach Metabolisierung in der Leber renal eliminiert. Bis auf die Oralcephalosporine werden sie parenteral verabreicht. Wirkstoffe Parenteral applizierbare Cephalosporine Gruppe 1: Cefazolin (Basocef®) hat einen bakteriziden Effekt auf zahlreiche grampositive Bakterien. Die größte praktische Bedeutung hat die Wirkung auf Staphylokokken, auch auf die penicillinasebildenden. Cefazolin kann daher als Alternative für Penicillin G verwendet werden. Gruppe 2: Cefuroxim (Cefuroxim-ratiopharm®) ist weitgehend β-laktamasestabil. Sein Wirkspektrum liegt im grampositiven Bereich, umfasst aber auch Haemophilus influenzae, Gonokokken, Meningokokken und Enterobakterien. Gruppe 3a: Das Wirkspektrum von Ceftriaxon (Rocephin®) und Cefotaxim (Claforan®) ist im gramnegativen Bereich noch breiter (außer Enterobacter und Pseudomonas). Beide Antibiotika werden für die kalkulierte Therapie verschiedener Mischinfektionen verwendet. Da Ceftriaxon eine relativ lange HWZ besitzt und gut liquorgängig ist, wird es bei Meningitis und Neuroborreliose eingesetzt. Gruppe 3b und Gruppe 4: Ceftazidim (Fortum®) und Cefepim (Maxipime®) haben eine starke Wirkung auf Pseudomonas aeruginosa und Entero- 32 Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. Gruppe 558 Hemmung der Zellwandsynthese 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) Tab. 32.6 Cephalosporine Wirkstoff Wirkspektrum Indikation parenteral applizierbare Cephalosporine 1 Cefazolin v. a. grampositive Bakterien 2 Cefuroxim 3a 3b Cefotaxim Ceftriaxon Ceftazidim 4 Cefepim 5 Ceftarolin grampositive Erreger, zusätzlich gramnegative Keime wie Haemophilus influenzae, Gonokokken, Meningokokken und Enterobakterien gramnegative Keime (aber nicht: Enterobacter und Pseudomonas) gramnegative Keime inklusive Problemkeime wie Enterobacter und Pseudomonas Cefepim: zusätzlich grampositive Bakterien wie Staphylokokken Staphylokokkeninfektionen, perioperative Prophylaxe, leichtere Wundinfektionen perioperative Prophylaxe, leichtere Organinfektionen, Haemophilus-Infektionen kalkulierte Initialtherapie, schwere Infektionen, Einmalbehandlung der Gonorrhö Infektionen mit P. aeruginosa, Enterobakterien, meist in Kombination schwere Mischinfektionen wie Pneumonie, Infektionen des Bauchraums, der Gallenund Harnwege usw. grampositive Keime einschließlich MRSA sowie gramnegative Keime wie E. coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen, ambulant erworbene Pneumonie Oralcephalosporine Gruppe 1 Cefaclor Cefalexin Cefadroxil grampositive Keime; Cefaclor (Infectocef®) besitzt auch eine eingeschränkte Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger wie H. influenzae leichte bis mittelschwere Atem-, Haut- und Harnwegsinfektionen Gruppe 2 Cefuroxim-Axetil grampositive und gramnegative Keime leichte bis mittelschwere Atem-, Haut- und Harnwegsinfektionen Gruppe 3 Cefpodoxim-Proxetil Cefixim Ceftibuten v. a. gramnegative Keime; Cefpodoxim zusätzlich mittlere Aktivität gegen Staphylokokken leichte bis mittelschwere Atem-, Haut- und Harnwegsinfektionen 32 bakterien. Cefepim kann darüber hinaus auch gegen grampositive Bakterien wie Staphylokokken verwendet werden. Gruppe 5: Ceftarolin (Zinforo®) ist im Oktober 2012 für den Einsatz bei komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie der ambulant erworbenen Pneumonie zugelassen worden. Es besitzt ein breites Wirkspektrum und kann im grampositiven Bereich gegen hochresistente Keime wie MRSA eingesetzt werden. Oralcephalosporine Gruppe 1: Cefadroxil (Grüncef®) und Cefalexin (Cefalexin-ratiopharm®) besitzen eine gute antibiotische Aktivität im grampositiven Bereich. Ihre Wirkung im gramnegativen Bereich ist nur unzureichend. Cefaclor (Infectocef®) besitzt immerhin eine eingeschränkte Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger wie H. influenzae und könnte ebenso in die zweite Gruppe der Oralcefalosporine gehören. Gruppe 2: Cefuroxim-Axetil (Elobact®) hat eine erhöhte β-Laktamasestabilität und wirkt sowohl im grampositiven als auch im unkomplizierten gramnegativen Bereich. Gruppe 3: Die Oralcephalosporine Cefixim (Cephoral®), Ceftibuten (Keimax®) und Cefpodoxim-Proxetil (Orelox®) haben eine höhere Aktivität und ein breiteres Spektrum im gramnegativen Bereich mit eingeschränkter Wirksamkeit im grampositi- ven Bereich. Ausschließlich Cefpodoxim besitzt eine mittlere Aktivität gegen Staphylokokken. MERKE Ceftriaxon erreicht länger anhaltende und höhere Liquorkonzentrationen als die anderen Cephalosporine. Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Arzneimittelinteraktionen Während der Therapie können allergische Reaktionen, allergische Neutropenien und gastrointestinale Störungen auftreten. Es sollte keine CephalosporinAllergie vorliegen. Ceftriaxon und Cefotaxim sollten nicht ikterischen Neu- und Frühgeborenen sowie Patienten mit akuter Hepatitis gegeben werden. Bei der gemeinsamen Gabe von Cephalosporinen und Aminoglykosiden oder Schleifendiuretika sollte auf nephrotoxische Effekte geachtet werden. Außerdem gelten insbesondere parenterale Cephalosporine der Gruppe 3 als Risikofaktor für die Besiedlung und Infektion mit hochresistenten Keimen wie ESBL-bildenden Bakterien, MRSA oder VRE. Zusätzlich scheint das Auftreten von carbapenemasebildenden Bakterien gefördert zu werden, da diese auch Cephalosporine inaktivieren können. Carbapeneme Wirkspektrum Carbapeneme besitzen unter den βLaktamantibiotika das breiteste Wirkspektrum. Sie Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. Gruppe 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) MERKE Carbapeneme besitzen unter den β-Laktamantibiotika das breiteste Wirkspektrum. Sie wirken gegen grampositive und -negative Bakterien, Anaerobier und problematische Erreger. Sie werden als Reserveantibiotiatika bei schweren Mischinfektionen eingesetzt. Monobactame Aztreonam (Azactam®) wirkt ausschließlich auf gramnegative Stäbchen (auch Pseudomonas aeruginosa) und ist bei komplizierten Harnwegsinfektionen durch ansonsten resistente Keime oder Allergien gegen andere β-Laktamantibiotika indiziert. Anaerobier und grampositive Erreger sind resistent. Bei der kalkulierten Therapie anderer Organinfektionen sollte Aztreonam nur in Kombination eingesetzt wer- 559 den, um ein breiteres antibakterielles Spektrum zu erreichen. Die intravenöse Darreichungsform (derzeit in Deutschland nicht im Vertrieb) hat eine gute Gewebsverteilung, aber eine schlechte Liquorgängigkeit. Die HWZ beträgt knapp 2 h. Beim Einsatz von Aztreonam kann es zu gastrointestinalen Störungen und Hautreaktionen sowie zu einem vorübergehenden Anstieg der Prothrombinzeit und der partiellen Thromboplastinzeit kommen. Seit 2010 ist Aztreonam zur Inhalation (Cayston®) mittels eines Verneblers zugelassen. Indiziert ist es bei chronischer Lungeninfektion durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose. MERKE Aztreonam wirkt nur im gramnegativen Bereich. 32.3.2 Glykopeptidantibiotika 1 Key Point Glykopeptidantibiotika hemmen die Zellwandsynthese. Sie sind Reserveantibiotika, die bei schweren Infektionen mit grampositiven Erregern eingesetzt werden. Wirkstoffe und Wirkmechanismus Vancomycin (Vanco-ratiopharm®) und Teicoplanin (Targocid®) stören die Quervernetzung durch sterische Blockade der an die N-Acetylmuraminsäure gebundenen Aminosäuren. Sie besitzen eine bakterizide Wirkung und wirken ausschließlich auf aerobe und anaerobe grampositive Erreger. Gramnegative Bakterien und einige Stämme von Enterokokken und ViridansStreptokokken sind primär resistent. Indikationen Beide Wirkstoffe werden als Reserveantibiotika bei schweren Infektionen mit hochresistenten grampositiven Erregern eingesetzt, wie z. B. multiresistenten Staphylokokken, penicillinresistenten Pneumokokken, Enterokokken, Corynebakterien, Listerien und Clostridien. Pharmakokinetik Glykopeptidantibiotika werden aufgrund der schlechten gastrointestinalen Resorption nur i. v. appliziert. Vancomycin wird oral zur (lokalen) Behandlung der pseudomembranösen Kolitis eingesetzt. Teicoplanin hat eine längere Abklingphase, d. h. bei wiederholter i. v. Gabe verlängert sich die HWZ um das 2- bis 4-Fache und damit auch das Applikationsintervall. Beide Glykopeptidantibiotika verteilen sich gut im Gewebe, die Liquorgängigkeit ist allerdings schlecht. Nebenwirkungen Es können allergische Reaktionen auftreten. Besonders für Vancomycin ist eine Rötung des Oberkörpers (Redneck-Syndrom) durch eine starke Histaminfreisetzung charakteristisch. Beide Substanzen wirken oto- und nephrotoxisch. Das Risiko 32 Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. wirken gegen grampositive und gramnegative Bakterien sowie gegen Anaerobier und haben auch auf problematische Erreger einen starken antimikrobiellen Effekt. Carbapeneme sind weitgehend unempfindlich gegen β-Laktamasen. Unwirksam sind sie gegen methicillinresistente Staphylokokken, Clostridium difficile und intrazelluläre Erreger. Wirkstoffe Imipenem/Cilastatin (Zienam®), Meropenem (Meronem®), Ertapenem (Invanz®) und Doripenem (Doribax®). Indikationen Carbapeneme werden ausschließlich bei Patienten (v. a. mit Abwehrschwäche) mit schweren Mischinfektionen und schweren Infektionen vor dem Erregernachweis sowie bei Versagen anderer Antibiotika eingesetzt. Die Kombination mit einem Aminoglykosid empfiehlt sich bei einer schweren Pseudomonaden-Infektion. Pharmakokinetik Carbapeneme können nur parenteral verabreicht werden (als i. v. Kurzinfusion oder i. v. Injektion). Sie weisen eine gute Gewebsverteilung und eine mittlere bis schlechte Liquorgängigkeit auf. Die Elimination erfolgt renal, bei Niereninsuffizienz müssen die Applikationsintervalle entsprechend angepasst werden. Ertapenem sollte bei schwerer Niereninsuffizienz nicht verwendet werden. Imipenem wird sehr schnell durch die körpereigenen Dihydropeptidasen in den renalen Tubuluszellen abgebaut. Damit dies nicht zu schnell geschieht, wird es in fixer Kombination mit dem Dihydropeptidase-Inhibitor Cilastatin verabreicht. Nebenwirkungen und Kontraindikationen Es können allergische Reaktionen, gastrointestinale und zentralnervöse Störungen sowie Störungen der Nierenfunktion auftreten. Eine Allergie gegen Carbapeneme schließt den Einsatz aus. Auch bei einer Penicillinallergie sollte wegen einer möglichen Kreuzallergie eine Testung stattfinden (z. B. Intrakutantest). Hemmung der Zellwandsynthese Störung der Zytoplasmamembran 32 Antibiotika (bakterielle Infektionen) steigt insbesondere bei vorbestehender Hör- oder Nierenschädigung oder gleichzeitiger Gabe anderer nephro- und ototoxischer Substanzen. In diesem Falle sind sind regelmäßige Blutspiegelkontrollen angezeigt. Kontraindikationen Bei akutem Nierenversagen und Schwerhörigkeit sind Vancomycin und Teicoplanin kontraindiziert. MERKE Die Bildung von sekundären Resistenzen während einer Fosfomycintherapie lässt sich durch die Kombination mit einem weiteren Antibiotikum umgehen. 32.3.4 Bacitracin 1 Bacitracin ist ein lokal wirksames Antibiotikum, das nur als Kombinationspräparat verwendet wird. MERKE Vancomycin und Teicoplanin stören die Quervernetzung der Zellwand und wirken bakterizid. Sie wirken ausschließlich gegen grampositive Erreger. 32.3.3 Fosfomycin 32 1 Key Point Fosfomycin als Natriumsalz (Infectofos®) ist ein Reserveantibiotikum und besitzt ein breites Erregerspektrum. Vor der Anwendung sollte immer die Erregerempfindlichkeit getestet werden. Fosfomycin-Trometamol (Monuril®) wird oral bei unkomplizierten Harnwegsinfekten bei Frauen verwendet. Fosfomycin inhibiert die Synthese von Vorstufen der Zellwandbausteine und wirkt auf grampositive und gramnegative Bakterien sowie einige Anaerobier bakterizid. Allerdings hängt die antibiotische Wirksamkeit stark von den lokalen Milieubedingungen ab, d. h. die Aktivität in vitro kann sich von der in vivo stark unterscheiden. Die Gefahr der sekundären Resistenzentwicklung ist hoch. Bei schweren Infektionen sollte es daher grundsätzlich in einer Antibiotikakombination verwendet werden. Fosfomycin kann i. v. oder oral appliziert werden: Oral wird die Substanz v. a. zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfekte der Frau eingesetzt (1malig 3 g). Nach oraler Gabe werden die maximalen Harnkonzentrationen nach 2–4 h erreicht, die minimale Hemmkonzentration für die bei Harnwegsinfekten relevantenten Erreger soll jedoch über 36 h nach Einmalgabe aufrechterhalten werden. Als i. v. Applikation steht Fosfomycin als Reserveantibiotikum bei schweren Infektionen zur Verfügung, vor dessen Anwendung immer die Erregerempfindlichkeit getestet werden sollte. Die HWZ der intravenösen Form liegt bei 2 h, Gewebe- und Liquorgängigkeit sind gut. Zu den Nebenwirkungen zählen allergische Reaktionen, gastrointestinale Störungen und eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme. Die Gabe von Metoclopramid (S. 222) sollte zeitverzögert erfolgen, da Metoclopramid die Resorption von Fosfomycin beschleunigt. Key Point Bacitracin (in Kombination mit Polymyxin B und Hydrocortison Polyspectran®) hemmt den Transport der Zellwandbausteine durch die Membran. Es hat eine gute Wirkung auf grampositive Bakterien, Neisserien und Haemophilus influenzae und wird mit Neomycin und/oder Polymyxin B kombiniert. Bacitracin wird nur lokal bei der Infektion des vorderen Augenabschnitts, chronischer Otitis externa und mischinfizierten Ekzemen und Furunkeln des Gehörgangs in Form einer Salbe verwendet. Beim Einsatz von Bacitracin kann es zu lokalen allergischen Reaktionen kommen. 32.4 Störung der Integrität der Zytoplasmamembran 1 Key Point Die bakterielle Zellmembran ist ein Angriffspunkt für Polymyxine und Lipopeptide. Die bakterielle Zellmembran ist eine PhospholipidDoppelschicht (S. 553), die vorwiegend aus Glycerol und Fettsäuren besteht. Statt der in eukaryontischen Membranen vorhandenen Sterole besitzen viele Bakterien Hopanoide wie Diplopten. Eine zusätzliche Stabilisierung wird durch Kationen wie Ca2 + und Mg2 + erreicht. Sie lagern sich an die negativ geladenen Phospholipide an. Eine intakte Membran ist nicht nur eine Permeabilitätsbarriere, sondern sie ermöglicht zusätzlich die geordnete Aufnahme wichtiger Nährstoffe. Dieser gerichtete Membrantransport wird von Proteinen geleistet, die der Membran aufgelagert oder in sie integriert sind. 32.4.1 Polymyxine Colistin (syn. Polymyxin E; Diarönt® oder ColiFin®) und Polymyxin B (Polyspectran®) wirken als Detergenzien der membranstabilisierenden Kationen Ca2 + und Mg2 + gegen viele gramnegative Bakterien bakterizid. Grampositive Bakterien sind resistent. Da die gastrointestinale Resorption nach oraler Applikation schlecht ist, werden Polymyxine oral nur zur Darmdekontamination verwendet. Ansonsten er- Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. 560
