behandlung der aortenklappenstenose bei geriatrischen patienten

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Diplomarbeit
BEHANDLUNG DER AORTENKLAPPENSTENOSE
BEI GERIATRISCHEN PATIENTEN
eingereicht von
Cornelia Faschingbauer
06.12.1985
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktorin der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut / Klinik für Kardiologie
unter der Anleitung von
PD Josepha Stephanie Binder
Ao Univ.- Prof. Dr. Robert Zweiker
Graz, am 25.03.2014
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe.
Graz, am25.03.2014
i
Zusammenfassung
Die grundlegende Problemstellung der vorliegenden, theoretischen Arbeit ist, dass
Patienten
mit
hochgradig
symptomatischer
Aortenklappenstenose
aufgrund
von
Komorbiditäten keiner chirurgischen Intervention unterzogen werden können. Das
Verfahren
des
perkutanen
Aortenklappenersatzes
stellt
diesbezüglich
eine
vielversprechende Alternative dar. Daher liegt die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit
zum Thema Aortenklappenstenose und perkutaner Aortenklappenersatz zunächst in der
Entwicklung eines Charakterisierungsschemas für betroffene Patienten. Darüber hinaus
wird der aktuelle Stand der Forschung zum Thema perkutaner Aortenklappenstenose
wiedergegeben, die Durchführung einer geplanten Studie zu diesem Thema im Detail
beschrieben und Empfehlungen für das methodische Vorgehen gegeben. Der theoretische
Kern der Arbeit besteht darin, alle relevanten Informationen zum Thema perkutaner
Aortenklappenersatz, dessen Vor- und Nachteile, sowie das präoperative Management
aufzuzeigen. Die angestrebte Zielsetzung soll dabei beide Geschlechter berücksichtigen.
ii
Abstract
In general, this thesis at hand deals with the problem that comorbidities do not allow
patients with high-grade symptomatic aortic stenosis to undergo surgery. In these cases,
percutaneous aortic valve replacement (PAVR) is considered a valuable alternative. This
thesis on aortic stenosis and PAVR aims to develop a characterization scheme for aortic
stenosis. The current state of research on PAVR will be summarized, and the execution of
a projected study on PAVR will be described in detail, with special attention to the
methodology. The theoretical focus of the thesis is the identification and illustration of all
relevant aspects of PAVR, its advantages and disadvantages and its preoperative
management. The findings will account for both male and female patients.
iii
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG
1.1. AORTENKLAPPENSTENOSE
1.1.1. Prävalenz
1.1.2. Ätiologie
1.1.3. Pathogenese
1.1.4. Histologie und Morphologie
1.1.5. Klinisch- Pathologische Korrelation
1.1.6. Diagnostik und Therapie
1.2. THEMA UND FRAGESTELLUNG
2. MATERIAL UND METHODEN
2.1. STUDIENAUFBAU
2.1.1. Allgemeines
2.1.2. Patientenkollektiv und Einteilungsmethode
2.1.3. Studienablauf
2.1.4. Statistik und Hypothesen
2.2. ROUTINEUNTERSUCHUNGEN
2.2.1. Allgemein
2.2.2. Körperliche Untersuchung
2.2.3. Elektrodiagramm
2.3. STANDARD- UND DOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE
2.3.1. Allgemein
2.3.2. M-Mode: Allgemeine echokardiographische Parameter
2.3.3. Zweidimensionale Echokardiographie: Morphologische Parameter
2.3.4. Doppler-Verfahren: technische Grundlagen
2.3.5. Systolische Funktionsparameter
2.3.6. Diastolische Funktionsparameter
2.3.7. Doppler-Verfahren: Parameter zur Beurteilung von Herzklappenfehlern
2.3.8. Rechtsventrikuläre echokardiographische Messparameter
2.3.9. Spezielle und morphologische echokardiographische Messparameter
2.3.10. Zusammenfassung
2.4. GEWEBEDOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE
2.4.1. Allgemeines
2.4.2. Technische Grundlagen
2.4.3. Geschwindigkeit und Bewegung
2.4.4. Strain und Strain Rate
2.4.5. Darstellungsmethoden
2.4.6. Typische Messwerte und Messmethoden von Strain und Strain Rate
2.4.7. Normwerte
2.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE
2.5.1. Allgemein
2.5.2. Das LGE-Phänomen
iv
2.5.3. Stufenweises diagnostisches Vorgehen
2.6. BESTIMMUNG KARDIALER BIOMARKER
2.6.1. Allgemeines
2.6.2. B-Typ natriuretisches Peptid
2.6.3. Galektin-3
2.7. PERKUTANER AORTENKLAPPENERSATZ - PAVR
2.7.1. Indikation und Voraussetzungen
2.7.2. Prothesetypen und Zugangswege
2.7.3. Prozeduraler Ablauf
2.7.4. Mortalität, Morbidität, Komplikationen
3.ERGEBNISSE
3.1. EINTEILUNGSKRITERIUM: MYOKARDFIBROSE
3.2. ALLGEMEINE DATEN 3-6-12- MONATE POST PAVR
3.3. STANDARD- UND DOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR
3.3.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose
3.3.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten
3.4. GEWBEDOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR
3.4.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose
3.4.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten
3.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE POST
3.5.1. LGE-Phänomen: Verteilungsmuster der Myokardfibrose
3.5.2. Prognostische Bedeutung von LGE
3.6. KARDIALE BIOMARKER
3.6.1. B-Typ natriuretisches Peptid
3.6.2. Galektin-3
4. DISKUSSION
4.1. PAVR
4.1.1. Vor- und Nachteile einer PAVR
4.1.2. Myokardfibrose, PAVR und Langzeitergebnisse
4.2. KARDIALE BIOMARKER
5. AUSBLICK- SCHLUSSWORT: PSYCHISCHE BEALASTUNG VON
HOCHRISIKOPATIENTEN
6.LITERATURVERZEICHNIS
v
Glossar und Abkürzungen
1/s
A1
A2
ALVOT
Abb.
ACB
AI
AKE
AKÖ
AKS
Ao-Root
AoK
AoK-Fluss
AS
ASE
AÖF
BMI
CDMI
cm2
cm/s
COACH
CRD
cw-Doppler
dP/dtmax
DT
E/A
EF
EKG
FS
Gd
HDL
HF-ACTION
HZV
ICR
IVRT
kDa
kg
KHK
KI
LA
eins pro Sekunde
Fläche proximal der Stenose
Oberfläche der AS
Fläche des Ausflusstrakts
Abbildung
aortokoronare Bypassoperation
Aorteninsuffizienz
Aortenklappenersatz
Aortenklappenöffnung
Aortenklappenschluss
Aortenwurzel
Aortenklappe
Aortenklappenfluss
Aortenklappenstenose
American Society of Echocardiography
Aortenklappenöffnugsfläche
Body Mass Index
2D-Colour-Gewebe-Doppler
Quadratzentimeter
Zentimeter pro Sekunde
Coordinating Study on Outcomes of Advising and Counseling in
Heart Failure
carbohydrate-recognition-binding domain
Continous-Wave-Doppler
maximaler systolischer Druckanstieg
Dezelerationszeit
transmitrale Einstromprofil
Ejektionsfraktion
Elektrokardiogramm
Fractional Shortening
Gadolinium
High Density Lipoprotein
Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcome of Exercise
TraiNing
Herzzeitvolumen
Interkostalraum
isovolumischen Relaxationszeit
Kilo Dalton
Kilogramm
koronare Herzkrankheit
Klappeninsuffizienz
linker Vorhof
vi
LDL
LGE-Phänomen
LV
LVEDD
LVESD
LVEDV
LVESV
LVOT
LVP
LVV
MI
mm
mmHg
MKÖ
MKS
mmol
MMP
ml
ms
m/s
NYHA
PAo
PLA
PLV
PLV – PAo
PRV
PAP
PASP
PAVK
PAVR
PHT
PISA
PRF
pw-Doppler
RA
RAAS
ROI
RVEDD
RVOT
SHAPE
SRn(t)
sog.
SSFP
SV
Low Density Lipoprotein
Late-Gadolinium-Enhancement-Phänomen
linker Ventrikel
linksventrikulärer enddiastolischer Diameter
linkventrikulärer endsystolischer Diameter
linksventrikuläres enddiastolisches Volumen
linksventrikuläres endsystolisches Volumen
linksventrikulärer Ausflusstrakt
linksventrikulärer Druck
linksventrikuläres Volumen
Mitralklappeninsuffizienz
Millimeter
Millimeter-Quecksilbersäule
Mitralklappenöffnung
Mitralklappenschluss
Millimol
matrix metalloproteinase
Milliliter
Millisekunden
Meter pro Sekunde
New York Heart Association
mittlerer Aortendruck
mittlerer linksatrialer Druck
mittlerer linksventrikulärer Druck
Druckgradient zwischen linken Ventrikel und Aorta
mittlerer rechtsventrikulärer Druck
pulmonalarterieller Druck
systolischer pulmonalarterieller Druck
periphere arterielle Verschlusskrankheit
Percutaneous aortic valve replacement
Druckhalbwertszeit
proximal isovelocity surface area
Pulsrepititionsfrequenz
Pulsed-Wave-Doppler
rechter Vorhof
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
region of interest
rechtsventrikulärer enddiastolischer Diameter
rechtsventrikulärer Ausflusstrakt
Group on Heart Failure Awareness and Perception in Europe
Natural Strain Rate
sogenannte
steady-state free precession
Schlagvolumen
vii
Tab.
TAPSE-Methode
TI
TIMP
TIVA
TR-vmax
v
vs.
vDOPP
v1
v2
VSD
VTILVOT
VTIStenose
α
εL
εn
Tabelle
tricuspid-annular plane systolic excursion
Trikuspidalinsuffizienz
tissue inhibitor metalloproteinase
transcatheter aortic valve implantation
maximale Trikuspidalregurgitationsgeschwindigkeit
Geschwindigkeit
versus
Geschwindigkeit ermittelt mit Doppler-Verfahren
Flussgeschwindigkeit proximal der Stenose
Flussgeschwindigkeit im Bereich der AS
Ventrikelseptumdefekt
Geschwindigkeits-Zeit-Integral im Ausflusstrakt
Geschwindigkeits-Zeit-Integral in der Stenose
Alpha
Lagrangian Strain
Natural Strain
viii
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Schematische Darstellungen verschiedener Formen von
Aortenklappenstenosen unterschiedlicher Ätiologie. Bei der degenerativen
Aortenklappenstenose liegen die Kalkablagerungen überwiegend in den Klappentaschen
bei noch erhaltenen Kommissuren.8
Abbildung 2: Schematische Darstellung der Pathomechanismen der kalzifizierenden
Aortenklappenstenose.9
Abbildung 3: Hämodynamische Druckverteilung bei Aortenklappenstenose.15
Abbildung 4: Schlagvolumen bei Aortenklappenstenose (rote Fläche) vs. Kontrollgruppe
(graue Fläche).16
Abbildung 5: Normale Aortenklappe in HE Färbung.21
Abbildung 6: Aortenklappenstenose in EvG Färbung.21
Abbildung 7: Aortenklappenstenose mit ossären Metaplasien in HE Färbung.21
Abbildung 8: Aortenklappenstenose in HE Färbung mit (L1+), Verkalkung (Ca), Fibrose
(Fi), Blutgefäß Leukozyten (Bv), Fibrobalstzellkern (Fn), Artefakt (Af).20
Abbildung 9: Stenotische trikuspidale Aortenklappe bei kalzifizierender
Aortenklappenstenose.15
Abbildung 10: Natürlicher Verlauf der AS. Symptombeginn bedeutet Mortalitätsanstieg7
Abbildung 11: M-Mode des linken Ventrikels: Der diastolische und systolische
Durchmesser, sowie die Wanddicken können gemessen werden.29
Abbildung 12: Verschiedene Schnittebenen durch das Herz und korrespondierende
echokardiographische Abbildungen.
1. Reihe: apikaler Vier-Kammer-Blick, apikaler Drei-Kammer-Blick
2. Reihe: parasternale lange Achse (Diastole), parasternal kurze Achse.30
Abbildung 13a bis 13d: Standardanlotebene in der 2-D-Echokardiographie
a) parasternale Längsachse
b) parasternale Kurzachse
c) Drei-Kammer-Blick
d) Vier-Kammer-Blick
e) Zwei-Kammer-Blick
LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel; RV: rechter Ventrikel.32
Abbildung 14: Apikaler Vier-Kammer-Blick zur Darstellung einer
Trikusspidalinsuffizienz. RA: rechter Vorhof; RV: rechter Ventrikel.32
ix
Abbildung 15: Dopplerwinkelabweichung.33
Abbildung 16: Beispiel einer Planimetrie des linken Ventrikels zur Berechnung der
Ejektionsfraktion nach Simpson.32
Abbildung 17: Messung diastolischer Füllungsdrücke.33
Abbildung 18: Kontinuitätsgleichung. A1= Fläche proximal der Stenose; V1 =
Flussgeschwindigkeit proximal der Stenose; A2 = Oberfläche der AS; V2 =
Flussgeschwindigkeit im Bereich der AS.41
Abbildung 19a bis d: a und b (Zoom): Messungen des Diameters des linksventrikulären
Ausflusstraktes (LVOT); c: CW-Doppler des Flussprofils über der Aortenklappe; d: PWDoppler-Ableitung im LVOT.32
Abbildung 20: Schematische Darstellung der drei wichtigsten Komponenten einer
Klappeninsuffizienz.41
Abbildung 21: Insuffizienzjet bei einem Patienten mit AI. Pfeil: Vena contracta.33
Abbildung 22: Proximale Konvergenzzone bei einem Patienten mit schwerer AI. „PISARadius“ = 0,71 cm; Aliasing-Geschwindigkeit =69 cm/s; Regurgitationsfluss = 218 ml/s.33
Abbildung 23: Apikaler Vier-Kammer-Blick mit Ableitung der Geschwindigkeit der
Trikuspidalinsuffizienz anhand des cw-Dopplers zur Quantifizierung des Druckgradienten
zwischen rechtem Ventrikel und Vorhof.32
Abbildung 24: Apikaler 4-Kammer-Blick zur Bestimmung der rechtsventrikulären
Funktion anhand der TAPSE-Methode.32
Abbildung 25: Gewebedoppler-Signaleigenschaften.54
Abbildung 26: a) Koordinatensystem der Echokardiographie: ausgerichtet an der
Herzachse b) Hauptverformungskomponente eines Myokardsegments.33
Abbildung 27: Basoapikaler Geschwindigkeitsgradient im Dopplersignal.33
Abbildung 28: Messung von Bewegung. links: Gewebedoppler; rechts: M-Mode.33
Abbildung 29: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain-Rate-Kurve.51
Abbildung 30: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain Kurve.51
Abbildung 31: Die wichtigsten Gewebedoppler-Modalitäten im Vergleich.44
a) Geschwindigkeit
b) Bewegung
c) Strain
x
d) Strain Rate
Oben: parametrische Bilder mit gängigen Farbskalen, Vierkammerblick
Mitte: typische Kurvendarstellung der Parameter, abgeleitet am gelben Punkt
Abbildung 32: Kurvenprofile von Geschwindigkeit, Bewegung, Strain Rate und Rate aus
drei Messregionen: Apex, Midwall, Base.37
Abbildung 33: Darstellungsmethoden der Geschwindigkeitsmessung.44
Links: Schmaler Bildsektor mit Farbgewebedoppler-Darstellung der septalen Wand. Die
Curved-M-Mode-Linie ist eingezeichnet
Rechts oben: Curved-M-Mode-Darstellung
Rechts mitte: regionale Geschwindigkeitsprofile; extrahiert aus Farbdoppler-Datensätzen
Rechts unten: EKG und Zeitintervalle
AKÖ: Aortenklappenöffnung; AKS: Aortenklappenschluss; MKÖ: Mitralklappenöffnung;
MKS: Mitralklappenschluss
Abbildung 34: unterschiedliche Verteilungsmuster von LGE bei Patienten mit AS.58
a) Normalbefund
b) nach Infarkt: LGE mit subendokardialen Muster im Septum und Vorderwand
c) zwei LGE-Bereiche in der lateralen Wand des linken Ventrikels (rote Pfeile)
d) lineares Verteilungsmuster von LGE im Septum
e) Kurz- und f) Vier-Kammer-Blick-Schnitte im gleichen Patienten mit LGE in der
inferolateralen Wand (rote Pfeile).
Abbildung 35: 17-Segment-Modell: Schematische Darstellung der Schnittebenen der
vertikalen langen Achse (VLA, ähnlich dem Zwei-Kammer-Blick), der horizontalen
langen Achse (HLA, ähnlich dem Vier-Kammer-Blick) und der kurzen Achse (SA).63
Abbildung 36: Aufspaltung des Vorläuferproteins Pro-BNP in die Markerpeptide NT-proBNP und BNP.65
Abbildung 37: Galektin-3 Netzwerk: molekulare Zusammenhänge zwischen
verschiedenen Genprodukten. Knotenform: Funktionsklasse des Genprodukts;
Knotenfarbe: allgemeine Fibrose (orange), kardiale Fibrose (grün); Kästchenfarbe: upRegulierung-Aktivierung (rot), down-Regulation-Inhibition (grün), Beteiligung ohne klare
Funktion (gelb).71
Abbildung 38: Prothesen zum perkutanen Aortenklappenersatz. a) Edwards SAPIEN®
und b) Medtronic CoreValve®.82
Abbildung 39: 2D-Echokardiographie eines Patienten mit Aortenklappenstenose. Ao:
Aorta; RV: rechter Ventrikel; LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel.1
Abbildung 40: Semiquantitative Darstellung des Verkalkungsgrades einer AS. Grad 0:
keine Verkalkung, Grad 1: geringe Verkalkung mit einzelnen isolierten Verkalkungsinseln,
Grad 2: mäßiggradige Verkalkung, z.T. über die Kommissuren hinausgehend, Grad 3:
erhebliche Verkalkung aller Segel.33
xi
Abbildung 41: cw-Doppler-Profil bei schwerer Aortenklappenstenose. Im angulierten
apikalen Vier-Kammer-Blick („Fünf-Kammer-Blick“) wird die Lage des cw-DopplerStrahls angepasst. Das parabelförmige Doppler-Profil ist gut abgegrenzt und erlaubt die
Messung der transvalvulären Maximalgeschwindigkeit (hier 5,86 m/s).25
Abbildung 42: a)Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem positiven LGE-Segment bei
einem Patienten mit schwerer AS: charakteristisches „double peak sign“
b) Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem negativen LE-Segment.93
Abbildung 43: Patienten mit akuter Herzinsuffizienz: erhöhte Mortalität (A) bzw.
Mortalität/ wiederkehrende Herzinsuffizienz (B), wenn beide Marker (NT-pro-BNP u.
Galektin-3) erhöht sind, (Kaplan-Meier-Analysen).112
xii
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Zusammenhang zwischen der Aortenklappenöffnungsfläche und dem
transaortalen Druckgradienten.7
Tabelle 2: NYHA- Klassifikation.24
Tabelle 3: Klassifikation der diastolischen Funktion.39, 40
Tabelle 4: Longitudinale Strain Rate in s-1 und longitudinaler Strain (dimensionslos in der
rechten Spalte) bei Probanden, n= 10, mittleres Alter 30+/- 7,1 Jahre.33
Tabelle 5: Vergleich der perioperativen Letalität in verschiedenen Altersgruppen bei
Patienten mit isolierter Aortenklappenstenose und Patienten mit Aortenklappenstenose und
koronarer Herzerkrankung. ACB: aortokoronare Bypassoperation; AKE:
Aortenklappenersatz.80
Tabelle 6: Medtronic CoreValve®: Übersicht klinischer Studien.83
Tabelle 7: Edwards SAPIEN®, transapikal: Übersicht klinischer Studien.83
Tabelle 8: Edwards SAPIEN®, transfemoral: Übersicht klinischer Studien.83
Tabelle 9: Quantifizierung der AS.2, 36
xiii
1. EINLEITUNG
1.1. AORTENKLAPPENSTENOSE
1.1.1. Prävalenz
Die kalzifizierende Aortenklappenstenose (AS) ist, neben der Mitralklappeninsuffizienz,
eine
der
beiden
häufigsten
Herzklappenerkrankungen
und
kardiovaskuläre Erkrankung in den westlichen Industrieländern.
die
1, 2
dritthäufigste
Eine Blockade der
linksventrikulären Ausstrombahn, bedingt durch eine valvuläre Obstruktion, findet sich bei
einem Viertel aller Patienten mit chronischen Herzklappenerkrankungen. Mit dem
demographischen Wandel ist das Durchschnittsalter der zugewiesenen herzchirurgischen
Patienten in den vergangenen 15 Jahren deutlich gestiegen. So haben mehr als 30 Prozent
aller 65-Jährigen eine Aortenklappensklerose, 50 Prozent der herzchirurgischen Patienten
sind über 70 Jahre, 11,8 Prozent über 80 Jahre.1, 3 Aufgrund der erhöhten Lebenserwartung
der Bevölkerung wird dieser Trend in Zukunft anhalten, die Prävalenz der AS weiter
ansteigen und immer mehr Patienten werden einen künstlichen Aortenklappenersatz
benötigen. Mit zunehmender Verschiebung des Alterspyramide nimmt auch die Inzidenz
von bedeutenden Komorbiditäten wie beispielsweise Diabetes, KHK und/oder Hypertonie
zu, was unvermeidlich zu einem Anstieg der Operationsrisiken bei den zunehmend
komplexeren herzchirurgischen Eingriff führt.2 Gegenwärtig besteht das wachsende
Bedürfnis, gerade diesem Patientenkollektiv eine adäquate und schonende Therapie
anzubieten.3
Mit
der
transkathetergestüzten
Aortenklappenimplantation
(TAVI,
Percutaneous aortic valve replacement, PAVR) ist ein Verfahren entwickelt worden,
welches multimorbiden Patienten mit einer Aortenstenose, die in der Vergangenheit für
einen konventionellen Eingriff abgelehnt wurden, einen Aortenklappenersatz ermöglicht.4,5
1.1.2. Ätiologie
Bei der AS ist die Aortenklappenöffnungsfläche (AÖF) verengt, wodurch sich der linke
Ventrikel nicht vollständig entleeren kann. Die Ursachen der AS können pränatal,
aufgrund embryonaler Fehlbildung mit Fusion zweier Klappen, oder postnatal, aufgrund
rheumatisch-entzündlicher
Stenosierung
oder
kalzifizierenden
Veränderungen
der
Klappensegel, sein.
Patienten, die eine AS im Alter bis zu 55 Jahren entwickeln, haben meist eine pränatal
erworbene, kongenitale bikuspidale Klappe.6, 7 Postnatal weist die Klappe zunächst selten
1
eine Stenose auf.1 Harmlose hämodynamische Belastungen verursachen mit der Zeit eine
progressive Fibrosierung, Verkalkung, vermehrte Rigidität und weitere Stenosierung der
Klappensegel.1 Abbildung 1 zeigt eine Domstellung der Klappe als Kennzeichen einer
kongenitalen Form, bei der physiologischen Form sind dagegen die Kommissuren
fusioniert. Erste Symptome einer kongenitalen AS differenzieren sich bereits im mittleren
Alter, so dass die Patienten meist keine bedeutenden Begleiterkrankungen haben und selten
als Hochrisikopatienten eingestuft werden.1
Die Anzahl der rheumatisch-entzündlichen Stenosierungen ist mit der Einführung einer
besseren medizinischen Versorgung in den letzten Jahren deutlich zurückgegangen, vor
allem in den hochentwickelten Industrieländern.1 Der postrheumatische Typ manifestiert
sich im Alter von 40 bis 60 Jahren.6 Dabei kommt es bei einer ursprünglich normalen,
trikuspidalen Klappe zu einer Fusion der Kommissuren der Aortenklappensegel und
sekundären Verkalkung (vgl. Abb.1). Zumeist stellt die Klappe nur noch eine rigide
kalzifizierte Masse dar.1 Begleitend liegen immer eine Aorteninsuffizienz und eine
Erkrankung der Mitralklappe vor.1, 6
Abb.1:Plastische Darstellungen verschiedener Klassifikationen von Aortenklappenstenosen unterschiedlicher
Ätiologie. Die Kalkablagerungen liegen bei der degenerativen Aortenklappenstenose hauptsächlich in den
Klappentaschen bei noch erhaltenen Kommissuren.8
Die
senile
oder
auch
degenerativ-kalzifizierende
AS
(kalzifizierende
oder
sklerokalzifizierte AS) ist derzeit die häufigste Form der AS im Alter über 65 Jahre. Dabei
handelt es sich um eine chronisch progrediente Erkrankung, die durch aktiv regulierte,
pathobiologische Prozesse, die in Abbildung 2 schematisch dargestellt werden, geprägt
ist.9,
10
Das gehäufte Auftreten im Senium wurde ursprünglich ätiologisch als passiver
Prozess eines altersbedingten Verschleißes des Klappenparenchyms angesehen, der zu
einem passiven Kalziumniederschlag mit nachfolgender Kalzifikation im äußeren Bereich
der Taschenklappen führt.7, 9 Diese These wurde zwischenzeitlich revidiert und geht davon
aus,
dass
aktive,
höchst
komplexe
und
auch
nur
teilweise
aufgeklärte
Regulierungsprozesse auf zellulärer Ebene verantwortlich für die Entstehung einer AS
sind.9,
14
genetisch
Die Ausschüttung biochemischer Transmitter, zelluläre Reaktionen sowie
bedingte
Transdifferenzierungsprozesse
der
ortsansässigen
Fibroblasten
2
bewirken einen osteoblastären Umbau der Zellstruktur. Die Klappensegel verlieren durch
diese Umbauvorgänge ihre Flexibilität und versteifen, wodurch im Laufe der Zeit die
hämodynamische Wirksamkeit einer gesunden Klappe verloren geht.9,
14
Durch Studien
wurde bewiesen, dass die aktiven Prozesse der kalzifizierenden AS, potentiell durch
unterschiedliche demographische und klinische Risikofaktoren, wie hohes Alter, arterielle
Hypertonie, Rauchen, männliches Geschlecht, erhöhtes Lipoprotein, sowie erhöhtes LDL
oder Diabetes mellitus ausgelöst beziehungsweise positiv beeinflusst werden (vgl.Abb.2).9,
11,
12
Die exakten Steuerungsmechanismen, über die diese Risikofaktoren das
Erkrankungsgeschehen beeinflussen, sind noch nicht bis ins Detail geklärt.9, 12 Wie einige
Studien belegen konnten, spielen inflammatorische Prozesse
im Klappengewebe, wie
Lipidablagerungen, Makrophageninfiltration, Leukozyteninfiltration, MyofibroblastenAktivierung und die
Produktion von Osteopontin sowie anderen Proteinen, ein
Schlüsselereignis für den weiteren Krankheitsverlauf. Dies legt den Schluss nahe, dass der
Aortenklappenstenose ein ähnlicher pathogenetische Prozess wie der Athersosklerose
zugrunde liegt.7, 9, 12 Untersuchungen zeigten, dass aber nur 50 Prozent der Patienten mit
einer schweren kalzifizierenden AS auch eine signifikante Koronare Herzkrankheit (KHK)
haben.12 So müssen neben den genannten Risikofaktoren noch andere Faktoren für die
Entstehung einer schweren kalzifizierenden AS von Bedeutung sein. Gravierend wirken
sich auf die Pathogenese der AS vaskuläre Lipoproteinablagerungen, Aktivierung des
Renin-Angiotensin-Systems,
Inflammationsvorgänge aus
eine
14
aktive
Kalzifikation
und
chronische
Die bislang verfügbaren Daten legen nahe, dass genetische
Einflüsse bei kalzifizierender AS berücksichtigt werden sollten, so dass der
Familienanamnese auch ein wichtiger Stellenwert zukommt.13, 14
Das Zusammenspiel aller beschriebenen Komponenten wird in der schematischen
Darstellung
der
Pathomechanismen
der
Aortenklappenstenose
in
Abbildung
2
veranschaulicht.
3
Abb.2: Schematische Darstellung der Pathomechanismen der kalzifizierenden Aortenklappenstenose.
9
Aufgrund der ätiologischen, pathomechanischen und therapeutischen Unterschiede
zwischen der kongenitalen bikuspidalen Klappenveränderung beziehungsweise der
rheumatisch-entzündlichen
Stenosierung
gegenüber
der
kalzifizierenden
Klappenveränderung wird bei weiteren Erklärungen, Statistiken und Auswertungen nur
Bezug auf die kalzifizierende AS genommen. Im Vordergrund stehen Hochrisikopatienten
mit kalzifizierender AS.
Neben der ätiologischen Einteilung wird die Aortenstenose aufgrund ihrer Lokalisation, in
Bezug auf die Aortenklappe, differenziert. Man unterscheidet eine valvuläre Stenose von
einer subvalvulären und supravalvulären; letztere sind seltene Sonderformen.
Die supravalvuläre Stenose befindet sich oberhalb der Klappenebene und ist eine seltene
kongenitale Erkrankung. Anatomisch gesehen handelt es sich um eine sanduhrförmige
Verengung der Aorta ascendens direkt oberhalb des Sinus Valsalvae oder ein
bindegewebiges Septum mit einer kleinen Öffnung direkt über der Aortenklappe.
Die subvalvuläre Stenose resultiert aus einer Obstruktion unterhalb der Klappenebene
durch einen fibrösen Ring oder membranöses Septum, die den linksventrikulären
Ausflusstrakt einschnüren (fixierte Stenose) oder durch eine Septumverdickung bei
hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie (dynamische Stenose).1, 6
4
1.1.3. Pathogenese
Die normale Öffnungsfläche der Aortenklappe beträgt drei bis vier Quadratzentimeter (vgl.
Tab.1).7 Sie reicht aus, das Blut nicht nur in Ruhe, sondern auch bei körperlicher
Anstrengung mit einer relativ geringen Druckdifferenz zwischen linken Ventrikel und
Aorta (PLV - PAo= 1,7- 2,9mmHg ↓) auszutreiben.7
Aortenklappenöffnugsfläche in
cm2
4
3
2
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
Transaortaler Druckgradient in
mmHg
1,7
2,9
6,6
26
32
41
53
73
105
Tab.1: Zusammenhang zwischen der Aortenklappenöffnungsfläche und dem transaortalen Druckgradienten. 7
Aufgrund der bereits erwähnten Mechanismen kommt es bei der Aortenklappenstenose zu
einer
Obstruktion
der
Aortenklappenöffnung
und
so
zu
hämodynamischen
Beeinträchtigungen. Bereits bei einer Einengung des Klappenostiums auf zwei bis
eineinhalb Quadratzentimeter muss der linke Ventrikel eine vermehrte Druckarbeit leisten
(PLV↑) (vgl. Tab.1). Der Blutfluss beschleunigt sich und Abbildung 3 zeigt, dass ein
größerer systolischer Druckgradient zwischen dem linken Ventrikel und der Aorta
ascendens (PLV - PAo= ↑) entsteht.7 Eine verminderte AÖF, bei niedriger Druckdifferenz
wird als Pseudostenose bezeichnet.2
5
Abb.3: Hämodynamische Druckverteilung bei Aortenklappenstenose.15
Kapitel 1.1.2. beschreibt die Entstehung einer kalzifizierenden AS als einen jahrelangen
chronisch progredienten Prozess mit kompensatorischen Mechanismen, die das Abfallen
des Schlagvolumens verhindern und über einen langen Zeitraum eine suffiziente Perfusion
aller lebenswichtigen Organe des Körpers gewährleisten.1 Durch eine konzentrische
Linksherzhypertrophie des Myokards wird die systolische Wandspannung jedes einzelnen
Muskelsegments vermindert und die erhöhten intracavitären Drücke aus Tabelle 1
überwunden. So wird in Abbildung 4 gezeigt, dass in der Regel ein hoher Druck im linken
Ventrikel (PLV↑) für lange Zeit bestehen kann, ohne eine Reduktion des Schlagvolumens
(graue Fläche = rote Fläche) und ohne eine linksventrikuläre Dilatation. Patienten in
diesem Stadium haben normalerweise keinerlei Symptome (sog. asymptomatisch
hochgradige AS).
Abb. 4: Schlagvolumen bei Aortenklappenstenose (rote Fläche) vs. Kontrollgruppe (graue Fläche).16
6
Irgendwann stösst ein progredienter Prozess an eine Kompensationsgrenze. Wie Tabelle
eins zeigt, kommt es bei einer Reduzierung der Hälfte der AÖF auf ein Viertel zu einem
massiven transaortalen Druckanstieg und führt zu einer sukzessiven Überbelastung des
linken Ventrikels.7 Erste Symptome einer fortgeschrittenen Aortenstenose äußern sich vor
allem bei körperlicher Belastung (HZV↑ → PLV↑↑), wenn die AÖF nicht größer als ein
Quadratzentimeter oder der transaortale Druckgradient 50 mmHg überschreitet.2,
7
Im
weiteren Verlauf kommt es zu einer massiven prästenotischen Druckbelastung des
Ventrikels (PLV bis 300mmHg, PLV - PAo > 50 mmHg) und zu einer Abnahme des HZV
auch im Ruhezustand. Poststenotisch entwickelt sich eine Hypotonie.1 Die Zunahme der
Wandspannung führt zu einer weiteren konzentrischen Hypertrophie der linken Kammer.
Der Ventrikel verliert an Elastizität, der diastolische Druck erhöht sich weiter (P LV↑↑) und
der linke Vorhof muss eine stärkere Kontraktion durchführen, um enddiastolisch eine
Ventrikelfüllung aufbringen zu können (PLA↑). Im fortgeschrittenen Stadium der AS
nehmen HZV und der Druckgradient ab (HZV↓, P LK - PAo= ↓) mit Abnahme der
linksventrikulären Hypertrophie und Dilatation des linken Ventrikels. Durch das
verminderte Schlagvolumen (SV) kommt es zu einem Rückstau im linken Vorhof, so dass
der
mittlere
linksatriale
Druck
(PLA↑↑),
der
pulmonalkapillare
Druck,
der
Pulmonalarteriendruck und der rechtsventrikuläre Druck (PRV↑) zunehmen.1, 6, 9
Aus einem Zusammenspiel der bereits erwähnten Pathomechanismen der AS resultiert
auch eine koronare Minderperfusion des Myokards und in diesem Sinne eine schlechtere
Versorgung des Herzens, auch bei fehlender KHK.1 Die im Rahmen der konzentrischen
Hypertrophie zunehmende Muskelmasse des linken Ventrikels erhöht den Sauerstoffbedarf
des Herzens.7 Zusätzlich ist der transmurale Koronardruck vermindert: Einerseits ist der
Ventrikeldruck nicht nur systolisch, sondern auch während der für die Koronarperfusion
wichtigen Diastole erhöht und übertrifft den koronaren Blutdruck, andererseits ist auch der
Blutdruck der Koronararterien von der poststenotischen Hypotonie betroffen.7 Die
koronare Durchblutung ist damit vermindert oder zumindest bei körperlicher Belastung
kaum mehr steigerbar. Dadurch können Ischämien entstehen, vor allem subendokardial
und bei Tachykardien.1, 7 ,9
7
1.1.4. Histologie und Morphologie
Bei der Histologie zeigen die Aortenklappen häufig entzündliche Veränderungen auf,
vergleichbar denen bei atherosklerotisch veränderten Gefäßen. Prädestiniert durch
Risikofaktoren wie Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, Diabetes mellitus, Hypertonie,
erhöhtes LDL oder erniedrigtes HDL kommt es durch Scherkräfte in der Aortenklappe zu
Endothelschäden. Histomorphologisch treten im frühen Krankheitsstadium sklerotische
Läsionen und fokale subendotheliale Verdickungen auf, die Struktur der tiefen
Gewebeschichten
bleibt
unbeeinflusst.9,
17
Den
progredienten
Krankheitsprozess
kennzeichnet eine ausgedehnte Fibrose mit extensivem Umbau der extrazellulären Matrix
mit
massiven Verkalkungen der Klappensegel aus (vgl. Abb.7-8).9,
17
Grundlegender
Regulator scheinen eine Aktivierung inflammatorischer Mechanismen zu sein.12 Ein
entzündliches Gewebemilieu aktiviert in stenotischen Klappen die lokalen Fibroblasten
durch die vermehrte Freisetzung inflammatorischer Zytokine der Leukozyten, zu ihren
Phänotypen, den Myofibroblasten.9,
18,22
Zusätzlich wird die Proliferation von
Myofibroblasten durch eine Akkumulation von oxidiertem LDL-Cholesterin und
Apolipoproteinen unterstützt und durch proinflammotirsche Zytokine bildet sich
ein
osteoblastenähnlicher Phänotyp der Myofibroblasten (vgl. Abb.7), die eine Progredienz des
Krankheitsbildes verursachen.9, 19 Eine prospektive Verlaufsstudie konnte beweisen, dass
das Ausmaß einer kardialen Fibroseinfiltration eng mit dem Schweregrad der später
beschriebenen New York Heart Association (NYHA) korreliert.23
In Abbildung 6 finden sich im Endothel der Aortenklappen mit EvG Färbungen, zwischen
dem straffen kollagenen Bindegewebe (Fibrosa) und der locker strukturierten Spongiosa
grobe, gelb verfärbte Verkalkungsknoten, repräsentativ für eine ausgeprägte Verkalkung
der Klappe.21 Sie befinden sich hauptsächlich an der Klappenbasis, so dass nur die
Bereiche beweglich bleiben, die nahe am Klappenrand liegen. So kann man sogar
histologisch nachvollziehen, dass die Öffnungsfläche der Aortenklappe bei AS stark
verringert ist.
8
Abb.5: Normale Aortenklappe.21
Abb.7:
Aortenklappenstenose
Metaplasien in HE Färbung.21
Abb.6: Aortenklappenstenose in EvG Färbung.21
mit
ossären
Abb.8: Aortenklappenstenose in HE Färbung mit
(L1+), Verkalkung (Ca), Fibrose (Fi), Bultgefäß
Leukozyten (Bv), Fibrobalstzellkern (Fn), Artefakt
(Af).20
In der Morphologie, Abbildung 9, erkennt man, wie in der Histologie, bei der degenerativkalzifizierenden AS eine Anhäufung von Kalkmassen in der dem Sinus Valsalve
zugewandten Seite der Taschenklappe, vor allem bei ausgeprägten Fällen. Aufgrund der
bereits beschriebenen Pathomechanismen sind die Klappensegel nicht länger zart und
durscheinend, sondern weisen eine ausgeprägte Verdickung auf.9 Beobachtet und
beschrieben wurde dies bereits 1672 von dem der Frankfurter Anatom Car Rayger als
verknöcherte Klappensegel.9 Eine deutliche Einengung des Aortenostiums ist erkennbar.
Im Gegensatz zur rheumatisch-entzündlichen Stenosierung sind die Kommissuren der
Klappen prinzipiell nicht verwachsen.12
9
Abb.9: Stenotische trikuspidale Aortenklappe bei kalzifizierender Aortenklappenstenose.15
1.1.5. Klinisch- Pathologische Korrelation
Der zunächst asymptomatische Krankheitsverlauf bei Patienten mit AS geht bei
ausbleibender Diagnostik und fehlender Behandlung meist mit drei Hauptsymptomen
einher: Die progrediente Stenosierung der Aortenklappe und der dadurch bedingte massive
Anstieg der myokardialen Nachlast des linken Ventrikels führt bei den Patienten zur
zunehmenden Belastungsdyspnoe, pektanginösen Beschwerden und Synkopen.1 Die über
Jahre vorhandene und zunehmende Obstruktion führt, wie oben bereits erwähnt, zu einer
Ausschöpfung der Kompensationsmechanismen und es entwickelt sich im weiteren
Verlauf eine Linkherzinsuffizienz mit dem Risiko eines plötzlichen Herztods.
Symptomatisch
werden
Patienten
in
der
Regel
erst
bei
AÖF
unter
einem
Quadratzentimeter und/oder einem mittleren systolischen Gradienten über 40 bis 50 mmHg
(vgl. Kapitel1.3). Klinische Studien belegten, dass mit dem Auftreten von Angina,
Synkopen, Dyspnoen oder anderen Symptomen einer Herzinsuffizienz, die Lebensdauer
der Patienten ohne Einleitung einer passenden Behandlung drastisch abnimmt. Statistisch
zeigte sich, dass die Hälfte der Dyspnoe-Patienten in einem Zeitraum von zwei Jahren
verstarb, wenn sie sich keiner adäquaten Therapie unterzogen hatten (vgl. Abb.10).
Abb.10: Natürlicher Verlauf der AS: Symptombeginn bedeutet Mortalitätsanstieg.7
10
Umgekehrt haben asymptomatische Patienten mit einer mittel bis hochgradigen AS eine
exzellente Prognose, auch ohne Therapie.
Entsprechend dem Ausmaß der subjektiven Beschwerden unterscheidet man gemäß der
Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie mit Hilfe der New York Heart
Association (NYHA) vier Schweregrade:
Grad
Symptome
I.
Beschwerdefreiheit in Ruhe und unter Belastung
II.
Beschwerden (Dyspnoe) und eingeschränkte Leistungsfähigkeit ab einer
mittelschweren körperlichen Belastung.
Beschwerden (Dyspnoe) und deutliche Leistungseinschränkung bereits bei geringer
Belastung, jedoch noch Beschwerdefreiheit in Ruhe
Beschwerden (Dyspnoe) bereits in Ruhe
III.
IV.
Tab. 2: NYHA- Klassifikation24
Die meisten Patienten mit Aortenklappenstenose werden jedoch aufgrund von
Routineuntersuchungen
klinisch
auffällig.
Das
Auftreten
eines
spindelförmigen,
systolischen Austreibungsgeräuschs kurz nach dem ersten Herzton, im zweiten
Interkostalraum rechts parasternal, nach kranial fortleitend ist entscheidend für den
Verdacht einer AS.7 Hinweisend auf ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium sind unter
anderem ein verzögerter Carotispuls, ein leises einzelnes zweites Herzgeräusch und ein
spätes Austreibungsgeräusch mit einem Punctum maximum am Ende der Systole.7
Palpatorisch findet man bei einer konzentrischen Linkshypertrophie einen hebenden,
verbreiterten, aber nicht verlagerten Spitzenstoß und ein Schwirren über der Aorta und den
Karotiden.1
1.1.6. Diagnostik und Therapie
Gemäß der aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für
Kardiologie, ist momentan der Goldstandard der bildgebenden Verfahren für die
Diagnostik und Quantifizierung des Schweregrades der AS die Echokardiographie mit
Dopplermessungen. Mit diesem Verfahren ist eine Abschätzung möglich, wie rasch die
Progression der Verkalkungsprozesse voranschreitet und lässt eine Aussage über die
kontraktilen Reserven bei asymptomatischen Patienten, die eine hochgradige Form der AS
aufweisen, in Form der Ergometrie und Stressechokardiographie zu.2 Eine Zunahme der
Blutflussgeschwindigkeit in der Echokardiographie über der Aortenklappe von AVmax über
0,3 m/s innerhalb eines Jahres definiert Hochrisikopatienten.2 Belastungstests (wie die
11
Steigerung des transvalvulären Flusses durch Dopamin-Stressechokardiographie) liefern
wichtige Informationen für weitere Therapiemaßnahmen und deren Prognose.25 Die
Doppler-Echokardiographie stellt eine ausgezeichnete, nicht invasive, diagnostische
Methode dar, um eine AS näher zu evaluieren, sowohl morphologisch als auch
hämodynamisch.25
Der Einsatz einer Magnetresonanztomographie als zusätzliches bildgebendes Verfahren ist
derzeit nur in Ausnahmefällen begründet, wie beispielsweise bei sehr schwierigen und
unübersichtlichen Schallbedingungen im Echo und/oder bei einer begleitenden Ektasie der
Aorta ascendens (> 4 cm).2 Die ständigen technischen Verbesserungen der Geräte und die
in großer Anzahl angebotenen Fortbildungen führen zu einer besseren und zuverlässigen
Beurteilung
der
erhobenen
Befunde
und
verfeinern
zunehmend
die
Interpretationsmöglichkeiten. Die Darstellung von Klappenkalk ist mittlerweile gut
möglich, ebenso die exakte in-vivo-Graduierung des Kalksalzgehaltes der Herzklappen,
womit ein zuverlässiges Hilfsmittel zur Schweregradbeurteilung einer AS zur Verfügung
steht.
Weitere Parameter, wie das biologisch aktive Hormon BNP (brain oder B-Typ
natriuretisches Peptid) des Herzmuskels und das inaktive aminoterminale Fragment NTpro BNP, spielen, wie später noch genau erläutert wird, im klinischen Alltag eine immer
wichtigere Rolle und erweisen sich bei der Einschätzung in Bezug auf die myokardiale
Funktion und Prognose der AS als hilfreich. Auch die Bestimmung von Galektin-3 könnte
zukünftig für die Prognose einer AS in der klinischen Routine Verwendung finden. Hierzu
sind noch weitere Forschungen erforderlich, besonders für die Risikostratifizierung bei der
Indikationsstellung für die richtige Therapie des Aortenklappenersatzes.
1.2. THEMA UND FRAGESTELLUNG
Die Kernfrage und Zielsetzung dieser geplanten, prospektiven Studie beinhaltet die
Charakterisierung der Patienten mit hochgradiger AS, die aufgrund der Komorbidität
keiner chirurgischen Intervention unterzogen werden können. Die Therapie der Wahl ist
ein perkutaner Aortenklappenersatz PAVR, eine weniger invasive moderne Alternative.
Problematisch in diesem Zusammenhang ist, dass bis heute keine einheitlichen,
spezifischen Risikoscores für PAVR-Patienten erstellt wurden und daher mit Bedacht bei
der Wahl der anzuwendenden Therapieverfahren vorgegangen werden muss. So untersucht
und beschreibt die folgende Arbeit methodische Verfahren, die Aufschluss über die
12
körperliche Verfassung von Patienten und deren Eignung bezüglich einer PAVR geben.
Neben der etablierten Standard- und Gewebe-Doppler-Echokardiographie und der mit
hohen Kosten verbundenen CMR Untersuchung bietet die Bestimmung der bereits
erwähnten, kardialen Biomarker neue Möglichkeiten im präoperativen Management. Die
Echokardiographie gehört in puncto Beurteilung der linksventrikulären Funktion (LVFunktion) zu einer der am meisten etablierten Diagnostikmethoden. Dennoch ist es mit
ihrer Hilfe bisher nicht möglich, die postoperative Erholung des linken Ventrikels im
Voraus abzuschätzen. Zur genaueren Quantifizierung der myokardialen Funktion benötigt
man ein Verfahren, welches eine höhere zeitliche Auflösung aufweist. Hier liefert der
Gewebedoppler mit der Bestimmung von Strain und Strain Rate hilfreiche Daten.
Zusätzlich werden präoperativ Parameter mittels Magnetresonanztomographie und
laborchemischer Untersuchung zur Bestimmung kardialer Biomarker erhoben, um etwaige
Anzeichen einer Myokardfibrose zu erkennen und eine Prognose hinsichtlich des
Langzeitsergebnisses nach PAVR machen zu können. Dabei werden Alter und
Komorbiditäten im vorhandenen Patientengut berücksichtigt. Abschließend werden Vorund Nachteile, Risiken und Grenzen zum Thema perkutaner Aortenklappenersatz und
dessen prä- und postoperativen Managements zusammengefasst und kritisch diskutiert. Die
angestrebte Zielsetzung ist für beide Geschlechter gleichermaßen.
Fragestellung:
Folgende Fragen sollen anhand der geplanten Studie für diese Arbeit genauer untersucht
werden:
1. Welche präoperativen, nicht invasiven Parameter, geben uns Hinweise auf das
spätere klinische Langzeitergebnis und auf die myokardiale Funktion bzw. Erholung
und welche Patientengruppe würde am ehesten von einem PAVR bezüglich NutzenRisiko-Abwägung profitieren?
2. Gibt es eine Möglichkeit mittels Gewebedoppler-Echokardiographie (Strain-RateImaging) die Linksventrikelfunktion zu quantifizieren und lassen sich daraus
Hinweise auf irreversible Funktionsstörungen ableiten?
13
2. MATERIAL UND METHODEN
2.1. STUDIENAUFBAU
2.1.1. Allgemeines
Bei dieser klinisch geplanten, nicht-interventionellen Studie handelt es sich um die
Quantifizierung der myokardialen Funktion und des klinischen Outcomes bei Patienten mit
Aortenklappenstenose vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz. Es handelt sich um
eine offene Studie, deren Beginn bereits am 7. Februar 2012 war. Die Untersuchungen
erfolgen ausschließlich an der Medizinischen Universität Graz. An Hand von Code
Nummern werden die Patientendaten verschlüsselt. Die Studie wird gemäß der Deklaration
von Helsinki durchgeführt und wurde bereits durch ein Ethikkommissionsvotum
genehmigt.
2.1.2. Patientenkollektiv und Einteilungsmethode
Voraussichtlich werden 100 Patienten mit hochgradiger, symptomatischer AS an dieser
klinisch prospektiven Studie teilnehmen. In den zu untersuchenden Kohorten befinden sich
Männer wie Frauen mit einem Mindestalter von 50 Jahren, die das 95. Lebensjahr noch
nicht überschritten haben. Das Kollektiv unserer Studienpatienten umfasst jene mit
schwerer
AS,
häufig
mit
schlechter
Linksventrikelfunktion,
aufgrund
früherer
Herzoperationen oder anderer kardialer Erkrankungen. Relevante Einschlusskritierien sind
unter anderem eine Aortenöffnungsfläche von mehr als einem Quadratzentimeter, Zustand
nach Links- und Rechtsherzkatheterisierung, sowie Inoperabilität des Patienten. Absolutes
Ausschlusskriterium sind Patienten, welche sich einer chirurgischen Standardtherapie
unterziehen können. Die Dauer der Teilnahme der einzelnen Prüfungsteilnehmer/innen an
der Studie liegt bei zwei Jahren und der voraussichtliche Vorteil einer Studienteilnahme
beinhaltet
ein
intensiviertes
Kontrollmanagement.
Alle
Patienten
müssen
vor
Studienbeginn ein schriftliches Einverständnis für die geplanten Untersuchungen, die
Datenspeicherung und deren spätere Analyse geben. Die Teilnahme an der geplanten
Studie ist selbstverständlich freiwillig und ein Abbruch kann jederzeit und ohne Angaben
von Gründen und ohne Nachteile erfolgen.
2.1.3. Studienablauf
Die voraussichtliche Gesamtdauer der Studie wird zwei Jahre lang sein und in eine
präinterventionelle, interventionelle und postinterventionelle Phase unterteilt (Aktive
14
Phase: ein Jahr, Nachkontrollen: ein Jahr). Innerhalb des Studienzeitraums erhalten alle
Patienten einen perkutanen Aortenklappenersatz (PAVR). Es werden sowohl Medtronic
CoreValve® als auch Edwards SAPIENS® Systeme individuell von Patient zu Patient
implantiert. Um diese geriatrischen Patienten erfolgreich managen und das klinische
Langzeitergebnis
nach
PAVR
bestimmen
zu
können,
ist
eine
umfangreiche
präinterventionelle Abklärung nötig. Bei allen Patienten werden präinterventionell und
nach drei, sechs und zwölf Monaten postinterventionell Untersuchungen mittels
Echokardiographie und Gewebedoppler-Echokardiographie durchgeführt. Eine kardiale
Magnetresonanztomographie wird unmittelbar präinterventionell und nach zwölf Monaten
postinterventionell durchgeführt. Zusätzlich erhalten alle Patienten vor PAVR eine
körperliche
Routineuntersuchung,
eine
Blutentnahme
zur
laborchemischen
Parameterbestimmung (drei, sechs, zwölf Monate postinterventionell) und einen
generalisierten Gefäßstatus zur Erfassung der „arterial stiffness“.
2.1.4. Statistik und Hypothesen
Die Studienplanung sowie die statistische Auswertung dieser offenen Studie erfolgt mittels
dem ANOVA- Test und dem Korrekturverfahren nach Bonferri (0,01). Die
Fallzahlberechnung basiert auf alpha = Fehler 1. Art (= 0,050), Power = 1-beta = Fehler 2.
Art (= 0,800) und einem Signifikanzniveau von 0,05. Die Studienteilnehmer werden in drei
Gruppen (keine Fibrose, leichte Fibrose, schwere Fibrose) eingeteilt. Die Gruppen der
Aortenklappenstenose-Patienten werden anhand von Differenzwerten metrischer Daten
sowohl Baseline als auch nach zwölf monatigen Follow-ups mittels ANOVA bzw.
Kruskal-Wallis-Test verglichen. Für die fünf kategorialen Variablen, Vergleich der Strain
Rate, des Strain, der systolischen Funktion, der Biomarker sowie der Lebensqualität, wird
ein Chi-Quadrat-Test verwendet.
Aufgrund der Studienergebnisse von Weidemann et al.23 wird für alle primären Endpunkte
ein starker Effekt in der Größenordnung von mindestens 20 Prozent erklärter Varianz
erwartet. Daraus ergibt sich eine Mindest-Effektgröße f = 0,5 (entspricht Eta² = 0,20).
Aufgrund dieser Ausgangsparameter ergibt sich für ein kritisches Signifikanzniveau von
0,01 nach Korrektur für multiples Testen eine Power von 0,80, eine erwartete Effektgröße
von f = 0.5 und bei drei Gruppen eine benötigte Fallzahl von mindestens N = 63.
Folgende Nullhypothesen werden für die geplante Studie genauer untersucht:
1. Alle Patienten mit hochgradiger Aortenstenose profitieren im gleichen Maße vom
perkutanen Aortenklappenersatz.
15
2. Myokardfibrosen haben keinen Einfluss auf das klinische Outcome und dem
postinterventionellen Verlauf.
3. Es gibt keinen Biomarker zur Risikostratifizierung der systolischen und diastolischen
Funktionsstörung des Herzmuskels bei hochgradiger Aortenstenose.
Daraus ergeben sich folgende Alternativhypothesen:
1. Es gibt Unterschiede im Benefit des perkutanen Aortenklappenersatzes innerhalb des
Patientengutes mit hochgradiger Aortenstenose.
2.
Myokardfibrosen
haben
Einfluss
auf
das
klinische
Outcome
und
den
postinterventionellen Verlauf.
3. Es gibt Biomarker zur Risikostratifizierung der systolischen und diastolischen
Funktionsstörung des Herzmuskels bei hochgradiger Aortenstenose.
2.2. ROUTINEUNTERSUCHUNGEN
2.2.1. Allgemein
Eine ausführliche Anamnese ist neben invasiver und nicht invasiver wie auch apparativer
und nicht apparativer Diagnostik essentiell, um den Schweregrad der vorliegenden AS
abzuschätzen. Mittels genauer Befragung werden Vorerkrankungen, momentane
medikamentöse Therapien sowie Körpergröße, Körpergewicht und der daraus errechnete
Body-Mass-Index (BMI) aller hundert Patienten erhoben und dokumentiert. Ebenfalls
werden für die Prognose des Follow-ups nach PAVR kardiovaskuläre Risikofaktoren wie
Nitkotinabusus, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, positive
kardiovaskuläre Familienanamnese und physische Symptome wie Angina pectoris und
Synkope dokumentiert.2
Zusätzlich erhalten alle Patienten präoperativ einen Fragebogen zu ihrem Gesundheitsstand
und ihrem seelischen Empfinden, um den Zusammenhang zwischen Herzfunktion und
allgemeinem Befinden zu untersuchen. Sechs Monate nach dem Klappenersatz wird der
Fragebogen erneut ausgefüllt, um den Erfolg der PAVR besser abschätzen zu können.
16
2.2.2. Körperliche Untersuchung
Zum Studienbeginn und nach weiteren drei, sechs und zwölf Monaten nach PAVR werden
alle Patienten umfassend körperlich untersucht, Herz und Lunge werden auskultiert, nicht
invasive Blutdruckwerte erhoben.
Eine exakte kardiale Auskultation ist neben einer ausführlichen Anamnese der erste Schritt
in der Diagnostik einer AS. Charakteristisch ist ein Schwirren über der Aorta und den
Karotiden.26 Ein leises Systolikum mit physiologisch gespaltenem zweitem Herzton würde
eine schwere Aortenklappenstenose ausschließen sowie ein lautes Systolikum mit
abgeschwächtem Carotispuls auf eine schwere Aortenstenose hindeuten. Dennoch ist es
unmöglich allein anhand der klinischen Untersuchung, ohne zusätzliche diagnostische
Mittel, den Schweregrad einer AS präzise einzuschätzen.25 So ist die Abwesenheit des
zweiten Herztons spezifisch für eine schwere AS, jedoch für die Sensitivität einer AS nicht
sehr aussagekräftig.2 Die typisch klinischen Symptome sind prognostisch hilfreich und für
die richtige Therapiewahl entscheidend, tragen aber nicht zur exakten Bestimmung des
Schweregrades bei.25
Folglich sind weitere diagnostische Schritte erforderlich, um den Schweregrad der AS
genau abschätzen zu können, eine folgende Therapie zu optimieren und die postoperative
Prognose zu verbessern.25
2.2.3. Elektrokardiogramm
Bei allen Patienten folgt jeder körperlichen Untersuchung zusätzlich noch ein Standard 12Kanal
Ruhe-Elektrokardiogramm
(EKG)
mit
Einthoven
und
Goldberger
Extremitätenableitungen sowie Wilson Brustwandableitung. Dieses wird nach Rhythmus,
Herzfrequenz,
Erregungsbildungsstörung,
Blockbildern
und
möglichen
weiteren
pathologischen Veränderungen ausgewertet und dokumentiert.
In den meisten Fällen mit schwerer AS zeigen sich Zeichen der linksventrikulären
Hypertrophie, Sokolow-Lyon-Index: SV1 + RV5 oder 6 > 3,5 mV.26 In Ableitungen I und aVL
können ST-Senkungen und, als Ausdruck der Druckhypertrophie, T-Negativierungen
aufgezeichnet werden.1, 30 Es gibt jedoch keine eindeutige Beziehung zwischen dem EKG
und dem hämodynamischen Schweregrad der Obstruktion. So kann das Auftreten einer
elektrographischen Linkshypertrophie entscheidend für den postoperativen Verlauf einer
schweren AS sein, das Fehlen vermag eine schwere Obstruktion jedoch nicht
17
auszuschließen.1,
26
Weitere präoperative Untersuchungen sind für eine angemessene
Patientenbetreuung indiziert.
2.3. STANDARD- UND DOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE
2.3.1. Allgemein
Bereits 1953 wurde der Prototyp des ersten Echogeräts mit Filmkamera zur Präsentation
erster Erprobungsergebnisse vorgeführt.27 Dies war der erste Schritt für die heute
verbreitete Anwendung der Echokardiographie und ist mittlerweile, wie bereits erwähnt,
die Untersuchungsmethode der Wahl bei der Ermittlung des Schweregrades der
Aortenklappenstenose.2,
28
Der Fortschritt vom eindimensionalen M-Mode zur 2-
dimensionalen Echokardiographie sowie die Entwicklung verschiedener Dopplerverfahren
führten dazu, die verschiedenen pathomorphologischen und funktionellen Aspekte der
Klappensegel in Echtzeit darzustellen. Anhand der 2-D Bilder können die Ätiologie der
Stenose, die Lokalisation der Obstruktion und der Verkalkungsgrad der Klappen sowie die
Dynamik der Klappensegel und die Anatomie der Aortenwurzel erfasst werden. Die
Einführung der Doppler-Echokardiographie ermöglicht das Aufzeichnen der maximalen
transvalvulären
Flussgeschwindigkeit,
der
mittleren
Druckdifferenz
sowie
der
Klappenöffnungsfläche nach der Methode der Kontinuitätsgleichung mit hohem
prognostischen Wert.25
Die echokardiographische Untersuchung erfolgt bei allen Patienten präoperativ, 3, 6 und
12 Monate post PAVR. Es werden die oben und die im Folgenden genannten
linksventrikulären und rechtsventrikulären Echokardiographiedaten sowie die Parameter
zur Beurteilung von Herzklappenfehlern aufgezeichnet und dokumentiert.
2.3.2. M-Mode: Allgemeine echokardiographische Parameter
Jede vollständige Echokardiographie enthält die Ermittlung der Größe und Morphologie
der Herzkammern. Sie können visuell eingeschätzt oder quantifiziert werden und sind ein
wichtiger prognostischer Faktor in der Behandlung der AS. Eine entsprechende
Untersucherexpertise und gute Echogenität ermöglichen eine Reduzierung geometrischer
Annahmen und sichern die Angabe realistischer Werte.
Die Echokardiographie in Abbildung 11 zeigt einen linken Ventrikel im M-Mode als
Funktion der Zeit. Die gemessenen Echos werden als Leuchtpunkte dargestellt. So können
18
die diastolischen und die systolischen Durchmesser sowie die unterschiedlichen
Wanddicken gemessen werden.29
In der Studie wird mittels M-Mode die Morphologie aller Herzhöhlen bestimmt. Dabei
kommt es im parasternalen Langachsenschnitt des linken Ventrikels auf Höhe des zweiten
ICR zur Messung der enddiastolischen und endsystolischen Diameter des linken Ventrikels
(LVEDD, LVESD) in Millimeter (mm) (Normwerte: LVEDD = 40-55 mm, LVESD
variabel), (vgl. Abb. 11).
Abb.11: M-Mode des linken Ventrikels: Der diastolische und systolische Durchmesser, sowie die
Wanddicken können gemessen werden.29
Hieraus kann die später beschriebene Verkürzungsfraktion [Fractional Shortening (FS)]
berechnet werden, FS = (LVEDD – LVESD) / LVEDD.31 Sie ist ein Maß für die
systolische Funktion des LVs. Zusätzlich werden die Diameter des linken und rechten
Vorhofs (LA, RA) sowie der enddiastolische Diameter des RV (RVEDD) und der
Durchmesser der Aortenwurzel (Ao-Root) bestimmt (Normwerte: LA < 40 mm, RA < 35
mm, RV < 30 mm, Ao-Root < 40 mm).2
Die Ermittlung falscher Diameterdaten kann durch eine regelrechte Anlotung des
Schallkopfs vermieden werden. Diese sollte möglichst rechtwinklig zur untersuchten
Struktur erfolgen.32 Durch ein hohes räumliches und zeitliches Auflösungsvermögen
gelingt die Aufzeichnung von extrem schnellen Bewegungen, die Geschwindigkeit der
Klappenöffnung und des Klappenschlusses wird somit registriert sowie das systolische und
diastolische Zeitintervall im großen und kleinen Kreislauf ermittelt.29 In Kapitel 2.4 wird
darauf noch näher eingegangen. Jedoch kann in der M-Mode-Echokardiographie eine
19
Bewegung in der lateralen Achse sowie die Beurteilung der Form eines Objektes nicht
gargestellt werden.29
2.3.3. Zweidimensionale Echokardiographie: Morphologische Parameter
Eine sehr gute morphologische Beurteilung des linken Ventrikels, linken Vorhofs, der
Mitralklappe, der Aortenklappe, der aszendierenden Aorta sowie des rechten Ventrikels
und rechten Vorhofs liefert in unserer Studie die 2-D-Echokardiographie, „real-timeechocardiography“.32 Die am meisten genutzten 2D-Scanner beruhen auf dem PhasedArray-Prinzip, wobei helligkeitsmodulierte Echoamplituden anatomische und funktionelle
Zusammenhänge detailliert darstellen können. Abbildung 12 zeigt Beispiele für die
Standardanlotungen in der 2-D-Echokardiographie: der parasternale Längsachsenschnitt,
der parasternalen, mittventrikuläre Kurzachsenschnitt sowie der apikalen Vier-, Zwei- und
Drei-Kammer-Blick. Abbildung 13 erklärt die in jeder Anlotung dargestellten
anatomischen Strukturen.
Abb.12: Verschiedene Schnittebenen durch das Herz und korrespondierende echokardiographische
Abbildungen.
1. Reihe: apikaler Vier-Kammer-Blick, apikaler Zwei-Kammer-Blick
2. Reihe: parasternale lange Achse (Diastole), parasternal kurze Achse.30
20
Abb.13a bis 13d: Standardanlotebene in der 2-D-Echokardiographie
a) parasternale Längsachse
b) parasternale Kurzachse
c) Drei-Kammer-Blick
d) Vier-Kammer-Blick
e) Zwei-Kammerblick
LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel; RV: rechter Ventrikel.32
Anhand des Vier- und Zwei-Kammer-Blicks können in der Studie die enddiastolischen und
endsystolischen Volumen des linken Ventrikels, LVEDV und LVESV, ermittelt werden.
Hierbei handelt es sich um ein Verfahren, bei dem die Endokardkontur in den erwähnten
Einstellungen jeweils zum Ende der Systole und der Diastole umfahren wird. Anhand eines
geometrischen
Modells
(Simpson-Biplane-Scheibchensummationsmethode)
werden
anhand zweidimensionaler Schnittbilder die Volumina berechnet, welche eine wichtige
Rolle für die Berechnung der später beschriebene Ejectionsfraktion (EF) spielen, vgl. Abb.
16.32
Das linksventrikuläre Myokard kann, gemäß der American Society of Echocardiography
(ASE), in ein 16-Segment-Modell eingeteilt werden.31 So kann eine Semiquantifizierung
jedes
Myokardsegments
erfolgen
und
stattgefundene
oder
neuaufgetretene
Myokardischämien identifiziert werden.31 Dabei wird in der Studie zwischen normo-,
hypo-, a- oder dyskinetisch unterschieden.
Weitere große Vorteile der 2-D-Echokardiographie gegenüber der M-Mode-Ableitung
bestehen, neben der getreuen Darstellung eines Objektes, in der Aufzeichnung kreisender
Bewegungen und in der Darstellung der Bewegung in der lateralen Achse.29 So kann die
21
Funktion des Ventrikels über den gesamten Sektor zeitgleich analysiert und darüber hinaus
die Öffnung der Mitral- und Aortenklappe semiquantitativ visuell erfasst werden.32
Ein apikaler Drei-Kammer-Blick mit Darstellung der anteroseptalen und posterioren
Wandabschnitte
vervollständigt
die
linksventrikulären,
echokardiographischen
Messparameter.32
Die Ermittlung des rechten Ventrikels erfolgt über parasternale, apikale und subxiphoidale
Anlotunge.32 Der apikale Vier-Kammer-Blick ist die wichtigste echokardiographische
Einstellung zur Beurteilung des rechten Ventrikels.32 Man kann sich ein Bild über die
physiologischen und pathologischen Strukturen wie Thromben oder Tumore, im rechten
Ventrikel und rechten Vorhof machen und visuell grob die rechtsventrikuläre Funktion
einschätzen, vgl. Abb. 14.32
Abb. 14: Apikaler Vier-Kammer-Blick zur Darstellung einer Trikusspidalinsuffizienz. RA: rechter Vorhof;
RV: rechter Ventrikel.32
Die Ermittlung des rechtsventrikulären, enddiastolischen Diameters (RVDD in mm) und
der enddiastolischen Wandstärke der freien, rechtsventrikulären Wand erfolgt durch die
subxiphoidale Anlotung.
2.3.4. Doppler-Verfahren: technische Grundlagen
Die Aussagekraft der Standardechokardiographie wird durch die Anwendung des
Dopplereffekts deutlich erhöht. Im Vergleich zur
konventionellen Echokardiographie
können mittels der Doppler-Echokardiographie Geschwindigkeit und Bewegungsrichtung
von Objekten gemessen werden.
22
Das Doppler-Prinzip beruht auf der Messung von Frequenzänderungen zwischen der
ausgesandten und der reflektierten Ultraschallwelle. Durch die Bewegung eines
angeschallten Objektes kommt es zu einer Frequenzverschiebung der ausgesandten
Ultraschallwelle. Je nachdem ob sich das Objekt zum Schallkopf hin beziehungsweise vom
Schallkopf weg bewegt, vergrößert beziehungsweise verkleinert sich die reflektierte
Frequenz. Dieses Phänomen bezeichnet man als Doppler-Shift. Dabei verhält sich die
Frequenzänderung der ausgesandten zur reflektierten Ultraschallwelle proportional zur
Bewegung des Reflektors.33
Die Messungen des Dopplerverfahrens sind abhängig vom Anschallwinkel, da allein die
Geschwindigkeitskomponente in Richtung auf den Schallkopf oder von ihm weg ermittelt
wird.33 Der mathematische Zusammenhang zwischen wahrer Geschwindigkeit (v),
Winkelabweichung (α) des Geschwindigkeitsvektors zur Ausbreitungsrichtung des
Schallstrahls und gemessener Geschwindigkeit (vDOPP) beruht auf einer Kosinusbeziehung
und lautet:
vDOPP = v
Abbildung 15 verdeutlicht die Winkelbeziehung des Dopplerverfahrens und zeigt, dass die
wahre Strömungsgeschwindigkeit um den Faktor unterschätzt wird, der dem Kosinus des
Winkels entspricht.
Abb. 15: Dopplerwinkelabweichung.33
Die gemessenen Geschwindigkeiten können im Dopplerverfahren akustisch, in Grautönen
oder anhand einer Farbkodierung ermittelt werden.
Die klinische Dopplerechokardiographie basiert auf drei Verfahren: Continous-WaveDoppler (cw-Doppler), Pulsed-Wave-Doppler (pw-Doppler) und Farbdoppler.34 Jedes
Verfahren hat seine besonderen Stärken und Schwächen, so dass es zu einem
unterschiedlichen Einsatz der jeweiligen Methoden kommt. Wie bei der in Kapitel 2.4
23
beschriebenen
Gewebedoppler-Echokardiographie
unterscheidet
man
beim
Dopplerverfahren zwischen zwei Darstellungsmöglichkeiten, dem Spektral-Doppler und
dem Farbdoppler. Mittels Spektral-Doppler erfolgt die Darstellung des cw-Dopplers und
pw-Dopplers. Dabei wird die Flussgeschwindigkeit auf der y-Achse gegen die Zeit auf der
x-Achse aufgetragen.33 Dagegen wird beim Farbdoppler eine farbkodierte „Landkarte“ von
Flussgeschwindigkeiten dem 2D-Bild in Echtzeit superponiert.33
Beim cw-Doppler arbeiten ein Sender und ein Empfänger im Schallkopf synchron und
kontinuierlich. Dabei sendet ein piezoelektrischer Kristall im Schallkopf ohne
Unterbrechung eine Ultraschallwelle, das reflektierte Signal wird mittels eines zweiten
Kristalls gleichzeitig und kontinuierlich registriert. Durch Mischen mit geeigneten
Hochfrequenzsignalen und mit elektronischen Filtern lässt sich aus der Frequenzdifferenz
zwischen ausgesandtem und reflektiertem Signal die Geschwindigkeit und auch die
Flussrichtung der roten Blutkörperchen, die den Ultraschall reflektieren, berechnen.33 Auf
dem Bildschirm erscheinen die Signale oberhalb der Nulllinie, wenn sie sich auf den
Schallkopf hin bewegen und unterhalb, wenn sie sich von diesem entfernen. Nachteil bei
diesem Verfahren ist, dass die Messtiefe des cw-Dopplers nicht erfassbar ist und
gegebenenfalls Mischprofile auftreten können. Andererseits ist die Messung hinsichtlich
Geschwindigkeit fast grenzenlos. Auch bei Geschwindigkeiten über zwei Meter pro
Sekunde sind exakte Annahmen bezüglich Richtung der Schallwellen und des DopplerShifts
möglich.34
Das
Verfahren ist
sehr
sensitiv
und geeignet,
die hohen
Flussgeschwindigkeiten in Klappenstenosen zu erfassen.35
Eine räumliche Zuordnung der gemessenen Geschwindigkeiten wird durch den pwDoppler ermöglicht. Im Gegensatz zum kontinuierlichen Doppler wird der Ultraschall in
Pulsen oder „Wellenpaketen“ ausgesendet und nur ein Kristall fungiert gleichzeitig als
Sender und Empfänger. Die Messung erfolgt nur in einem bestimmten Zeitfenster, der im
2-D-Mode als Messzelle („sample volume“) eingeblendet ist.33 So wird nur die
Geschwindigkeit von Blutteilchen gemessen, die durch dieses „sample volume“ fließen.
Durch Variation dieses „sample volume`s“ ist eine tiefenselektive Messung der
reflektierten Ultraschallwelle möglich. Allerdings sind die Messungen bezüglich ihrer
Eindringtiefe beschränkt. Eine weitere Limitation der pw-Doppler-Methode ergibt sich
beim Erfassen hoher Geschwindigkeiten. Die gepulste Betriebsart bedingt eine begrenzte
Auflösung für Geschwindigkeiten. Beim Überschreiten einer von der Pulswiederholrate
abhängigen Grenzgeschwindigkeit kann man die Geschwindigkeit nicht mehr eindeutig
24
zuordnen.
Die
Signale
der
überschrittenen
Geschwindigkeiten
(„Nyquist-
Geschwindigkeit“, „Aliasing-Geschwindigkeit“) treten in der spektralen Darstellung am
falschen Ende der Geschwindigkeitsskala auf mit resultierendem Flussrichtungswechsel.33
Diesen Effekt nennt man Aliasing-Effekt. Wegen dieses Phänomens kann beispielsweise
die hohe transvalvuläre Blutgeschwindigkeit bei einer AS nicht mit dem gepulsten, wohl
aber mit dem kontinuierlichen Doppler, gemessen werden.33
Der Farbdoppler ist im Prinzip ein gepulster Doppler, bei dem die Geschwindigkeit der
Übersichtlichkeit halber farbkodiert auf ein Graustufenbild überlagert dargestellt wird.
Mittels Autokorrelation werden stärker gemittelte Daten als beim spektral gepulsten
Doppler ermittelt. Dabei sind die Farben entsprechend der Bewegungsrichtungen
festgelegt. Flussgeschwindigkeiten vom Schallkopf weg werden meist blaue Farbtöne,
denen auf den Schallkopf zu meist rote Farbtöne zugeordnet. Turbulente Blutflüsse,
beispielsweise verursacht durch Stenosejets, Insuffizienzen oder Shuntflüssen, werden
durch die Zumischung von grün dargestellt.36 Demnach kann der Farbdoppler, ebenso wie
der gepulste Doppler, hohe Geschwindigkeiten wegen des Aliasing-Phänomens nicht
eindeutig zuordnen. Die Bildrate des Farbdopplers ist umgekehrt proportional zur Breite
des
Farbsektors,
der
Eindringtiefe
und
der
Genauigkeit
und
Auflösung
der
Geschwindigkeit. So hat eine Erhöhung einer dieser Faktoren, beispielsweise die
Verbreiterung des Farbsektors, eine Erniedrigung der Eindringtiefe oder der anderen
Faktoren zur Folge.35 Aufgrund der Farbüberlagerung im Ultraschallbild erhält man einen
guten räumlichen Überblick und gewinnt schnell Informationen bezüglich Blutfluss an
Herz und Gefäßen.36
2.3.5. Systolische Funktionsparameter
In der funktionellen Beurteilung des linken Ventrikels liegt das Augenmerk der
Echokardiographie. Zunächst erfolgt die visuelle globale Einschätzung der systolischen
Wandverdickung anhand derer die linksventrikuläre Pumpfunktion beurteilt wird.
Die bereits erwähnte Ermittlung der Verkürzungsfraktion (FS) stellte die erste Methode
dar, die systolische Funktion des LVs echokardiographisch zu quantifizieren. Berechnet
wird sie über LVEDD und LVESD: FS = (LVEDD – LVESD) / LVEDD.31 Der Normwert
beträgt hierfür FS größer als 25 Prozent.2 Im eigentlichen Sinne ist FS die eindimensionale
Version der erwähnten EF. FS ist ein gutes Maß für die Beurteilung der systolischen
25
Funktion des gesamten Ventrikels, jedoch ungeeignet um regionale Dysfunktionen
festzustellen.37
Die ermittelten enddiastolischen und endsystolischen Volumen des linken Ventrikels der
2D-Echokardiographie liefern die Basis für die Berechnung der Ejektionsfraktur (EF). Sie
ist ein prognostisch wichtiger Parameter in der Kardiologie, welcher die globale
systolische Funktion des LVs beschreibt.31 Die EF wird im apikalen Vier- und ZweiKammer-Blick
nach
der
bereits
beschriebenen
Simpson-Biplane-
Scheibchensummationsmethode bestimmt, bei der wie in Abbildung 16, entlang einer
Längenachse eine definierte Anzahl verschiedener trapezförmiger Scheiben in die
jeweiligen endsystolischen und enddiastolischen Flächen eingepasst werden.38 Folglich
erfolgt die Berechnung der EF über die Ermittlung von LVEDV und LVESV: EF=
(LVEDV-LVESV/LVEDV)*100 in Prozent.
Abb. 16: Beispiel einer Planimetrie des linken Ventrikels zur Berechnung der Ejektionsfraktion nach
Simpson.32
Entsprechend den aktuellen Empfehlungen der American Society of Echocardiography
(ASE) und der European Association of Echocardiography (EAE) wird die EF als normal
(55%), leichtgradig (45-54%), mittelgradig (30-44%) oder hochgradig reduziert (<30%)
angegeben. Aufgrund der endsystolischen Messung dient die EF hauptsächlich der
Einschätzung der globalen systolischen Funktion, weniger der Ermittlung von regionalen
Störungen.
Eine mögliche Methode mittels der Standardechokardiographie regionale Funktionen
beziehungsweise Dysfunktionen zu messen beschreibt Weidemann et al in seiner Studie.23
26
In der M-Mode-Ableitung und im apikalen Vier-Kammer-Blick wird die systolische
Bewegung der septalen und lateralen Mitralannulusbewegung („mitral annular systolic
displacement“) in mm gemessen. Sie dient als Surrogatmarker für die longitudinale
myokardiale Funktion entsprechender linksventrikulärer Wandabschnitte. Die Weidemann
Studie
zeigte,
dass
in
der
Standardechokardiographie
nur
die
Werte
der
Mitralannulusbewegung mit dem Schweregrad der myokardialen Fibrose korrelierten.
Weitere aussagekräftige Parameter konnten nur mittels Gewebedoppler-Echokardiographie
ermittel werden. Eine Messmethode, die in Kapitel 2.4 näher erläutert wird.
Für eine vollständige, global systolische Funktionseinschätzung kommt es noch zur
Berechnung von Schlagvolumen (SV) und Herzzeitvolumen (HZV) aus dem
Aortenklappenfluss (AoK-Fluss) und zur Bestimmung des maximalen systolischen
Druckanstiegs (dP/dtmax) zur Beurteilung der globalen LV-Kontraktilität bei vorhandener
Mitralklappeninsuffizienz (MI).
2.3.6. Diastolische Funktionsparameter
Die
echokardiographische
Diagnostik
der
diastolischen
Dysfunktion
ist
etwas
komplizierter als die systolische.32 Die Einteilung erfolgt in vier Schweregraden mit
zunehmend schlechter Prognose.
Für eine korrekte Datenerhebung ist es absolut notwendig, die richtige Positionierung des
Messfensters zu wählen. Schon kleine Abweichungen können deutliche Unterschiede in
den Messungen zur Folge haben. Die Messung des transmitralen Einstromprofils (E/A)
erfolgt am besten in Höhe der Spitzen der Mitralsegel.33 Dabei wird die
Maximalgeschwindigkeit des Einstroms in der frühen Diastole (E-Welle) und die
Einstromgeschwindigkeit während der Vorhofkontraktion (A-Welle) mittels pw-Doppler
bestimmt und zueinander ins Verhältnis gesetzt.32 Bei einem E/A-Verhältnis kleiner eins
kann eine diastolische Dysfunktion vermutet werden. Jedoch kann auch bei Werten über
eins eine diastolische Dysfunktion vorliegen. In diesem Fall handelt es sich dann um ein
pseudonormales E/A-Verhältnis.
Zusätzliche Informationen bezüglich der diastolischen Funktion beziehungsweise des
enddiastolischen Drucks im LV liefert das E/E´-Verhältnis („cum grano salis“), heute
Goldstandard.39 Dabei beinhaltet E´ die Bewegung der basalen myokardialen Anteile des
Septums und der linksventrikulären Lateralwand im Übergang zum Mitralannulus im
apikalen
Vier-Kammer-Blick.
Die
Messung
dieser
frühdiastolischen
27
Gewebegeschwindigkeiten erfolgt über den in Kapitel 2.4. ausführlich beschriebenen
Gewebedoppler. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Mitteilung von septalen und lateralen
Geschwindigkeiten.39 So wird E´ weit weniger als die transmitrale E-Welle von der
atrioventrikulären Druckdifferenz bestimmt, als vielmehr von der myokardialen Relaxation
sowie von der vorhergehenden Kontraktion. Durch die Bildung des Quotienten E/E´ ist der
Einfluss der Relaxation des LVs „heraus gekürzt“ und es gelingt eine gut validierte
Abschätzung des pulmonalkapillären Drucks beziehungsweise des enddiastolischen
Drucks im LV.33
Zudem wird die Dezelerationszeit (DT) mittels pw-Doppler bestimmt, indem über dem
transmitralen Einstromprofil vom höchsten Punkt der E-Welle entlang ihres Verlaufes bis
zur Basis gemessen wird. Die DT bildet ein weiteres Kriterium zur Einteilung der
diastolischen Funktion (vgl. Tab.3).
Die Bestimmung der isovolumischen Relaxationszeit (IVRT) aus dem gepulsten
Dopplersignal erlaubt ebenfalls Rückschlüsse auf die diastolische Funktion. Dabei ist das
Messfenster im Fünf-Kammer-Blick oder im apikalen Langachsenschnitt zwischen Einund Ausflusstrakt des LVs basisnah positioniert. IVRT ist das Intervall zwischen Ende des
transaortalen Ausflusssignals und Beginn des transmitralen Einstromsignals.33 Mit
zunehmender diastolischer Dysfunktion wird sie zunächst länger und dann wieder kürzer
und kann daher alleine meist nicht sinnvoll interpretiert werden (vgl. Tab.3).33
Aus den beschriebenen diastolischen Parametern erfolgt in Tabelle 3 die Einteilung der
diastolischen Funktion gemäß den vier Schweregraden.
Parameter
Mitralfluss
E/A
DT (ms)
MK-Anulus
E/E´
IVRT (ms)
Normale
diastolische
Funktion
Grad I:
Gestörte
Relaxation
Grad II:
Pseudonormalisierung
Grad III:
Reversible
Restriktion
Grad IV:
Fixierte
Restriktion
0,75 – 1,5
< 0,75
0,75 – 1,5
> 1,5
> 1,5
> 140
< 10
<10
> 140
≥ 10
< 140
≥ 10
< 140
≥ 10
60 – 110
> 110
60 – 110
60 – 110
< 60
Tab.3: Klassifikation der diastolischen Funktion.
39, 40
In Abbildung 17 wird die Veränderung von Mitralprofil (oben), Gewebeprofil (Mitte) und
Pulmonalvenenprofil gezeigt, bei zunehmender „diastolischer Dysfunktion“, also bei
zunehmend erhöhtem diastolischen Füllungsdrücken (von links nach rechts).33 Die
Schweregradbeurteilung der diastolischen Dysfunktion erfolgt gemäß Tabelle 3. Diese
28
Veränderungen können sowohl bei eingeschränkter als auch bei nicht eingeschränkter EF
auftreten.
Abb.17: Messung diastolischer Füllungsdrücke.33
2.3.7. Doppler-Verfahren: Parameter zur Beurteilung von Herzklappenfehlern
Durch die Kontinuitätsgleichung und der vereinfachten Bernouille-Gleichung kam es zur
Weiterentwicklung der Doppler-Messungen und zu einer besseren Diagnostik der AS (vgl.
Kapitel 3.3).
Die Theorie der Kontinuitätsgleichung ist, dass durch jeden Querschnitt das gleiche
Volumen fließt. Je enger der Querschnitt der durchströmten Röhre ist, desto höher ist die
Flussgeschwindigkeit durch diesen Querschnitt.29 Abbildung 18 verdeutlicht inwiefern sich
mit Hilfe der Kontinuitätsgleichung die Fläche einer durchströmten Stenose berechnen
lässt.
29
Abb.18: Kontinuitätsgleichung. A1= Fläche proximal der Stenose; V1 = Flussgeschwindigkeit proximal der
Stenose; A2 = Oberfläche der AS; V2 = Flussgeschwindigkeit im Bereich der AS.41
Mittels Echokardiographie kann die prästenotische Querschnittsfläche (A1) der
Herzkammer sowie die prästenotische Flussgeschwindigkeit (v1) bestimmt werden, um
daraufhin den entsprechenden Fluss zu berechnen. Mittels cw-Doppler wird die
Flussgeschwindigkeit (v2) über der Stenose bestimmt.35
Vorausgesetzt die transvalvulären cw-Doppler-Flussgeschwindigkeiten wurden qualitativ
gut ermittelt, dienen sie als Grundlage für die Berechnung der maximalen und mittleren
Druckdifferenzen. Das Verhältnis zwischen der Strömungsgeschwindigkeit und dem
Druckunterschied wird anhand der sogenannten Bernoulli-Gleichung beschrieben.25
Betrachtet man nun die unterschiedlichen Druckverhältnisse bei einer AS vor
beziehungsweise nach der Aortenklappe, so kann man durch Abwandlung des BernoulliGesetzes die Blutflussgeschwindigkeit der Stenose in Beziehung zu dem Druckgradienten
setzen:29
v22
(Δp = Druckdifferenz, v2 = transvalvuläre Flussgeschwindigkeit)
Aus der maximalen Flussgeschwindigkeit (v2max) ergibt sich der maximale instante
Gradient (Δpmax) und über die mittlere Geschwindigkeit (v2mean), von Beginn der
Aortenklappenöffnung bis zum Ende des Klappenschlusses, ermittelt man den mittleren
Gradienten (Δpmean).
Zusammenfassend lassen sich mit Hilfe der Kontinuitätsgleichung und der modifizierten
Bernoulli-Gleichung folgende Parameter
aus
den Spektralkurven
der Doppler-
Registrierung und den mitregistrierten EKG´s für die Studie ablesen beziehungsweise
berechnen:
Für die Berechnung der Fläche einer durchströmten Stenose bedarf es der Messung der
systolischen Geschwindigkeiten über der Aortenklappe und im linksventrikulären
Ausflusstrakt (LVOT) sowie der Messung der Oberfläche des LVOT. Aufgrund der
30
technisch beschriebenen Unterschiede werden die höheren Flussgeschwindigkeiten über
der AS (vmax über AoK) mittels cw-Doppler ermittelt. Für die Messung der
Blutflussgeschwindigkeiten (m/s) über allen anderen Herzklappen verwendet man den cwDoppler. Bei
beiden Doppler-Verfahren werden mittels Planimetrie (Integration) die
maximalen und mittleren Geschwindigkeiten ebenso wie der resultierende maximale und
mittlere Druckgradient mittels der beschriebenen Bernoulli-Gleichung errechnet (pmax/mean
über AoK, vmax im LVOT). Die Aortenklappenöffnungsfläche kann nun über die oben
genannten Parameter mittels Kontinuitätsgleichung als die effektive Querschnittsfläche
bestimmt werden (AÖFeff in cm):
AÖFeff = ALVOT
VTILVOT / VTIStenose
Dabei wird die Fläche des Ausflusstrakts (ALVOT) aus dem Diameter des LVOTs im B-Bild
der parasternalen Langachse ermittelt. Mittels pw-Doppler wird das GeschwindigkeitsZeit-Integral im Ausflusstrakt (VTILVOT) bei apikaler Anschallung in der langen Achse
beziehungsweise dem Fünf-Kammerblick auf gleicher Höhe wie die Messung des
Durchmessers bestimmt. Das Geschwindigkeits-Zeit-Integral in der Stenose (VTIStenose)
wird wiederum mittels cw-Doppler gemessen.25 Abbildung 19 zeigt die verschiedenen
Messungen dieser Parameter, die zur Quantifizierung der AS beitragen.
Abb. 19a bis d: a und b (Zoom): Messungen des Diameters des linksventrikulären Ausflusstraktes (LVOT);
c: CW-Doppler des Flussprofils über der Aortenklappe; d: PW-Doppler-Ableitung im LVOT.32
31
Zu berücksichtigen ist, dass die effektive AÖF die hämodynamische Bedeutung der
Stenose erfasst und folglich stets kleiner als die anatomische AÖF ist.25
Zusätzlich werden die Patienten noch auf begleitende Vitien wie Aortenklappen- und
Mitralklappeninsuffizienz
untersucht.
Hierzu
werden
die
drei
gängigsten
echokardiographischen Kriterien einer Klappeninsuffizienz bestimmt: Insuffizienzjet,
Vena contracta und PISA („proximal isovelocity surface area“). Sie werden anhand von
Farbdopplerdaten ermittelt und sind wichtige Bausteine bei der Schweregradbestimmung
einer Klappeninsuffizienz (KI). Eine schematische Darstellung aller Komponenten zeigt
sich in Abbildung 20.
Abb.20: Schematische Darstellung der drei wichtigsten Komponenten einer Klappeninsuffizienz. 41
Mit Hilfe des Farbdopplers wird im parasternalen Langachsenschnitt und im apikalen
Fünf- beziehungsweise Zwei-Kammerblick die Insuffizienzjetfläche bestimmt. Die
Beurteilung
der
Jetfläche
erlaubt
nur
eine
semiquantitative
Abschätzung
der
Klappenregurgitation. Bei negativen Messungen, sprich es kann kein Insuffizienzjet
nachgewiesen werden, kann man mit großer Wahrscheinlichkeit Klappeninsuffizienzen
ausschließen. Keine sichere Aussage ist bei Vorliegen eines größeren Insuffizienzjets
möglich. In diesem Fall kann man nur schwer zwischen mittel- und hochgradiger KI
unterscheiden. Analog dazu wird die Druckhalbwertszeit (PHT) über der Aortenklappe
durch Anlegen einer Tangente an das Jetprofil bestimmt. Bei einer schweren
Aorteninsuffizienz (AI) ist die Druckhalbwertszeit sehr kurz, da der Druckangleich
zwischen Aorta und LV wesentlich schneller stattfindet.33
Eine wichtigere Rolle für die Schweregradbestimmung einer AI spielt die Bestimmung der
Vena contracta und der effektiven Regurgitationsfläche. Dabei handelt es sich um die
Fläche, bei der der regurgierte Blutfluss von Aorta zum LV noch laminar verläuft und erst
nach der Vena contracta Turbulenzen und Jetbildungen auftreten (vgl. Abb.21).
32
Abb.21: Insuffizienzjet bei einem Patienten mit AI. Pfeil: Vena contracta.33
Die Vena contracta kann man mittels Echokardiographie nicht direkt messen, man
bestimmt lediglich den zweidimensionalen Durchmesser. Die Anlotung erfolgt in der
parasternalen Längsachse in Höhe des Aortenklappenrings. Der Vorteil dieser Methode ist,
dass es zur Quantifizierung von laminaren Blutflüssen kommt und nicht wie beim Jetprofil
Turbulenzen ausgewertet werden, die einer Vielzahl von Einflussfaktoren unterworfen
sind. So ist eine bessere Reproduzierbarkeit der Messbedingungen gewährleistet.42
Das Konzept der PISA zur Quantifizierung einer AI basiert auf dem Phänomen, dass Blut
vor dem Durchtritt durch die Regurgitationsöffnung in der sogenannten Konvergenzregion
beschleunigt wird und die Blutkörperchen mit gleicher Fließgeschwindigkeit („isovelocity“) auf der Oberfläche einer Halbkugel angeordnet sind, die ihren Mittelpunkt in der
Regurgitationsöffnung hat.33 Aufgrund des Aliasing-Effekts kann die Konvergenzregion
mittels Farbdoppler sehr gut dargestellt werden (vgl. Abb.22). Die Berechnung der PISA
erfolgt über die Ermittlung des Regurgitationsflusses mittels Halbschalen im
Ultraschallbild und der zusätzlich von apikal bestimmten, mittleren, diastolischen
Regurgitationsgeschwindigkeit im Jet.
33
Abb.22: Proximale Konvergenzzone bei einem Patienten mit schwerer AI. „PISA-Radius“ = 0,71 cm;
Aliasing-Geschwindigkeit =69 cm/s; Regurgitationsfluss =218 ml/s.33
Die PISA wird erst sichtbar, wenn die Insuffizienz bereits signifikant ist.41 Demnach ist sie
als semiquantitative Methode ein guter Baustein bei der Schweregradeinteilung einer AI,
jedoch als alleinige Messung nicht ausreichend.
Anhand der beschriebenen Parameter werden alle Patienten in den Schweregrad der
gegenwärtigen offiziellen Kriterien eingeteilt.2
Die gleichen Parameter dienen auch zur morphologischen Beurteilung und zum Ausschluss
paravalvulärer Leckagen beziehungsweise Prothesendefekte post PAVR. Sie werden
direkt, drei, sechs und zwölf Monaten nach PAVR mit Hilfe des Farbdopplers bestimmt.
Die Einteilung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz erfolgt im apikalen VierKammerblick. Dabei wird der beschriebene proximale Durchmesser des Regurgitationsjets
der parasternalen Langachse gemessen sowie das pulmonalvenöse Einstromprofil
bestimmt.
2.3.8. Rechtsventrikuläre echokardiographische Messparameter
Die rechtsventrikuläre morphologische Beurteilung erfolgt über die teilweise schon
beschriebenen Parameter wie dem rechtsventrikulären enddiastolischen Diameter (RVEDD
in mm). Die maximale Trikuspidalregurgitationsgeschwindigkeit (TR-vmax) wird mittels
cw-Doppler dargestellt und der, über die vereinfachte Bernouille-Gleichung resultierende
pulmonalarterielle Druck bestimmt (PAP in mmHg) (vgl. Abb.23).32 Dabei sollte der
zentralvenöse Druck mitberücksichtig werden.
34
Abb.23: Apikaler Vier-Kammer-Blick mit Ableitung der Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz
anhand des cw-Dopplers zur Quantifizierung des Druckgradienten zwischen rechtem Ventrikel und Vorhof.32
Auch im parasternalen Kurzachsenschnitt kann eine mögliche Trikuspidalinsuffizienz
mittels Farb-Doppler-Echokardiographie dargestellt werden.
Eine einfache Option zur Einschätzung der rechtsventrikulären Funktion ist die TAPSEMethode, „tricuspid-annular plane systolic excursion“. Dabei wird mittels M-ModeEinstellung die systolische Exkursion über dem lateralen Trikuspidalring in Richtung auf
den Schallkopf gemessen. Abbildung 24 zeigt eine M-Mode-Messung (untere Bildhälfte)
über dem lateralen Trikuspidalring (gestrichelte rote Linie). In dieser M-Mode-Ableitung
kann man dann die Bewegung des Trikuspidalrings in der Systole in Richtung der
Herzspitze quantifizieren (roter Balken).32
Abb.24: Apikaler Vier-Kammer-Blick zur Bestimmung der rechtsventrikulären Funktion anhand der
TAPSE-Methode. 32
35
Zusätzlich sollte mittels Farbdoppler eine potentielle Trikuspidalinsuffizienz (TI)
dargestellt werden. Eine höhergradige TI stellt sich mit einem deutlichen Farbjet im
rechten Vorhof dar, wobei dieser dann auch meist vergrößert ist.32
2.3.9. Spezielle und morphologische echokardiographische Messparameter
Eine vollständige echokardiographische Untersuchung sollte neben der bereits erwähnten
Messparameter, wie der Ermittlung der Dimensionen der Herzhöhlen und ventrikulären
Wanddicken, der Morphologie und Beweglichkeit der Herzklappen, der Integrität von
interventrikulärem und interatrialem Septum ebenso die herznahen Gefäße (insbesondere
die Aorta), die Erfassung von Raumforderungen bzw. Zusatzstrukturen sowie die
Beurteilung des Perikards (Erguss, Tamponade, Konstriktion) beinhalten.36
Der systolische pulmonalarterielle Druck (PASP), ein weiterer wichtiger Kennwert der
kardialen
Hämodynamik,
lässt
sich
aus
der
Geschwindigkeit
eines
Trikuspidalinsuffizienzjets als die Summe des daraus abgeleiteten Druckgradienten
(zwischen rechtem Ventrikel und Vorhof) und einem Schätzwert des rechten Vorhofdrucks
berechnen (vgl. 2.3.5).31
Pathologische Befunde wie Perikarderguss sowie bereits erwähnte intraventrikuläre
Raumforderungen und Veränderungen in der Morphologie von Mitral-, Trikuspidal-,
Pulmonal- und Aortenklappe lassen sich am besten in der 2-D-Echokardiographie
evaluieren.32
2.3.10. Zusammenfassung
Zusammenfassend werden folgende echokardiographischen Paramatern bei den hundert
Patienten mit AS gemessen beziehungsweise berechnet.
Im M-Mode und 2-D-Echo werden dargestellt:
-
Klappenmorphologie
-
LV-Funktion (qualitativ und quantitativ)
-
LV-Hypertrophie
-
begleitende Erkrankung der Herzkammern und –klappen (z.B. MI)
-
Aortenwurzel und Aorta ascendens
-
Größe des linken Vorhofs
Im pw-, cw- und Farbdoppler werden ermittelt und berechnet:
-
Jetgeschwindigkeit
36
-
Hinweise für eine dynamische Obstruktion im LVOT
-
effektive AÖF (Kontinuitätsgleichung)
-
Pulmonalarteriendruck
-
diastolische Funktion
-
AI
-
begleitende Mitralklappenfehler
2.4. GEWEBEDOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE
2.4.1. Allgemeines
Ziel der Gewebedoppler-Echokardiographie ist es, die regionale Myokardfunktion durch
Geschwindigkeitsmessungen zu erfassen. Während die Globalfunktion des Herzens durch
die bereits beschriebenen Parameter wie die Ejektionsfraktion oder das Schlagvolumen gut
quantifiziert werden kann, ist die Beschreibung der regionalen Funktion mit den
beschriebenen Methoden im Kapitel 2.3 nur eingeschränkt möglich.
Seit
den
ersten
Berichten
von
Yoshida
(1961)
über
die
Messung
von
Myokardgeschwindigkeiten hat die Gewebedoppler-Technik eine gewaltige Entwicklung
hinter sich gebracht.39 Durch die Nutzung des Farb-Doppler-Prinzips konnten Ende der
80er-Jahre Myokardgeschwindigkeitsprofile beschrieben und ihre Veränderungen bei
verschiedenen
Krankheitsbildern
untersucht
werden.43
Mit
Hilfe
digitaler
Nachverarbeitung der gespeicherten Farb-Doppler-Daten können nicht nur einfache
Geschwindigkeitsmessungen durchgeführt, sondern wie im Folgenden beschrieben auch
die Myokardbewegung, -verformung und -verformungsrate berechnet, vielfältig dargestellt
und analysiert werden.44 Parametrische Bildgebung ermöglicht zudem die zeitliche
Abfolge der Myokardkontraktion farbkodiert abzubilden. Die moderne Echokardiographie
beruht auf der Weiterentwicklung der Techniken der Funktionsanalysen. In Zukunft
möchte man erreichen, dass die Doppler-basierte Geschwindigkeitsmessung durch eine
Analyse der Myokardbewegung aus dem Graustufenbild durch Verfolgen von Mustern in
der
Myokardtextur
(„speckle
tracking“)
ersetzt
wird
umso
Bewegungs-
und
Verformungsparameter in beliebiger Richtung innerhalb der Bildebene berechnen zu
können (zweidimensionale Geschwindigkeits- und Verformungsmessung).31,
44
Die
Einführung dreidimensionaler echokardiographischer Datensätze ist eine weitere
Bereicherung der kardiologischen Diagnostik. Man verspricht sich eine dreidimensionale
37
Funktionsanalyse und die Kombination von Funktionsmessungen mit morphologischen
Informationen. Aufgrund unzureichender Datenerhebungen ist diese Technik noch nicht
für eine Routineuntersuchung standardisiert und sollte Grundlage weiterer Studien sein.45
Für die Studie wird bei allen hundert Patienten mit einem 2D-Colour-Gewebe-Doppler
(CDMI) präinterventionell sowie direkt postinterventionell und nach drei, sechs und zwölf
Monaten eine Gewebedoppler-Echokardiographieuntersuchung durchgeführt. Dabei sollen
regionale
Geschwindigkeits-
und
Deformationseigenschaften
einer
bestimmten
Myokardregion ermittelt und eine mögliche Verbesserung der Myokardfunktion nach
PAVR aufgezeichnet werden.
2.4.2. Technische Grundlagen
Grundsätzlich liegt dem Gewebedoppler die gleiche Technik der Datenerhebung wie der
bereits beschriebenen, konventionellen Doppler-Untersuchung zugrunde. Abbildung 25
veranschaulicht den Unterschied zwischen diesen beiden Methoden und das Prinzip des
Gewebedopplers: Durch entsprechende Filter können die schnellen Erythrozyten, die
Geschwindigkeiten in der Größenordnung von Metern pro Sekunde erreichen, im
Gewebedoppler unterdrückt und die Signale von festen Strukturen mit Geschwindigkeiten
im Zentimeter pro Sekunde (cm/s) Bereich hervorgehoben werden.37 Das Myokard erreicht
im basalen, lateralen Wandabschnitt Geschwindigkeiten von 15 bis 20 cm/s und verursacht
durch entsprechend eingesetzte Filter eine hohe Dopplerverschiebung und erzeugt ein
starkes Echo im Ultraschallbild. Das Ventrikelkavum erscheint aufgrund der niedrigen
Signalintensität des Blutes „schwarz“. So werden mit dem Gewebedoppler keine
Blutflussgeschwindigkeiten sondern transmurale myokardiale Geschwindigkeitsgradienten
gemessen. Blutkoagel und langsamer Blutfluss haben eine höhere Signalintensität und
können daher mit abgebildet werden.46
Abb.25: Gewebedoppler-Signaleigenschaften.54
38
Wie bei der
Blutflussmessung existieren zwei Varianten des Gewebe-Dopplers: der
gepulste Spektral-Doppler (in Analogie zum pw-Doppler) und der Farb-Gewebedoppler
(analog zum Farb-Doppler bei Blutflussmessungen).33 Beide Verfahren beruhen nicht auf
der Frequenzverschiebung eines von einem bewegten Reflektor zurückgeworfenen
Ultraschallsignals im Vergleich zum Sendesignal, sondern auf der Auswertung von
Phasendifferenzen
zwischen
konsekutiv
ausgesandten
Ultraschallimpulsen.
Sie
entsprechen so nicht im eigentlichen physikalischen Sinne dem „Doppler-Prinzip“.33
Zur selektiven Messung der Geschwindigkeiten verwendet man am besten den SpektralDoppler, da er eine sehr gute zeitliche Auflösung und eine genaue Abbildung des
Geschwindigkeitsspektrums bietet. Diese sehr hohe zeitliche Auflösung (über 250 samples
pro Sekunde) bedeutet jedoch einen Verlust in der räumlichen Auflösung.46
Die Verarbeitung der Farb-Gewebedopplerdaten erfolgt im Gegensatz zu den SpektralDoppler-Verfahren nicht sofort, sondern erfordert eine nachträgliche Auswertung (sog.
„post processing“), da das menschliche Auge nicht in der Lage ist, die komplexen
Farbmuster schnell genug zu erfassen. Vorteil des Farb-Gewebedopplers ist es, dass man
durch geeignete Auswertesoftware Geschwindigkeitsinformationen über die ganze
Schnittebene erhält, so dass die regionale Myokardgeschwindigkeit oder eine Vielzahl
weiterer, abgeleiteter Parameter an jedem beliebigen Punkt der Schnittebene analysiert
werden können.33 Dabei sollte die Aufnahmelänge großzügig bemessen werden und
mindestens vier QRS-Komplexe umfassen.33 Die Geschwindigkeiten werden in Farben
umgesetzt und dem Bild überlagert. Die Farben der verschiedenen Bewegungsrichtungen
entsprechen denen der bereits beschriebenen, konventionellen Farbdoppler-Untersuchung:
Blaue beziehungsweise rote Farbtöne signalisieren Bewegungen vom Schallkopf weg
beziehungsweise zum Schallkopf hin; Turbulenzen werden grün angezeigt.33 Durch
Messung mittlerer Geschwindigkeiten erlaubt diese Methode sowohl eine hohe zeitliche
(über hundert „images“ pro Sekunde), als auch eine hohe räumliche Auflösung.33
So weichen die absoluten Geschwindigkeiten bei Spektral- und Farb-Dopplermodus
geringfügig voneinander ab, wobei der Farbdoppler gewöhnlich die mediane
Geschwindigkeit
des
Spektral-Dopplers
und
damit
eine
niedrigere
als
die
Maximalgeschwindigkeit des Spektral-Dopplers anzeigt.33
Alle Parameter der Gewebedoppler-Echokardiographie sind nur dann messbar, wenn der
Schallstrahl parallel zum Myokard eingestellt wird, entsprechend der im Kapitel 2.3.
beschriebenen Kosinusbeziehung im konventionellen Dopplerverfahren. Darüber hinaus
benötigt der Spektral-Doppler für eine adäquate Messung eine bestimmte Größe und
39
Position der Messregion, die ermöglicht, dass das zu untersuchende Myokardareal während
des gesamten Herzzyklus nicht aus ihr auswandert.33 Das Koordinatensystem besteht aus
drei Raumachsen und ist, charakteristisch für die Echokardiographie, entlang der
Herzachse ausgerichtet, da die im Kapitel 2.3. beschriebenen standardisierten Schallebenen
in apikalen und parasternalen Schnitten dann rechtwinklig oder parallel zu den
Bezugsebenen eines solchen Systems liegen. Abbildung 26 veranschaulicht, dass so drei
wesentliche Komponenten der Myokardverformung unterschieden werden können: die
longitudinale Verkürzung, die zirkumferenzielle Verkürzung und die radiale Verdickung.33
a)
b)
Abb.26: a) Koordinatensystem der Echokardiographie: ausgerichtet an der Herzachse
b) Hauptverformungskomponente eines Myokardsegments.33
Mit Hilfe dieser beiden Varianten des Gewebedopplers und des beschriebenen „post
processings“
werden
in
der
Studie
bei
allen
hundert
Patienten
regionale
Myokardeigenschaften aufgezeichnet. Für die Analyse der regionalen Verformung und
Geschwindigkeit des Myokards werden die im Folgenden beschriebenen Parameter
Geschwindigkeit, Bewegung, Strain und Strain Rate verwendet.
2.4.3. Geschwindigkeit und Bewegung
Die Herzmuskelkontraktion (Systole) führt zu einer Bewegung der Herzbasis in Richtung
des relativ fixen Apex und umgekehrt die Herzmuskelrelaxation (Diastole) zu einer
Bewegung der Herzbasis gegen den Apex. So ändern bestimmte Herzmuskelabschnitte mit
einer bestimmten Geschwindigkeit im kardialen Zyklus ihre Lage und Form. Diese
40
Geschwindigkeit ist echokardiographisch messbar, wobei der Schallkopf immer den
Bezugspunkt der Messung darstellt. So wird von einer sechs bis acht Millimeter großen
Region im Myokard (ROI) die Geschwindigkeit des Herzmuskels analysiert. Sie wird in
Zentimeter
pro
Sekunde
angegeben
(cm/s)
und
ist
in
der
longitudinalen
Myokardeinstellung am Apex niedrig und Basal am höchsten, dabei bleiben die einzelnen
Geschwindigkeitsspitzen in der zeitlichen Abfolge gleich. So erhält man die in Abbildung
27 typischen Kurvenformen des linken Ventrikels.44
Abb.27: Basoapikaler Geschwindigkeitsgradient im Dopplersignal.33
Die Geschwindigkeiten von Endokard - Epikard variieren ebenfalls, im Bereich des
Epikards werden höhere Geschwindigkeiten
Geschwindigkeitsprofile
unterscheiden
sich
gemessen.37,
zwischen
34
Die longitudinalen
den
verschiedenen
linksventrikulären Herzwänden und im Vergleich weist der rechte Ventrikel höhere lokale
Geschwindigkeiten auf als der linke.37, 46
Allerdings ist die Information eines regionalen Geschwindigkeitsprofils aus zweierlei
Aspekten nur bedingt repräsentativ für die Funktion des gemessenen Myokards.
Methodenbedingt können einerseits Anschallwinkel und eine gedrehte Herzachse zu einer
Abweichung der Bewegungs- von der Messrichtung führen, andererseits kann beim
regionalen Geschwindigkeitsprofil nicht vermieden werden, dass die Kontraktionen
benachbarter Myokardsegmente, die zu passiven Bewegungen der zu untersuchenden
Region führen („tethering“), und die Globalbewegungen des Herzens im Thorax in die
Messung miteinbezogen werden.37, 44
Integriert man das regionale Geschwindigkeitsprofil, gibt es Auskunft über die Motilität
des Myokards in Millimeter (mm) gegenüber dem Schallkopf und beschreibt das Ausmaß
der myokardialen Lageänderung.33 Somit kann Bewegung ebenfalls mittels Integration der
Geschwindigkeits-Zeit-Kurve eines Dopplersignals (vgl. Abb.28 links) bestimmt werden,
41
anstatt wie gewöhnlich durch Markierung markanter Konturen im M-Mode (vgl. Abb.28
rechts).33
Abb.28: Messung von Bewegung. links: Gewebedoppler; rechts: M-Mode.33
Die Myokardbewegung kann mittels farbiger Kodierung eines bestimmten Zeitabschnittes
in einem einzigen Standbild dargestellt werden („tissue tracking“, vgl. Abb.31.b).44
Aufgrund der mathematischen Abhängigkeit unterliegt die Bewegung den gleichen
Messfehlern wie die Geschwindigkeit und spiegelt ebenso nicht ausschließlich die
regionale Myokardfunktion wider.
So gestaltet sich die Aussagekraft dieser beiden Gewebedoppler-Messungen, insbesondere
in Bezug auf die Beurteilung der regionalen Myokardfunktion, im klinischen Alltag
schwierig. Normwerte sind mit deutlich individueller Streuung, Altersabhängigkeit und
regionalen Unterschieden behaftet, und regionale Störungen der Herzmuskelfunktion
führen in allen Herzwandabschnitten zu komplexen Veränderungen im Bewegungsmuster,
deren Interpretation längeren Trainings und einiger Erfahrung bedarf.33 Obwohl lokal
gemessen, ist die resultierende Interpretation von Geschwindigkeit und Bewegung nur
eine summarische Information über das gesamte Herz. Sie ermöglichen die Aussage zum
Vorliegen einer akuten Durchblutungsstörung. Eine Messung der tatsächlichen lokalen
Deformation des Myokards, unabhängig von der globalen Herzbewegung, wurde jedoch
erst durch die Einführung von Strain- und Strain-Rate-Messungen ermöglicht.
2.4.4. Strain und Strain Rate
Ende der 90er-Jahre wurde in Skandinavien die Strain-Rate-Imaging-Technik entwickelt,
die die Darstellung der tatsächlichen Herzmuskelverformung und ihres zeitlichen
Verlaufes auf Basis der Dopplerdaten ermöglichte.47 Mit Hilfe dieser Methode können die
beschriebenen Verfälschungen in der Geschwindigkeits- und Bewegungsmessung durch
regionale und globale Einflüsse übergangen werden. Im Gegensatz zur reinen
42
Geschwindigkeitsanalyse quantifizieren Strain und Strain Rate die tatsächlichen lokalen
Verformungseigenschaften des Myokards ohne dabei von passiver Mitbewegung durch das
angrenzende Areal („tethering“) beeinflusst zu werden.48 Klinische Untersuchungen zeigen
regional relativ einheitliche Muster und geringere interindividuelle Unterschiede dieser
Parameter.49
Strain bedeutet im eigentlichen Sinne Verformung und während in der beschriebenen
Geschwindigkeitsmessung Myokardbewegungen in Beziehung zu einem fixen Punkt
erfasst werden, können mit der Strain-Methode aktive Eigenbewegungen von
Myokardarealen beschrieben werden. Dies bedeutet, dass Strain das Ausmaß der relativen
Abstandsänderungen zweier Konturen, ausgedrückt in Prozent (%), angibt (vgl Abb.31.c).
Strain Rate ist der zeitliche Verlauf einer Verformung und wird als Verformungsrate
bezeichnet. Es entspricht der relativen Längenänderung pro Zeit und entsprechend ist die
Einheit eins pro Sekunde (1/s). Strain Rate (Synonym: Verformungsgeschwindigkeit,
Verformungsrate) kann auch durch die oben beschriebene Geschwindigkeit ausgedrückt
werden,
da
ein
regionaler
Geschwindigkeitsgradient
im
Myokard
(also
eine
Geschwindigkeitsdifferenz zweier Punkte in einem bestimmten Abstand) analytisch
identisch mit der Verformungsgeschwindigkeit ist. Durch diese Differenzbildung zweier
Geschwindigkeiten
können
die
beschriebenen
äußeren
Einflüsse
der
Geschwindigkeitsmessung eliminiert und die tatsächlich regionale Funktion abgebildet
werden. Mittels „post processing“ ist die Berechnung der lokalen Myokardverformungsrate
aus den gespeicherten Farbdopplerdaten sehr einfach.33 Dabei wird die relative
Längenänderung pro Zeiteinheit, die sogenannte Strain Rate über den Gradienten zweier
Verformungsgeschwindigkeiten benachbarter Myokardpunkte berechnet:50
SRn(t)
SRn(t) = Natural Strain Rate
v1(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 1 zum Zeitpunkt t
v2(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 2 zum Zeitpunkt t
r = Abstand zwischen Punkt 1 und Punkt 2
Um alle Geschwindigkeitsdaten des jeweiligen Bildes zu Geschwindigkeitsgradienten
umzuwandeln, wird der Algorithmus auf jeder Scanlinie (zwei Geschwindigkeiten in
einem definierten Abstand) Pixel für Pixel angewendet (vgl. Abb.31.d).33 Für eine korrekte
Datenerhebung gilt auch hier, dass der Schallstrahl parallel zum Myokard ausgerichtet
werden muss.
43
Die beschriebene Verformung (Strain, Abb.31.c). erhält man entweder durch eine
anschließende, zeitliche Integration der Verformungsrate oder durch Abstandsmessungen
im M-Mode. Beide Methoden sind inhaltlich gleichwertig, führen jedoch zu numerisch
verschiedenen Ergebnissen und müssen ineinander umgerechnet werden.33 Dies führte zu
zwei verschiedenen Strain-Bezeichnungen: „Lagrangian Strain“ und „Eulerian Strain“
(Synonym: „Natural Strain“).
Der „Lagrangian Strain“ wird mittels M-Mode-Daten ermittelt, wobei die Ausgangslage
Bezugspunkt für die Berechnung der Verformung des Objektes ist. Mathematisch
ausgedrückt bedeutet dies:
εL
–
εL = Lagrangian Strain
L0 = Ausgangslänge
L1 = Länge des Objekts
Im Falle der Dopplermessung, bei der sich die Berechnung auf eine variable
Ausgangslänge, ausgehend vom jeweiligen Messzeitpunkt, bezieht, handelt sich es um den
„Eulerian Strain“:
εn
εn = Natural Strain
t = Zeitpunkt der Messung
t0 = Referenzzeitpunkt
v1(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 1 zum Zeitpunkt t
v2(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 2 zum Zeitpunkt t
r = Abstand zwischen Punkt 1 und 2
„Lagrangian“ und „Eulerian Strain“ stehen in einem nicht linearen Verhältnis zueinander.
Mittels einer Exponentialfunktion können sie ineinander umgerechnet werden.33
Zusammenfassend kann Strain wie folgt interpretiert werden: Positive Werte beschreiben
die regionale, longitudinale Verkürzung beziehungsweise radiale Verdickung der
Herzwände und negative Werte die longitudinale Verlängerung beziehungsweise radiale
Verschmälerung. Im pathologischen Fall ergeben sich deutliche Abweichungen des StrainProfils vom Normalbefund und so ist Strain ein zuverlässiger Parameter für die
Einschätzung der linksventrikulären Funktion des Herzens.33
44
Strain Rate ist die Ableitung des Strains nach der Zeit und entspricht der regionalen
Verkürzungs- oder Verlängerungsgeschwindigkeit des Herzmuskels.37 Eine systolische
longitudinale, regionale Myokardverkürzung wird mit negativen Werten ausgedrückt, eine
diastolische -verlängerung mit positiven. Bei radialer Messung verhält es sich umgekehrt:
positive Werte bei Wandverdickung und negative bei einer Wandverdünnung.46 Im
gesunden Myokard konnte in Studien eine gute Korrelation zwischen der maximalen
globalen Druckänderungsgeschwindigkeit (dp/dtmax) im linken Ventrikel und dem
regionalen Strain Rate festgestellt werden. So ist anzunehmen, dass ein Zusammenhang
zwischen Strain Rate und Myokardkontraktilität besteht.33, 47
Beide Parameter, Strain und Strain Rate, enthalten die identischen Informationen über die
zeitliche Abfolge von Myokardverlängerung beziehungsweise -verkürzung. Die Daten im
Strain Rate sind oftmals besser erkennbar als im Strain.33 Abbildungen 29 bis 30 zeigen
Beispiele der radialen beziehungsweise longitudinalen Strain und Strain Rate Profile.
Abb.29: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain-Rate-Kurve.51
S = Maximal systolische Strain Rate
E = Frühe diastolische Strain Rate
A = Späte diastolische Strain Rate
AVO = Aortic Valve Opening
AVC = Aortic Valve Closure
MVO = Mitral Valve Opening
MVC = Mitral Valve Closure
T = Zeit
45
Abb.30: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain Kurve.51
SMAX = Maximal systolischer Strain
SEND = Endsystolischer Strain
AVO = Aortic Valve Opening
AVC = Aortic Valve Closure
MVO = Mitral Valve Opening
MVC = Mitral Valve Closure
T = Zeit
Strain und Strain Rate revolutionierte die Gewebedoppler-Echokardiographie. Jedoch darf
aus Strain Rate oder Strain nicht direkt auf eine Kontraktion oder Relaxation des Myokards
geschlossen werden. Mit der derzeitigen Technik ist es nicht möglich festzustellen, ob es
sich bei der beobachteten Myokardverformung um einen passiven oder aktiven Prozess
handelt. Hierfür wäre es nötig, die verbrauchte Energie der dargestellten Verformung zu
messen, ein bisher noch experimentelles Messverfahren, dessen klinische Anwendbarkeit
ungewiss erscheint.33
In der Studie wird aufgrund der einfacheren Datenerhebung der beschriebene „Natural
Strain Rate“ gemessen, also der momentane räumliche Geschwindigkeitsgradient zwischen
zwei Punkten. Dabei unterscheidet man, wie später nochmal erläutert, maßgeblich radiale
und longitudinale myokardiale Geschwindigkeits- und Verformungsqualitäten.
46
2.4.5. Darstellungsmethoden
Abbildung 31 zeigt, dass die Gewebedopplerdaten dem Graustufenbild farbkodiert
überlagert oder als Kurve im Zeitverlauf dargestellt werden können.33
Abb.31: Die wichtigsten Gewebedoppler-Modalitäten im Vergleich.44
a) Geschwindigkeit
b) Bewegung
c) Strain
d) Strain Rate
Oben: parametrische Bilder mit gängigen Farbskalen, Vierkammerblick
Mitte: typische Kurvendarstellung der Parameter, abgeleitet am gelben Punkt
Dabei eignet sich die Darstellung als Kurve besonders für Messungen und erlaubt die
visuelle Beurteilung der allgemeinen Kurvenform.33 Abbildung 32 zeigt Kurvenprofile im
Bereich des Septums einer gesunden Person. Alle Daten wurden aus dem gleichen
Messfenster aufgenommen. Während Geschwindigkeit und Bewegung apikobasal
zunehmen, zeigen Strain und Strain Rate relativ konstante Werte auf, ohne eine Zu- oder
Abnahme vom Apex zur Basis.
47
Abb.32: Kurvenprofile von Geschwindigkeit, Bewegung, Strain Rate und Rate aus drei Messregionen: Apex,
Midwall, Base.37
Die farbkodierte Darstellung von Geschwindigkeit und Strain Rate ist durch die bereits
beschriebene beschränkte Aufnahmefähigkeit des menschlichen Auges, die Fülle der
gelieferten Daten zu erfassen, für eine direkte Auswertung nicht geeignet. Durch die MMode-Darstellung kommt es dennoch zu einer direkten farbkodierten Messung. Dabei wird
innerhalb des Myokards eine Freihand-M-Mode-Linie („curved“ M-Mode) gezeichnet und
die resultierende M-Mode-Darstellung gibt einen guten Überblick über den Zeitverlauf und
die räumliche Verteilung der jeweiligen Funktionsparameter. Mittlerweile ist dies eine
unverzichtbare
Methode
der
Datenanalyse.33
Abbildung
33
zeigt
diese
Darstellungsmethoden: Der curved M-Mode ist die freihand gezeichnete Linie. Anhand
der Darstellung von EKG und Zeitintervallen werden die Daten in Verbindung zum
kardialen Zyklus gebracht. Die Daten werden als Bildschleife digital gespeichert und sind
Grundlage aller weiteren beschriebenen Nachberarbeitungsprozesse.44
48
Abb.33: Darstellungsmethoden der Geschwindigkeitsmessung.44
Links: Schmaler Bildsektor mit Farbgewebedoppler-Darstellung der septalen Wand. Die curved M-ModeLinie ist eingezeichnet
Rechts oben: curved M-Mode-Darstellung
Rechts mitte: regionale Geschwindigkeitsprofile; extrahiert aus Farbdoppler-Datensätzen
Rechts unten: EKG und Zeitintervalle
AKÖ: Aortenklappenöffnung; AKS: Aortenklappenschluss; MKÖ: Mitralklappenöffnung; MKS:
Mitralklappenschluss.
2.4.6. Typische Messwerte und Messmethoden von Strain und Strain Rate
Aufgrund des beschriebenen mathematischen Zusammenhangs von Strain und Strain Rate
durch Integration beziehungsweise Differenzierung werden beide Parameter im Folgenden
gemeinsam abgehandelt. Dabei werden typische linksventrikuläre Messwerte innerhalb des
kardialen Zyklus vorgestellt.
Die isovolumetrische Kontraktionsphase beginnt mit dem Mitralklappenverschluss (MKS).
Dabei werden hohe Strain-Rate-Werte mit einem biphasischen Signal aufgezeichnet. Der
Strain, also die tatsächliche Längenänderung des Muskels, ist eher noch gering.33
In der Systole kommt es zu maximalen Strain-Rate-Werten um 1,5-2,0 s-1. Durch
schnellere Verformungsgeschwindigkeit in der freien, lateralen Wand des linken
Ventrikels kann dort ein frühsystolisches Maximum angezeigt werden. Die beschriebenen
basoapikalen Geschwindigkeitsunterschiede sind in der maximal messbaren Strain Rate
wesentlich geringer.33
Mit dem Aortenklappenschluss (AKS) beginnt die isovolämische Relaxation (IVRT). In
longitudinaler Richtung kommt es ebenfalls zu einem meist biphasischen Signal. Aufgrund
der regional sehr unterschiedlich ausgeprägten Formänderungen des Herzens findet sich
zumeist eine longitudinale Myokardverlängerung im mittleren Segment (positive StrainRate-Werte), während Apex und Basis sich eher verkürzen (negative Strain-Rate-Werte).
Trotz einer geringen effektiven Muskelumformung kommt es in der IVRT zu relativ hohen
49
Werten. Kurz vor der Mitralklappenöffnung (MKÖ) setzt eine kurze, apikale
Dehnungsphase ein.33
Die frühdiastolische Dehnung verläuft wellenförmig von basal nach apikal und wird in der
Echokardiographie als E-Welle bezeichnet. Somit findet hier auch keine gleichzeitige
Verformung der verschiedenen Myokardregionen statt. Bei jungen Menschen beträgt die
zeitliche Spanne vom basalen Beginn dieser Welle bis zum Erreichen des Apex zwischen
90 bis 120 ms. Anschließend ist häufig eine sich umgekehrt, also apikobasal ausbreitende
Dehnung
zu
erkennen,
die
möglicherweise
die
Ursache
der
diastatischen
Nachschwankungen in Gewebedopplermessungen ist.
Die spätdiastolische Dehnung wird als A-Welle bezeichnet und ähnelt grundsätzlich der EWelle. Unterschiedlich sind lediglich die schnellere, basoapikale Ausbreitung (40-65 ms)
und die niedrigeren Strain-Rate-Werte.
Die systolische Pumpfunktion des LVs, in Kapitel 2.3 mittels EF beschrieben, korreliert
gut mit der beschriebenen maximalen systolischen longitudinalen Verkürzungsgeschwindigkeit (Strain Rate, S) und der frühdiastolischen Dehnung (E-Welle).38, 48
Der Quotient aus maximaler frühdiastolischer transmitraler Flussgeschwindigkeit E und
dem Gewebedoppler-Parameter (E-Welle) erlaubt die Abschätzung des enddiastolischen
Drucks des LVs.48
Die longitudinalen Geschwindigkeits- und Verformungsprofile des rechten Ventrikels
haben grundsätzlich einen ähnlichen Kurvenverlauf wie die beschriebenen Parameter des
LVs. Jedoch sind die Maximalwerte der freien lateralen Wand des RVs signifikant höher
als im Septum oder der lateralen linksventrikulären Wand.33 Radiale Funktionsparameter
des RV sind aufgrund der geringeren Wanddicke echokardiographisch kaum erfassbar.33
Die Positionierung des Messfensters, die sogenannte „region of interest“ (ROI) oder
„sample volume“ der Dopplermethode, erfolgt im Allgemeinen einheitlich und meist am
basalen Ende der Myokardsegmente. Mittels Spektral-Doppler wird das sogenannte 18Segment-Modell gemessen. Darunter versteht man eine Messung der longitudinalen
Geschwindigkeiten, wobei die ROI am Klappenring sowie an den Enden des basalen und
medialen, seltener auch des apikalen Segments einer jeden Wand positioniert werden.
Dabei sollen keine epi- oder endokardialen Anteile miterfasst werden, sondern nur
Messungen entlang des Myokards erfolgen. Geschwindigkeitsskala und Nulllinie werden
so eingestellt, dass die Spektralkurve die gesamte Anzeige ausfüllt. Um zu gewährleisten,
dass die zu messenden Regionen zu allen Zeiten im Herzzyklus liegen, kann die ROI
manuell angepasst werden (tracken). Dabei sollte darauf geachtet werden, dass das sample
50
volume nicht im Bereich der Papillarmuskeln liegt. Beim Farbdoppler wird die
Pulsrepititionsfrequenz (PRF) so angepasst, dass ein Aliasing (vgl. Kapitel 2.3) vermieden
wird, denn durch korrekte Geräteeinstellung ist Aliasing beim Gewebedoppler fast immer
vermeidbar.33 Zu erkennen sind diese Zonen durch abrupte Farbumschläge. Der SignalRausch-Abstand
wird
durch
Mittelung
der
Geschwindigkeitsinformation
im
Farbdopplermodus verbessert. Winkelfehler werden vermieden, indem die Ausrichtung der
ROI in Richtung des Schallkopfes vorgenommen wird. Um etwaige Artefakte in einem
Herzzyklus zu tilgen, erscheint es, wie bereits beschrieben, sinnvoll die Strain- und StrainRate-Werte zu mitteln. Der Bestimmungszeitraum sollte sich sinnvollerweise über drei
Herzzyklen
erstrecken
und die Mittelung
ohne
Kurvenglättung erfolgen.
Bei
Folgeuntersuchungen ist es besonders wichtig, die ROI wieder in die gleiche, zuvor
gemessene Region einzustellen.
In der Studie wird bei allen hundert Patienten eine Echokardiographie mittels eines 2DColour-Gewebe-Dopplers (CDMI) durchgeführt, um die regionale myokardiale Funktion
zu analysieren und ein genaues Strain-Rate-Profil zu erstellen. Die Daten werden gemäß
der beschriebenen Messmethoden ermittelt. Im apikalen Vier-Kammer-Blick wird die
longitudinale Funktion des Herzens in drei unterschiedlichen ROIs bestimmt. Dabei
kommt es zur Aufzeichnung der myokardialen Verkürzung (Systole) oder myokardialen
Verlängerung (Diastole) im intraventrikulären Septum, der lateralen freien Wand des LVs
sowie der lateralen freien Wand des RVs. Zur Bestimmung der radialen Funktion werden
die myokardiale Verdickung (Systole) und die myokardiale Verschmälerung (Diastole) im
parasternalen Langachsenschnitt bestimmt. Mittels geeigneter Software werden diese
CDMI-Daten
gespeichert,
umgerechnet
und
analysiert.
Zur
Abschätzung
der
longitudinalen Strain Rate beziehungsweise der radialen Strain Rate wird basal,
mittventrikulär und apikal für alle beschriebenen 18 Segmente der Herzwände im LV
beziehungsweise
der
inferolateralen
Wand
des
LVs
der
räumliche
Geschwindigkeitsgradient bestimmt. Die Strain-Rate-Werte werden wie beschrieben über
drei Herzzyklen gemittelt und nach der Zeit integriert. So erhält man den Natural Strain
(ε). Enddiastolische Messungen dienen dabei als Referenzwerte. Aus den resultierenden
Strain-Rate- und Strain-Kurven werden der maximale systolische Strain-Rate-Wert (SRs,
„first peak“), der postsystolische Strain-Rate-Wert („second Peak“), der endsystolische
Strain sowie der maximale postsystolische Strain (SMAX) bestimmt (vgl. Abbildung 42 in
Kapitel 3.4). Um erhöhte LV-Füllungsdrücke festzustellen wird die Blutflussgeschwindigkeit des frühen Einstroms (E-Welle) zur Mitralringgeschwindigkeit zum
51
gleichen Zeitpunkt (Ea-Welle) ins Verhältnis gesetzt (E/Ea). Die Ermittlung der Zeitpunkte
für Mitral- und Aortenklappenöffnung und -schluss erfolgt mittels konventionellen
Einstromprofilen und dient der Ermittlung der isovolumetrischen Kontraktionsphase und
der
isovolämischen
Relaxation
(IVRT).
Es
wird
darauf
geachtet,
dass
die
Reproduzierbarkeit der jeweiligen Messungen nicht mehr als zehn Prozent für SR und elf
Prozent für ε beträgt.
2.4.7. Normwerte
Anerkannte Normwerte liegen gemäß der aktuellen Leitlinien der amerikanischen und
europäischen Gesellschaft für Kardiologie nicht vor, da Myokardgeschwindigkeiten große
inter- und intraindividuelle Unterschiede zeigen.2 Diese resultieren aus Winkelfehlern bei
der Anlotung des Schallstrahls auf das Myokard im Vier-Kammerblick beziehungsweise
durch eine falsche Positionierung des Messfensters; dies ist problematisch aufgrund des
beschriebenen apikobasalen Geschwindigkeitsgradienten.33 Tabelle 4 fasst bisher in der
Literatur veröffentlichte Strain- und Strain-Rate Werte auf Dopplerbasis von Probanden
mittleren Alters und ohne bekannte Herzpathologien zusammen.
Tab.4: Longitudinale Strain Rate in s-1 und longitudinaler Strain (dimensionslos in der rechten Spalte) bei
Probanden, n= 10, mittleres Alter 30+/- 7,1 Jahre.33
52
Zusammenfassend kommt es in der Studie für alle beschriebenen Messungen hauptsächlich
auf
die
intraindividuellen
Verlaufsbeobachtungen
der
drei
unterschiedlichen
Probandengruppen prä- und postinterventionell nach drei, sechs und zwölf Monaten an.
Aufgrund der beachtlichen, interindividuellen Unterschiede bei den Messwerten, werden
nur der Verlauf und nicht die Werte an sich vor und nach PAVR miteinander verglichen.
Man schaut, ob es nach PAVR zu einer Verbesserung der Gewebedopplerdaten kommt und
ob es bezüglich des Erholungsprozesses zu unterschiedlichen Werten in den drei Gruppen
mit verschiedenen Fibrosegraden kommt.
2.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE
2.5.1. Allgemein
In den aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für
Kardiologie ist die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) derzeit nicht als
Routineuntersuchung bei AS vorgesehen, da die meisten CMR-Messungen in der Regel
auch durch die Gewebedoppler-Echokardiographie erfasst werden können.2 In vielen
veröffentlichten Arbeiten über die Diagnose von Herzkrankheiten wird die CMR, aufgrund
entscheidender Vorteile, dennoch als Goldstandard für die nicht invasive Messung der
links- und rechtsventrikulären Dimensionen, der Muskelmasse und der Funktion des
Herzens, inklusive der Bestimmung des Herzminutenvolumens über Schlagvolumen und
Herzfrequenz beschrieben.52, 53, 54 So kommt die CMR immer häufiger als alternative, nicht
invasive, röntgenfreie Technik in der Routine zum Einsatz und nicht nur, wenn eine
adäquate Echokardiographie nicht mehr möglich ist.
Bei der CMR kommt es zur Aufzeichnung von hochaufgelösten, dreidimensionalen
Bilddaten mit einem exzellenten nativen Weichteilkontrast, der durch die Verwendung von
gadoliniumhaltigen Kontrastmittel noch deutlicher wird.54 Das Herz kann mittels
geeigneter PC-Technik in jeder beliebigen Schnittebene bei hoher Reproduzierbarkeit
betrachtet werden.54 Dies ermöglicht
eine exakte Morphologie-Diagnostik, wobei die
Größe und Form der Herzkammern sowie deren Lagebeziehungen zueinander und die
Herzwandungen beurteilt werden.2, 55, 56 Die Ermittlung des links- und rechtsventrikulären
Blutvolumens, speziell in den Ventrikeln, erfolgt durch Direktmessung des kompletten
Volumens.2, 52, 54 Mittels der Phasenkontrasttechnik (PC-CMR) kann das Minutenvolumen
exakt gemessen (wichtig für die nicht invasive Bestimmung von Shunts) sowie eine präzise
53
Quantifizierung von Klappeninsuffizienzen (direkte Messung der Regurgitationsfraktion)
vorgenommen werden.54 Zusätzlich können die globale und regionale Perfusion sowie die
Kontraktilität und Vitalität beziehungsweise etwaige Schädigungen oder Narbenbildungen
des Myokards beurteilt werden.54,
55, 56
Dabei kommt es zu einer guten Beurteilung der
kardialen Morphologie und einer sehr genauen Quantifizierung der Herzfunktion, der
Herzdimensionen
und
der
Untersuchungsmethoden
Herzschrittmacher
Herzvolumina.2,
sind
einerseits
beziehungsweise
52
nicht
andere
Limitierende
Faktoren
MR-kompatible
ferromagnetische
dieser
transplantierte
Transplantate
oder
Metallsplitter in kritischen Positionen aufgrund der physikalischen Eigenschaften dieser
Methode und andererseits eine vom Patienten entwickelte Klaustrophobie in der MRRöhre.54
2.5.2. Das LGE-Phänomen
Die wichtige prognostische Bedeutung der beschriebenen echokardiographischen
Messungen zur Quantifizierung der rechts- und linksventrikulären Funktion wurde bereits
teilweise erwähnt und wird im Kapitel drei noch ausführlich besprochen. Eine wesentliche
Rolle spielt dabei die Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF), ein
wichtiger Parameter der globalen Pumpfunktion. Allerdings liefert diese Messmethode
keine
Auskunft
über
etwaige
mechanische
Abnormitäten
der
regionalen
Ventrikelmuskulatur, welche mittels Gewebedoppler bestimmt werden können (vgl. Kap.
2.3, 2.4., 3.3., 3.4.).33,
54
Jedoch führen schwierige anatomische Verhältnisse (z.B.
Emphysem, Adipositas) oft zu Problemen der echokardiographischen Bildgebung, so dass
die Herzfunktion über andere Methoden diagnostiziert werden sollte. Dabei ist wie bereits
beschrieben die CMR das Verfahren der Wahl zur Darstellung und Quantifizierung einer
abnormen Struktur und Physiologie des Herzens und der großen Gefäße inklusive der
Visualisierung
von
Defekten
oder
Narben
des
Myokardsgewebes.54
Die
kontrastmittelverstärkte CMR bietet durch die Applikation von Gadoliniumchelate die
beispiellose Möglichkeit, auf nicht invasivem Wege Schädigungen der Herzmuskulatur
objektivieren und zu quantifizieren.54 Aufgrund des speziellen Verteilungsmuster von
Gadolinium (Gd) in pathologisch veränderten Myokardstrukturen kann eine Aussage über
die Ätiologie und Prognose des geschädigten Herzens getroffen werden. Dabei kommt es
in den Fibrosebereichen, durch Verlust der Zellintegrität, Zellödem, Zellnekrose und
interstitiellem Ödem zur vermehrten Anreicherung des Kontrastmittels.54 Zusätzlich ist die
54
Auswaschkinetik, aufgrund einer verminderten Vaskulisierung, verzögert.57 So ist die
Ausdehnung und die Lokalisation des „Late-Gadolinium-Enhancement“-Phänomens
(LGE) ein exakter Indikator nicht-vitalen Gewebes bei Kardiomyopathien und gegenwärtig
Goldstandard bei der nicht invasiven Darstellung fibrotischen Gewebes.54
Die folgenden Abbildungen zeigen unterschiedliche Verteilungsmuster des „LateGadolinium-Enhancement“-Phänomens bei Patienten mit AS:
Abb.34: unterschiedliche Verteilungsmuster von LGE bei Patienten mit AS.58
a) Normalbefund
b) nach Infarkt: LGE mit subendokardialen Muster im Septum und Vorderwand
c) zwei LGE-Bereiche in der lateralen Wand des linken Ventrikels (rote Pfeile)
d) lineares Verteilungsmuster von LGE im Septum
e) Kurz- und f) Vier-Kammer-Blick-Schnitte im gleichen Patienten mit LGE in der inferolateralen Wand
(rote Pfeile)
2.5.3. Stufenweises diagnostisches Vorgehen
Entsprechend aktueller Leitlinien empfiehlt sich bei der Beurteilung der Herzfunktion und
Charakterisierung struktureller Myokardveränderungen mittels CMR insbesondere unter
Benutzung des LGE-Phänomens ein gestuftes Vorgehen.59, 60, 61
So werden in dieser Studie präinterventionell und zwölf Monate nach PAVR alle Patienten
ohne Kontraindikationen für die Magnetresonanztomographie mittels eines 1.5T MRTs
(Siemens Erlangen, Deutschland) EKG-kontrolliert und anhand der Kontrastmittelgabe
von Gadolinium (LGE-Phänomen) untersucht. Dies erfolgt innerhalb einer einzigen
Sitzung, die nicht länger als 40 Minuten dauern sollte. Kontraindikationen können dabei,
wie bereits erwähnt, Schrittmacherimplantate, Metallsplitter, Klaustrophobie der Patienten
oder eine Ablehnung der Untersuchung aus sonstigen Gründen sein. Die Aufzeichnung der
55
CMR-Protokolle erfolgt während der Untersuchung nach den Empfehlungen der aktuellen
Leitlinien.60,
61
Aufgrund der altersbedingten begrenzten kommunikativen Möglichkeiten
(Hörgeräte können nicht in der MR verwendet werden) und der eingeschränkten Fähigkeit
von älteren Patienten, den Atem länger anzuhalten kann die heutzutage empfohlene
Bildaufnahmetechnik, „steady-state free precession“ (SSFP), nicht angewendet werden.57
Die Protokolle werden für eine freie Atmung angepasst.62
Der erste Schritt beinhaltet die Überprüfung der Herz- und Aortenklappenfunktion sowie
die Analyse der Ventrikelgröße. Der Kurzachsenschnitt wird verwendet, um die
linksventrikuläre globale (LVEDV, LVESV, SV, EF, LV Myokardmasse) und regionale
(Wanddicke und Wandverdickung) Funktion mittels der ARGUS Software (Siemens,
Erlangen) zu quantifizieren. Die Planimetrie der Aortenklappenöffnungsfläche (AÖF)
erfolgt manuell auf den Bildern der Aortenklappe.
Im Folgenden wird nach möglichen Kontrastmittelanreicherungen (LGE-Phänomen)
geschaut. Während der intravenösen Applikation von 0,1 mmol pro kg Körpergewicht Gdhaltigen Kontrastmittel mit einer Rate von vier Milliliter pro Sekunde, gefolgt von einer 30
ml Kochsalzlösung, werden mittels der Technik der sogenannten „inversion-recovery
sequence“
Ruhe-Perfusionsbilder
erhoben:
drei
Kurzachsenschnitte
und
ein
Langachsenschnitt. Sofort nach dem ersten Durchgang wird eine zweite Dosis von 0,1
mmol pro kg Körpergewicht Gd-haltige Kontrastmittel gegeben, um den Kontrast des
LGE-Phänomens zu optimieren. Zehn Minuten später kommt es zur Aufzeichnung von
zwei- und/ oder dreidimensionalen Bildern des linksventrikulären Blutflusses (in- und
outflow),
anhand
denen
das
Blutflussvolumen
und
die
maximalen
Blutflussgeschwindigkeiten bestimmt werden (SV, maximale Aorten-, Mitralklappengeschwindigkeit, Rückflussvolumen).
Als letztes erfolgt die Auswertung des LGE-Befundes. Dabei wird die Anwesenheit
beziehungsweise Abwesenheit von LGE qualitativ nach der standardisierten Nomenklatur
für die Bildgebung des Herzens (17-Segment-Modell) bewertet (vgl. Abb.35).2, 57, 63
56
Abb.35: 17-Segment-Modell: Schematische Darstellung der Schnittebenen der vertikalen langen Achse
(VLA, ähnlich dem Zwei-Kammer-Blick), der horizontalen langen Achse (HLA, ähnlich dem Vier-KammerBlick) und der kurzen Achse (SA).63
2.6. BESTIMMUNG KARDIALER BIOMARKER
2.6.1. Allgemeines
Biomarker in der Medizin sind biologische Merkmale, die als Indikatoren für Krankheiten
herangezogen werden können. Dabei handelt es sich beispielsweise um Proteine, Enzyme
oder Hormone, dessen Vorhandensein beziehungsweise vermehrtes Auftreten auf einen
vorhandenen Krankheitszustand hindeuten kann. Folglich sind diese Biomarker im
Gewebe oder in Körperflüssigkeiten (bspw. Blut/Serum) objektiv bestimmbar.64 In dieser
Arbeit werden Biomarker, die in Verbindung zu kardiovaskulären Ereignissen stehen,
näher diskutiert. So wird bei allen Patienten präoperativ eine Blutentnahme durchgeführt,
um kardiale natriuretische Peptide (BNP, NT-pro-BNP) sowie Galektin-3 zu bestimmen.
Die Bedeutung dieser Biomarker wird im Folgenden näher beschrieben.
57
2.6.2. B-Typ natriuretisches Peptid
Das B-Typ natriuretische Peptid (brain natriuretisches Peptid) gehört zur Gruppe der
natriuretischen Peptide und wird in ein Vorläuferhormon (Pro-BNP) und dessen zwei
Spaltprodukte, das biologisch aktive Hormon BNP und das inaktive aminoterminale
Fragment NT-pro-BNP, unterteilt, (vgl. Abb.36).
Abb.36: Aufspaltung des Vorläuferproteins Pro-BNP in die Markerpeptide NT-pro-BNP und BNP. 65
BNP ist an der Salz- und Wasserhomöostase und an der Regulation des Blutdruckes
beteiligt.66 Es wird hauptsächlich von den Myozyten des Ventrikels infolge eines
Dehnungsreizes (Volumen- und Druckbelastung) endokrin sezerniert. Physiologisch kann
es in geringen Mengen im Serum nachgewiesen werden, kommt es aufgrund kardialer
Erkrankung zu einer vermehrten Volumenbelastung des Ventrikels steigt das B-Typ
natriuretische Peptid deutlich an.67
Nach Freisetzung des Pro-Peptids wird es äquimolar in zwei Bruchstücke gespalten, in das
aktive BNP, mit einer kurzen Halbwertszeit, und in sein inaktives N-terminales Fragment
(NT-pro-BNP). Nur das aktive BNP beeinflusst den Organismus, indem es über
unterschiedliche Mechanismen blutdrucksenkend wirkt. Dabei kommt es zu einer
vermehrten Diurese und Natriurese, zu einer peripheren Vasodilatation, sowie zur
Inhibierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Das NT-pro-BNP hat
eine deutlich längere Halbwertszeit als das aktive BNP, ist somit im Serum stabil und kann
mit großer Genauigkeit gemessen werden.
58
In der klinischen Routine ist BNP zum Ausschluss, Diagnose, Risikoüberwachung und
Therapiekontrolle der Herzinsuffizienz und akut zur Differentialdiagnose der kardialen
beziehungsweise pulmonalen Atemnot ein verlässlicher Marker.66, 68 Dabei ist der Anstieg
von BNP proportional zum Schweregrad der Funktionseinschränkung erhöht.
Bei einer Aortenklappenstenose, kommt es wie bereits beschrieben zu einer erhöhten
Wandspannung und einem intracavitären Druckanstieg im linken Ventrikel und führt
dementsprechend ebenfalls zu einer vermehrten Ausschüttung von BNP. Mittlerweile gibt
es eine Reihe klinischer Studien, die eine Korrelation zwischen der BNP/NT-pro-BNP
Konzentration und der Schwere des Klappenvitiums, der klinischen Symptomatik und
Ausmaß des Krankheitsprozesses festgestellt haben (vgl. Kap. 3.6).66-68,100-106
In der Studie wird das NT-Pro-BNP bestimmt, da es aufgrund seiner wesentlich längeren
Halbwertszeit (3 Tage bei 20-25°C) eine bessere Probenstabilität aufweist.66
2.6.3. Galektin-3
Galektin-3 gehört zur Gruppe der Lektinen, welche charakteristisch eine KohlenhydratErkennungs-Bindungsdomäne (CRD, carbohydrate-recognition-binding domain) von etwa
130 Aminosäuren besitzen, die in der Lage sind, die spezifische Bindung von ßGalaktosiden zu aktivieren.69 Insgesamt ist Galektin-3 ein mittelgroßes Protein (29 bis 35
kDa) bestehend aus der erwähnten CRD und einer N-terminalen Domäne mit 110 bis 130
kurzen Aminosäuren.70,
71
Galektin-3 ist weit im Gewebe verteilt und lässt sich in
Epithelzellen, Fibroblasten, dendritischen Zellen und Entzündungszellen nachweisen. In
vielen Zellen findet man es im Zytoplasma, im Zellkern und unter bestimmten
Bedingungen auch in subzellulären Strukturen, wie Mitochondrien, Phagosomen und
Exosomen. Es wird von verschiedenen Zelltypen, wie beispielsweise Monozyten,
Makrophagen und Epethelialzellen sekretiert. Außerhalb der Zelle bindet Galektin-3 an
unterschiedliche Glycokonjugate auf den Zelloberflächen.72 Galektin-3 kann als Einziger
aus der Galektin-Familie Dimere durch intermolekulare Wechselwirkungen zwischen den
N-terminalen Domänen bilden. Diese Dimere vernetzen Zelloberflächenglykoproteine
verschiedener Zellen, wodurch diese aktiviert werden. Sie bilden eine Brücke bei Zell-zuZell und Zell-zu-extrazellulär Matrix-Adhäsionen und induzieren die Migration einer
Vielzahl von Zellen, wie Monozyten, Makrophagen und Endothelialzellen.72, 73
Galektin-3 ist bei Entzündungs- und Tumorprozessen, sowie bei immunologischen
Reaktionen regulatorisch beteiligt.74 Die interessanteste und charakteristischste Rolle
59
nimmt Galektin-3 bei der Förderung der Fibrose ein. Durch Schädigung von Gewebe,
beispielsweise
eine
Überbelastung
des
Herzmuskels,
sezernieren
eingewanderte
Makrophagen Galektin-3 in den extrazellulär Raum, um dort die Fibroblasten zu
aktivieren, welche für die Fibrogenese verantwortlich sind.75 Durch diese Triggerung
beginnen die Fibroblasten neue Matrix zu produzieren. Es kommt zu einer vermehrten
Expression von Proteinen, wie dem extrazellulären Typ I Kollagen mit α-1-Kette,
innerhalb und um die Fibroblasten. Folglich beeinflusst Galektin-3 die Synthese neuer
Matrixkomponenten wie Kollagen Typ I. Zusätzlich beeinflusst es die Gewebeinhibitoren
Metalloproteinase
(TIMPs,
tissue
inhibitor metalloproteinase)
und
die
Matrix-
Metalloproteinase (MMPs, matrix metalloproteinase) und so den Abbau von Komponenten
aus der extrazellulären Matrix.74, 75,
76
Das Diagramm veranschaulicht die zentrale Rolle
von Galektin-3 in der komplexen Entwicklung der Fibrose, (vgl. Abb.37).
Abb.37: Galektin-3 Netzwerk: molekulare Zusammenhänge zwischen verschiedenen Genprodukten.
Knotenform: Funktionsklasse des Genprodukts; Knotenfarbe: allgemeine Fibrose (orange), kardiale Fibrose
(grün); Kästchenfarbe: up-Regulierung-Aktivierung (rot), down-Regulation- Inhibition (grün), Beteiligung
ohne klare Funktion (gelb).71
Die klinische Bedeutung der Galektin-3 vermittelten Fibrose ist erschreckend. Studien
beschreiben, dass 30 bis 50 Prozent aller untersuchten chronischen Herzinsuffizienzen
durch Galektin-3 verursacht werden.77, 78 So werden zwei von drei Patienten wegen einer
Galektin-3 vermittelten Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert. Galektin-3
60
vermittelt eine übermäßige Narbenbildung im Herzgewebe und es kommt zu einer diffusen
Herzfibrose, die dem eigentlichen Schaden nicht angemessen ist.71 Dies führt zu einem
Verlust der Flexibilität und einer Versteifung des Herzens. Die überregulierte
Narbenbildung führt zu einer Verringerung der Pumpleistung des Herzens, wodurch es zu
versagen droht. Patienten mit einer Galektin-3 vermittelten Herzinsuffizienz werden zweibis dreimal häufiger innerhalb von 30, 60 und 90 Tagen nach Entlassung wieder ins
Krankenhaus aufgenommen.78 Galektin-3-Spiegel über 17,8 ng/ml deuten auf eine
Galektin-3 vermittelte Herzinsuffizienz hin und haben ein erhöhtes Risiko der
beschriebenen nachteiligen Folgen.79
Momentan ist die Bestimmung der Galektin-3-Konzentration nur bei chronischer
Herzinsuffizienz indiziert.78 Aufgrund der beschriebenen Pathomechanismen ist es
naheliegend, dass das Ausmaß der durch die Aortenklappenstenose vermittelten
myokardialen Fibrose ebenfalls entscheidend vom Galektin-3-Spiegel abhängig ist.
Studien zeigten, dass Patienten mit einem niedrigen Galektin-3-Spiegel ein wesentlich
geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte infolge von Herzinsuffizienz haben.79 So gilt
es in dieser Studie den Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der myokardialen Fibrose
beziehungsweise dem Outcome nach PAVR und der Konzentration von Galektin-3 zu
ermitteln. Die Bestimmung der Galektin-3-Konzentration erflogt bei allen Patienten mittels
BGM Galectin-3™- Bluttest.
2.7. PERKUTANER AORTENKLAPPENERSATZ- PAVR
2.7.1. Indikation und Voraussetzungen
Patienten mit schwerer AS versterben gewöhnlich im siebten bis achten Lebensjahrzent.1
Patienten mit einer asymptomatischen Aortenklappenstenose haben ein Risiko, am
plötzlichen Herztod zu versterben, von weniger als einem Prozent pro Jahr.3 Treten jedoch
erstmalig kardiale Symptome, wie Dyspnoe, Angina pectoris und /oder Synkope auf,
versterben mehr als 80 Prozent in weniger als vier Jahren.2 Die Therapie der Wahl und
aktueller Standard bei hochgradiger, symptomatischer AS ist der konventionelle,
chirurgische Aortenklappenersatz. Der Eingriff ist mittlerweile mit einer niedrigen
Morbidität und Mortalität verbunden.1,2 So ist der chirurgische Aortenklappenersatz,
aufgrund der bereits erwähnten hohen Prävalenz der degenerativ-kalzifizierenden AS
61
vornehmlich im höheren Alter, der bei Weitem am häufigsten durchgeführte
Herzklappenersatz und die zweithäufigste Indikation für herzchirurgische Eingriffe.14, 80
Bei den gängigen Operationstechniken wird die alte Herzklappe entfernt und eine neue
künstliche Klappe vernäht. Dies erfordert viel Zeit sowie eine lange Narkose und ist somit
für
den
Kreislauf
höchst
problematisch.
Die
Inzidenz
von
bedeutsamen
Begleiterkrankungen steigt oftmals mit steigendem Durchschnittsalter, so dass das Risiko
des operativen Eingriffs deutlich zunimmt (aufgelistet in Tab.5).80
Alter (Jahre)
0-69
70-79
Letalität (AKE; %)
1,06
2,04
3,96
Letalität (AKE/ACB; %)
2,2
3,32
7,64
Tab.5: Vergleich der perioperativen Letalität in verschiedenen Altersgruppen bei Patienten mit isolierter
Aortenklappenstenose und Patienten mit Aortenklappenstenose und koronarer Herzerkrankung. ACB:
aortokoronare Bypassoperation; AKE: Aortenklappenersatz.80
Aus diesem Grund wird bei 30 bis 60 Prozent der betroffenen Patienten, trotz
Beschwerden, von einem chirurgischen Aortenklappenersatz abgesehen und stattdessen
mit deutlich schlechterer Prognose konservativ medikamentös behandelt.2 Die bereits
erwähnten Pathomechanismen zeigen, dass die kalzifizierende AS eine mechanische
Obstruktion der Klappensegel darstellt, die eine ebenfalls mechanische Korrektur benötigt,
um einen adäquaten Blutfluss zu gewährleisten, so dass eine medikamentöse Therapie als
nicht effektiv genug gilt und nur symptomatisch eine Verbesserung der AS verspricht.7
Auch eine alleinige perkutane Aortenvalvuloplastie, die bisherige interventionelle
Alternative, ist aufgrund ihrer hohen Restenoserate eher palliativ bei unzureichender
Langzeitwirkung.1, 2, 7
In den vergangen Jahren führte der Wunsch diesen Patienten eine adäquate Therapie bei
gleichzeitig vertretbarem perioperativen Risiko anzubieten zur Entwicklung weniger
invasiver Verfahren. Zu diesen gehört die katheterbasierte Implantation einer
Aortenklappenprothese (PAVR), die weltweit erstmalig von Cribier et al erfolgreich
durchgeführt wurde. Diesem gelang es im Jahre 2002, einem 57-jährigen Patienten mit
hochgradiger kalzifizierter Aortenklappenstenose und schwerer peripherer arterieller
Verschlusskrankheit (PAVK) eine ballonexpandierbare Aortenklappe zu implantieren.81
Durch diesen ersten erfolgreichen Eingriff folgten vor allem in Kanada unter der Leitung
von J. Webb weitere Forschungen.82 Seit 2006 kommt diese Technik auch in Österreich
zum Einsatz.83 Aktuell ist eine schwere symptomatische AS nach wie vor die
62
ausschließliche Indikation eines perkutanen Aortenklappenersatzes (PAVR).84 Dabei
handelt es sich entweder um ältere Patienten, bei denen ein extrem hohes Operationsrisiko
anhand des STS- oder Euroscores ermittelt wurde (über 75 Jahre und/oder Euroscore > 15
% und STS > 10 %), am Herzen voroperierte Patienten mit zusätzlich erhöhten Risiko
beziehungsweise Komorbidität, Patienten mit schwerster Sklerose der Aorta ascendens,
sogenannter Porzellanaorta oder Patienten mit einer degenerierten Bioprothese.83 Aufgrund
des Alters und der meist bestehende Komorbidität dieser Patienten bedarf es einer
individuellen, stringenten Indikationsstellung und einer sorgfältigen prä-, peri- und
postoperativen Planung bei der Durchführung einer PAVR. Die Entscheidung zur
Indikation eine PAVR sollte in beiden Fachbereichen, Kardiologie und Herzchirurgie,
gemeinsam entschieden werden. So sollten die Eingriffe nur in Zentren durchgeführt
werden, in denen beide Fachdisziplinen etabliert sind.83 Die in den vorherigen Kapiteln
bereits beschriebenen Untersuchungsmethoden liefern ein umfangreiches Therapiekonzept
für Hochrisikopatienten mit symptomatischer, hochgradiger AS, die einer Operation nicht
mehr zugänglich sind. Im Folgenden werden das Verfahren selbst und ein postoperatives
Management näher erläutert und diskutiert.
2.7.2. Prothesetypen und Zugangswege
Zur Beurteilung der technischen Durchführbarkeit der PAVR werden anhand des
beschriebenen präoperativen Managements folgende Parameter genau evaluiert: die
Anatomie und der Durchmesser der Aortenwurzel, Morphologie der Aortenklappe,
Abstand der Koronararterien von der Klappe, der Winkel zwischen Ausflussbahn und
Aorta, Dicke des Ventrikelseptums, Anatomie des Aortenbogens und der Aorta
descendens, der Durchmesser, Verlauf und Sklerosierungsgrad der peripheren Arterien.83
Aktuell gibt es zwei unterschiedliche Systeme um eine PAVR durchzuführen, die
selbstexpandierbare Medtronic CoreValve®-Prothese und die ballonexpandierbare
Edwards SAPIEN®-Klappenprothese, beide in den USA entwickelt.83
63
Abb.38: Prothesen zum perkutanen Aortenklappenersatz. a) Edwards SAPIEN® und b) Medtronic
CoreValve®.82
Die Medtronic CoreValve® der Firma Medtronic (USA) besteht aus einem
selbstexpandierenden Nitinolstent kombiniert mit einer Perikardklappe vom Schwein und
wurde erstmals 2005 implantiert (Abb.38.b).85 Der Zugangsweg ist nur transfemoral
beziehungsweise transaxillär möglich. Der Innendurchmesser des benötigten Katheters
muss gegenwärtig 18 French messen.83 Für unterschiedliche Anulusdimensionen sind zwei
unterschiedliche Klappengrößen erhältlich.82 Die spezielle Prothesendesignanfertigung
ermöglicht durch die Verankerung im nativen Anulus sowie im Bereich der Aorta
ascendens eine koaxiale Prothesenausrichtung.82 Die Verlegung der Koronarostien wird
mittels Taillierung im Mittelteil verhindert.82
Die Edwards SAPIEN® Klappe der Firma Edwards (USA) kann transfemoral und
transapikal implantiert werden (Abb.38.a). Sie besteht aus einer Kombination eines
ballonexpandierenden Stent mit einer Rinderepikardklappe. Aufgrund intensiver
Forschungen kann man mittlerweile auf zwei verschiedene Versionen dieses Systems
zurückgreifen: SAPIEN und SAPIEN XT. SAPIEN besteht aus einem Stahlstent mit der
Möglichkeit ebenfalls zwischen zwei Klappengrößen zu wählen (23mm und 26mm). Das
neue Stentdesign SAPIEN XT wurde mit einem Cobalt-Chrom Stent entwickelt und führte
zu einer Reduktion des Innendurchmessers der Schleuse auf 18 beziehungsweise 19
French. Für den transapikalen Zugang ist eine zusätzliche Klappengröße von 29 mm für
unterschiedliche Anulusdimensionen verfügbar.83
Der
Operateur entscheidet, welches der beiden Systeme beim einzelnen Patienten
verwendet wird.83 Die Task Force der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft und
der Österreichischen Gesellschaft für Thorax-Herzchirurgie stuft einen Vergleich des
64
Outcomes für den transapikalen beziehungsweise transfemoralen Zugang aufgrund der
Verschiedenartigkeit der Patientenkollektive als nicht sinnvoll ein.83
In dieser Studie können beide Systeme zum Einsatz kommen, abhängig von den
beschriebenen individuellen Parametern der einzelnen Patienten.
2.7.3. Prozeduraler Ablauf
Die Technik der Klappenimplantation folgt in den meisten Zentren einem bestimmten
prozeduralen Ablauf, um einen reibungslosen Ablauf während des Eingriffs zu
gewährleisten und Komplikationen zu vermeiden.
Die Zugangswege für PAVR wurden bereits erwähnt, dabei wird die transfemorale oder
die transaortale PAVR in Intubationsnarkose oder Analgosedierung, die transapikale
PAVR nur in Intubationsnarkose durchgeführt.83
Die
Task
Force
der
Österreichischen
Kardiologischen
Gesellschaft
und
der
Österreichischen Gesellschaft für Thorax-Herzchirurgie empfiehlt die Behandlung von
eventuellen Koronarstenosen vor beziehungsweise während der PAVR.83
Der
nächste
Schritt
ist
eine
Ballonvalvuloplastie,
welche
der
eigentlichen
Klappenimplantation vorausgeht. Um eine stabile Ballonplatzierung zu gewährleisten, wird
das Schlagvolumen durch schnelles Pacing stark herabgesetzt.82,
83
Bei der Implantation
einer ballonexpandierbaren Klappe ist ebenfalls schnelles Pacing nötig, während beim
selbst expandierenden System darauf verzichtet wird.83
Kahlert et al zeigten, dass möglichst vor dem operativen beziehungsweise interventionellen
Verschluss der Punktionsstelle nach transfemoralen Zugang eine Angiographie
durchgeführt werden sollte. Dabei werden frühzeitig eventuelle Gefäßverletzungen
diagnostiziert.86
Insbesondere bei selbstexpandierenden Klappen können nach dem Eingriff AV- und
intraventrikuläre Leitungsverzögerungen sowie späte AV-Blockierungen durch septale
Irritationen auftreten. Deshalb sollte die Entfernung der temporären Schrittmachersonde
nicht frühzeitig erfolgen, die Mindestverweildauer beträgt 48 Stunden.82,
83
Eine
Intensivüberwachung um 24 Stunden nach PAVR ist in jedem Fall anzuraten.83
Die meisten Autoren empfehlen für vier bis 24 Wochen eine duale Therapie mit
Antikoagulantia (ASS + Clopidogrel), für die es allerdings keine Evidenz gibt, gefolgt von
einer lebenslangen ASS-Behandlung (100mg/d).82, 83
65
2.7.4. Mortalität, Morbidität, Komplikationen
Weltweit sind bereits mehr als 3000 Patienten mit einer der beiden beschriebenen
Therapietechniken zum PAVR behandelt worden.3, 82 Dies veranlasste die Task Force der
Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für
Thorax-Herzchirurgie die Ergebnisse der wesentlichen Studien zusammenzufassen. Die
folgenden Tabellen zeigen eine Übersicht der klinischen Studien über Mortalität,
Morbidität und Komplikationen der verschiedenen Verfahren der katheterunterstützten
Aortenklappenimplantation. Die Implantation erfolgte den Leitlinien entsprechend primär
bei chirurgischen Risikopatienten, was in der Interpretation der Daten zu berücksichtigen
gilt.82
Medtronic CoreValve®:
Autor
Jahr
n
log
ES
30
1
2
Tage Jahr Jahre
Überleben
Insult
Grube E et
al
2005
25
11,0
80,0
4,0
Behan M et
al
2008
12
22,0
92,0
Berry C et
al
2007
11
36,0
82,0
Studiendesign
Ref
monozentrisch
5
25,0
monozentrisch
19
36,0
monozentrisch
20
De Jaegere
PP et al
2008
33
20,0
94,0
monozentrisch
21
Tamburino
C et al
2009
30
25,0
93,0
0,0
monozentrisch
22
Grube E et
al
2007
86
22,0
88,0
10,0
monozentrisch
7
Piazza N et
al
2008
646
23,0
92,0
2,0
multizentrisch
13
Gerckens U
et al
2010
126
23,4
9 Zentren; EU & CA
23
Ludman
PF et al
2010
460
21,6
26,0
Register UK
24
Petronio
AS et al
2010
772
22,9
18,5
Register Italien
25
94,5
9,0
71,9
59,7
81,6
77,6
85,1
PM
9,0
6,3
1,7
Tab.6: Medtronic CoreValve®: Übersicht klinischer Studien.83
66
Durchschnittlich sanken die maximalen Gradienten über der Aortenklappe, nach der
Implantation von Medtronic CoreValve®, von 80 mmHg präoperativ auf etwa 19 mmHg.
Bei 92 bis 95 Prozent der Patienten war ein paravalvuläres Leck kleiner oder gleich Grad
zwei zu beobachten.83
Edwards SAPIEN®, transapikal:
Autor
Jahr
n
log
ES
30
1
2
Tage Jahr Jahre
Überleben
Insult
PM
Studiendesign
Ref
Thomas M
et al
2010
575
29,1
89,7
2,6
7,3
Multicenter Registry
26
Walther T
et al
2007
59
27,0
86,4
3,3
Multicenter Registry
10
Walther T
et al
2008
50
27,6
92
71,4
single center registry
11
Ye J et al
2010
71
34,5
83,1
63,3
single center registry
27
Ferrari E et
al
2010
30
32,2
90
single center registry
28
Walther T
et al
2010
100
29,4
90
Single
registry
29
58
3,3
73
0
0
center
Tab.7: Edwards SAPIEN®, transapikal: Übersicht klinischer Studien.83
Nach Implantation einer SAPIEN-Klappe sank der mittlere Gradient über der
Aortenklappe im Durchschnitt auf 12 mmHg und blieb in den folgenden zwei Jahren im
Wesentlichen konstant auf diesem Niveau.83 Paravalvuläre Lecks im ersten Grad waren bei
elf Prozent, Grad zwei bei zwölf Prozent und höhere Gradstufen nur bei zwei Prozent der
Patienten zu beobachten.83
67
Edwards SAPIEN®, transfemoral:
Autor
Jahr
n
log
ES
30
1
2
Tage Jahr Jahre
Überleben
De Bruyne
B et al
2009
61
25,7
92
Thomas M
et al
2010
463
25,8
Thomas M
et al
2010
463
25,8
RodésCabau J et
al
2010
168
Leon MB et
al
2010
179
26,4
Insult
PM
Studiendesign
Ref
2
Prospektiv,
multizentrisch
26
2,6
6,9
Register
31
2,4
6,7
Register
26
3
3,6
6,7
3,4
79
81,1
93,7
90,5
75
95
69,3
65
32
Multizentrisch,
randomisiert
54
Tab.8: Edwards SAPIEN®, transfemoral: Übersicht klinischer Studien.83
Die Ergebnisse der Studien über das transfemorale System der Edwards SAPIEN®-Klappe
sind bezüglich der Klappenfunktion, Gradienten und paravalvulären Lecks mit den Daten
der transapikalen Implantation vergleichbar.83
Die Österreichische Kardiologische Gesellschaft (ÖKG) und die Österreichische
Gesellschaft für Thorax- und Herzchirurgie (ÖGTHC) beabsichtigen die Errichtung eines
Aortenklappenregisters.83
Dabei
sollen
alle
in
Österreich
durchgeführten
Aortenklappenoperationen, chirurgisch oder interventionell, in einem Register gesammelt
werden. Dies würde zu einer umfassenden Datensammlung über Kurz- und
Langzeitergebnisse führen, mit dem Ziel die Nachhaltigkeit beider Verfahren anhand
ausreichender Werte bis ins kleinste Detail zu evaluieren.
68
3.ERGEBNISSE
3.1. EINTEILUNGSKRITERIUM: MYOKARDFIBROSE
Alle hundert Patienten werden in dieser Studie mittels CMR gemäß des Schweregrades der
Myokardfibrose in drei Gruppen eingeteilt:
-
Gruppe 1: keine Fibrose
-
Gruppe 2: leichtgradige Fibrose
-
Gruppe 3: hochgradige Fibrose
Die zu erwartenden Ergebnisse werden anhand dieser Einteilungskriterien in den folgenden
Abschnitten diskutiert.
3.2. ALLGEMEINE DATEN 3-6-12- MONATE POST PAVR
Nach der PAVR ist eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustands zu erwarten. Die
Effizienz der PAVR wurde bereits in vielen veröffentlichten Arbeiten nachgewiesen.87, 88
Mittels
PAVR
kann
eine
Aortenklappenstenose
nachhaltig
reduziert
und
die
Aortenklappenöffnungsfläche auf 1,5 bis 1,7 cm2 erhöht werden, ohne dass es zu
Restenosierungen innerhalb eines Untersuchungszeitraums von einem Jahr kommt.88 Leon
et al zeigten in ihrer Arbeit, dass das Ausmaß kardialer Symptome bei Patienten nach
PAVR verglichen mit denjenigen, die eine Standardtherapie erhielten, deutlich geringer
war.87
3.3. STANDARD- UND DOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR
3.3.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose
Der Vorteil der Echokardiographie liegt in der funktionellen Diagnostik. Herzklappenerkrankungen können wie in Kapitel 2.3 ausführlich beschrieben unter
Verwendung
hämodynamischer
Abschätzungen
echokardiographisch
quantifiziert
werden.31 So ist die Echokardiographie die Methode der Wahl sowohl in der
Primärdiagnostik als auch in der präoperativen Evaluation des Vitiums.
Die Beurteilung der Morphologie der Klappe ist der erste, wichtige Schritt zur korrekten
Diagnose der Klappenvitien, denn eine Quantifizierung der Aortenklappenkalzifikationen
ist nur visuell, also semiquantitativ möglich.1,
33
Im 2-D-Echo und im M-Mode erkennt
69
man bei Patienten mit AS je nach Schweregrad verdickte und echodichte Klappensegel mit
eingeschränkter bis aufgehobener Klappenseparation und starr wirkenden Taschen sowie
einer konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie.1,
33
In manchen Fällen kommt es
zum Nachweis einer gleichzeitigen Aorteninsuffizienz, erkennbar durch einen Reflux im
Farbdoppler, oder einer Dilatation der Aorta ascendens.30 Das Ausmaß der Verkalkung der
bikuspidalen beziehungsweise trikuspidalen AoK lässt sich gut in der parasternalen kurzen
Achse des 2-D-Echos nachweisen. Abbildung 39 zeigt auf Höhe der Aortenklappe eine
echoreiche Verdickung im Längsachsenschnitt, die auf eine ausgeprägte Verkalkung der
Aortenklappe schließen lässt.1
Abb. 39: 2D-Echokardiographie eines Patienten mit Aortenklappenstenose. Ao: Aorta; RV: rechter
Ventrikel; LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel.1
Eine semiquantitative Einteilung des Verkalkungsgrades, modifiziert nach Rosenhek, hat
sich als sinnvoll erwiesen, (vgl. Abb.40).33
Abb.40: Semiquantitative Darstellung des Verkalkungsgrades einer AS. Grad 0: keine Verkalkung, Grad 1:
geringe Verkalkung mit einzelnen isolierten Verkalkungsinseln, Grad 2: mäßiggradige Verkalkung, z.T. über
die Kommissuren hinausgehend, Grad 3: erhebliche Verkalkung aller Segel. 33
70
Weiterhin kann man in der 2-D-Echokardiographie die im Kapitel eins beschriebene LVHypertrophie beziehungsweise im Spätstadium den vergrößerten LV mit eingeschränkter
Kontraktilität gut erkennen. Unter Umständen kann auch der LA vergrößert sein.
Zur genauen Beurteilung kann man parallel im M-Mode sowohl die Diameter der
Herzhöhlen zur Beurteilung einer LV-Hypertrophie beziehungsweise eines vergrößerten
LA bestimmen als auch den Durchmesser der Ao-Root messen, um festzustellen, ob dieser
vergrößert und die Aortenwurzel poststenotisch dilatiert ist.
Anschließend verschafft man sich im Farbdoppler eine grobe Orientierung über die
Flussverhältnisse. Dabei beginnt der turbulente Fluss der AS in der Klappenebene.
Zusätzlich bietet der Farbdoppler post PAVR einen guten Überblick zum Ausschluss
paravalvulärer Leckagen oder Prothesendefekte auf Höhe der AoK.
Die ermittelte Flussgeschwindigkeit über der AoK (vmax) mittels cw-Doppler aus Kapitel
2.3 ist entsprechend der Kontinuitätsgleichung vor PAVR erhöht: Aufgrund der kleineren
AÖF, bedingt
durch
die AS,
kommt
es
zu einer größeren
transvalvulären
Flussgeschwindigkeit, gemäß der Kontinuitätsgleichung (vgl. Abb.41).
Abb.41: cw-Doppler-Profil bei schwerer Aortenklappenstenose. Im angulierten apikalen Vier-Kammer-Blick
(„Fünf-Kammer-Blick“) wird die Lage des cw-Doppler-Strahls angepasst. Das parabelförmige DopplerProfil ist gut abgegrenzt und erlaubt die Messung der transvalvulären Maximalgeschwindigkeit (hier 5,86
m/s).25
Entsprechend erhöht sich auch die über die vereinfachte Bernoulli-Gleichung berechnete
maximale Druckdifferenz Δpmax. Auch die mittlere Flussgeschwindigkeit über AoK ist
erhöht (vmean) und entsprechend die mittlere Druckdifferenz Δpmean.
71
Aufgrund der beschriebenen Pathomechanismen im ersten Kapitel ist die effektive AÖF
bei AS vermindert. Dabei ist die beschriebene Berechnung der AÖFeff im Kapitel 2.3 leicht
Fehler anfällig. Ein nur gering abweichender Wert bei der Messung des LVOTDurchmessers wird in der Flächenformel [A = 2 * π * (d/2)2] potenziert und führt zu einer
fehlerhaften Bestimmung der AÖF.25 Außerdem sollte man die Annahme der
Flussunabhängigkeit kritisch sehen, da es mit zunehmender Flussrate zu einer
Vergrößerung der AÖF kommt.89 Aufgrund der erniedrigten Gewebeflexibilität einer
hochgradigen AS kann man jedoch davon ausgehen, dass die AÖF auch bei hohen
Flussraten in der Regel im pathologischen Bereich unter einem Zentimeter (< 1,0 cm)
bleibt.2, 25
Tabelle 9 zeigt die Quantifizierung der AS mittels der gemessenen Parameter im Doppler.
Tab.9: Quantifizieunrg der AS.2, 36
Bei der Bestimmung des Schweregrades der AS kommt es oft zu Fehleinschätzungen, vor
allem dann, wenn man die beschriebenen Parameter einzeln betrachtet und nicht als Teil
eines Gesamtbildes der AS. Mögliche Fehlerquellen resultieren aus den Limitationen der
konventionellen
dopplerechokardiographischen
Gradientenbestimmung,
die
eine
Überschätzung beziehungsweise Unterschätzung als Folge hat. Mögliche Ursachen einer
Überschätzung
sind
(zu
hohe)
Winkelkorrekturen,
eine
unbeachtete
hohe
Flussgeschwindigkeit im linksventrikulären Ausflusstrakt (gesteigertes HZV), eine falsche
Messregion des Doppler-Strahls (z.B. im Mitralinsuffizienzjet) oder ein „pressure
recovery“ in der Aorta ascendens.25 Eine Unterschätzung erfolgt aufgrund eines zu
geringen transvalvulären Flusses (geringes HZV), einem zu großen Winkel zwischen
Blutflussrichtung und Doppler-Strahl oder eines unzureichenden Signals der DopplerKurve.25
Viele
Fehlerquellen
lassen
sich
bereits
durch
die
Einhaltung
bestimmter
echokardiographischer Untersuchungsmodalitäten reduzieren. Beispielsweise kann durch
72
eine einfache Subtraktion eine Überschätzung des wahren Klappengradienten bei erhöhtem
transvalvulärem
Fluss
vermieden
werden.
Im
Falle
einer
hyperdynamischen
Kreislaufsituation oder aufgrund ausgeprägter AI, also bei erhöhten transvalvulären
Flüssen, kommt es bereits im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) zu einer
gesteigerten Flussgeschwindigkeit. Diese wird mit Hilfe des pw-Dopplers ermittelt und
anschließend von der transvalvulären Geschwindigkeit subtrahiert. So wird eine
Überschätzung der Flussgeschwindigkeit umgangen und die resultierende Druckdifferenz
korrekt bestimmt. Auch durch eine Anlotung aus verschiedenen Ebenen kann eine
Überschätzung der Druckdifferenz verhindert werden. Bei nur einer Einstellung, kann es
beispielsweise zu Messungen in einem Mitralinsuffizienzjet kommen, ohne dass die
Fehllage des cw-Doppler-Strahls erkannt wird. So sollte mittels Farbdoppler ein
Ausschluss einer Überlagerung mit einer bestehenden MI erfolgen und zusätzlich mehrere
Anschallrichtungen gewählt werden. Letztlich kann eine Stenose durch das Phänomen der
Druckerholung distal der Stenose (sog. „pressure recovery“) überschätzt werden. Dieses
Phänomen ist insbesondere bei einer schmalen Aorta ascendens und mittelgradiger AS von
klinischer Relevanz, da bei einer weiten Aorta ascendens die transvalvulären
Strömungsenergien in Turbulenzen verloren gehen, während sich in einer engen
Aortenwurzel die Strömungsenergie wieder in Druck umwandelt. Eine Überschätzung
kann mittels der Berechnung der funktionellen AÖF vermieden werden ((AÖFeff x AAo-Root)
/ (AAo-Root – AÖF)).25 Zusammenfassend wird deutlich, dass die beschriebenen Methoden
aufgrund der genannten Eigenschaften in ihrer diagnostischen Wertigkeit limitiert sind.
Zur Schweregradbeurteilung der AS sollten sie nicht alleine, sondern komplementär
eingesetzt werden.33
Das Kollektiv dieser Studienpatienten umfasst jene mit schwerer AS im fortgeschrittenen
Alter,
häufig
mit
schlechter
Linksventrikelfunktion,
Zustand
nach
früheren
Herzoperationen und anderen Komorbiditäten. Dementsprechend ist die Einteilung der
Patienten gemäß ihrem Stenosegrad nicht zielführend, sinnvoller erscheint die bereits
beschriebene Einteilung der Gruppen anhand des Fibrosegrades. Im Folgenden wird
überprüft, inwiefern die gemessenen Parameter aus Kapitel 2.3 mit dem ermittelten
Fibrosegrad korrelieren.
73
3.3.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten
In der Studie soll zunächst präoperativ die ermittelten echokardiographischen Parameter
zwischen den Gruppen miteinander verglichen werden. Dabei wird geprüft, inwiefern die
gemessenen Werte der globalen systolischen Funktion, der Diastole, der linksventrikulären
sowie rechtsventrikulären Funktion den tatsächlichen Schweregrad der Fibrose
repräsentieren. Als Richtwerte für eine eingeschränkte Funktion dienen die Vorgaben der
aktuellen Leitlinien. Anhand von Verlaufskontrollen wird post PAVR die erhoffte
Erholung der Herzfunktion überprüft und mögliche Unterschiede im klinischen Outcome
innerhalb der Gruppen ermittelt.
Im Folgenden werden Messungen bereits veröffentlichter Arbeiten vorgestellt, um einen
Überblick der möglichen Ergebnisse zu erhalten.
Die erwähnte Studie von Weidemann et al (vgl. Kapitel 2.3) untersuchte den Einfluss von
Myokardfibrose auf die Herzfunktion bei Patienten mit schwerer AS.23 In dieser Studie
erhielten 58 Patienten mit isolierter, symptomatischer und schwerer AS einen
Aortenklappenersatz (AKE).23 Intraoperativ wurden Gewebeproben aus den Herzen der
Patienten gewonnen. So konnte mittels histologischer Untersuchungen der Schweregrad
der Myokardfibrose ermittelt werden und dementsprechend das Patientengut in drei
Gruppen eingeteilt werden. Dabei wurde ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der
Fibrose und der gemessenen Parameter mittels unterschiedlicher Untersuchungsverfahren
geprüft. Prä- und postoperativ korrelierten in der Standardechokardiographie nur die Werte
der Mitralannulusbewegung mit dem Schweregrad der myokardialen Fibrose. Unmittelbar
vor AKE wurden innerhalb der drei Gruppen ähnliche Werte für AÖF, FS sowie EF,
Surrogate der globalen systolischen Funktion, ermittelt. Die Diameter des LV und LA
sowie E/E´ waren im jeweils nächst höheren Fibrosegrad vergrößert. Einen umgekehrt
proportionalen Zusammenhang mit den drei Gruppen konnte beim SV, endsystolischen
Druck und der mittleren beziehungsweise maximalen Druckdifferenz festgestellt werden.
Bei allen Patienten funktionierten die Aortenklappenprothese in den Verlaufskontrollen 14
Tage und 9 Monate nach AKE normal ohne Einschränkungen. Dies wurde gemäß den
offiziellen Kriterien festgestellt (AÖF, mittlerer Druckgradient, vmax im Normbereich).51
Jedoch konnte in der dritten Gruppe bei keinem Patienten eine Verbesserung der
Herzfunktion beziehungsweise ein Rückgang der myokardialen Fibrose anhand der
gemessenen Parameter festgestellt werden. Die EF verbesserte sich in der Gruppe ohne
Fibrose, blieb jedoch unverändert bei den Patienten mit milder Fibrose und verschlechterte
74
sich sogar in der letzten Gruppe mit dem höchsten Schweregrad. So wurde festgestellt,
dass EF, ebenso wie FS, nicht den Ausmaß der myokardialen Fibrose und der
Funktionserholung nach AKE wiederspiegeln können. Eine mögliche Erklärung dieser
Ergebnisse könnte sein, dass die EF nur anhand volumenbedingter Diameterveränderungen
zwischen Systole und Diastole (vgl. Kapitel 2.3) bestimmt wird und somit nicht die
tatsächliche myokardiale Kontraktion gemessen wird. Folglich kann nicht zwischen
regionalen irreversiblen funktionellen Schäden aufgrund myokardialer Fibrose oder
reversibler Minderkontraktilität des Myokards, bedingt durch eine erhöhte Nachlast
aufgrund der AS (vgl. Kap.1.1), differenziert werden. Die Tatsache, dass sich die EF bei
den Patienten ohne Fibrose nach AKE deutlich verbesserte, jedoch, sobald eine
Fibrosierung des Myokards stattgefunden hatte, die Werte unverändert beziehungsweise
schlechter wurden, obwohl präoperativ innerhalb der Gruppen keinerlei Unterschiede
bezüglich EF festgestellt wurde, spricht dafür, dass EF regionale Funktionsverluste erst
sehr spät erfasst und die bestehenden Defizite erst nach der Operation durch mangelnde
Erholung des Myokards in Form eines nicht adäquaten Anstiegs der EF bemerkbar werden.
Bei der Auswertung der erwähnten Mitralannulusbewegung unterschieden sich die Werte
zwischen Patienten mit hochgradiger Myokardfibrose und Patienten der anderen Gruppen
signifikant voneinander. Folglich können regionale Funktionsunterschiede mit dieser
Methode frühzeitig entdeckt werden und entsprechend das klinische Outcome eines
Klappenersatzes besser abgeschätzt beziehungsweise durch einen frühzeitigen Eingriff eine
weitere Fibrosierung des Myokards verhindert werden kann. Für alle anderen
echokardiographischen Parameter konnte in dieser Studie keine signifikante Verbindung
zwischen Fibrosegrad und entsprechendes klinisches Outcome ermittelt werden. Jedoch
ließen die Ergebnisse eine höhergradige diastolische Funktionsstörung bei Patienten mit
hochgradiger Myokardfibrose vermuten. Zusammenfassend war das klinische Outcome der
Patienten mit schwerer Myokardfibrose das Schlechteste, wobei es in dieser Studie nicht
möglich war, anhand der echokardiographischen Parameter, ausgenommen die
Mitralannulusbewegung,
die
postoperative
Erholung
der
LV-Funktion
vorher
abzuschätzen. Weidemann zieht daraus den Schluss, dass das Ausmaß der Fibrose im
Myokard einen entscheidenden Einfluss für die Erholung der Herzfunktion nach der
Operation hat und in der Vorsorgeuntersuchung und dem operativen Management mittels
entsprechender Untersuchungsmethoden mitberücksichtigt werden sollte.23, 51
Dinh et al stellte ebenfalls die diagnostische Wertigkeit der EF in Frage und untersuchte in
seiner
Studie
50
Patienten
mit
mittlerer
bis
schwerer
AS
mittels
75
Standardechokardiographie, Gewebedoppler und Magnetresonanz (MR).90 Dabei wollte er
zeigen, dass die Ermittlung von EF für eine rechtzeitige Diagnose der AS nicht
ausreichend ist und entgegen der offiziellen Leitlinien andere Untersuchungsmethoden in
die Standarddiagnostik der AS mit einbezogen werden sollten. Die Ergebnisse der Studie
zeigten, dass die Gewebedopplerdaten mit der ermittelten LV-Hypertrophie mittels MR
korrelierten und sich nach einem AKE verbesserten, während für die EF keine
signifikanten Unterschiede gemessen werden konnten. Zusätzlich war es mittels
Gewebedoppler
möglich, zwischen kompensatorischer Hypertrophie beziehungsweise
myokardialer Dysfunktion zu unterscheiden. Letzeres führte zu einem wesentlich
schlechteren klinischen Outcome. Die regionale Dysfunktion des LV beziehungsweise die
Erholung nach AKE konnte somit nur mittels Gewebedoppler eindeutig festgestellt
werden. Ähnliche Ergebnisse ermittelten Iwahashi und Delgado in ihren Studien.91,
92
Abschließend stellt Dinh fest, dass eine LV-Hypertrophie nicht zwangsläufig eine
myokardiale Dysfunktion verursacht. Somit muss es bei den Patienten mit einem
schlechteren klinischen Outcome noch eine andere Ursache für die Verminderung der
myokardialen Funktion geben. Dies unterstützt die Aussage von Weidemann, dass das
Ausmaß der myokardialen Fibrose einen entscheidenden Einfluss auf den klinischen
Verlauf nach AKE hat, indem der Fibrosegrad und nicht die ermittelte LV-Hypertrophie
den entscheidenden Faktor bei der Erholung der Herzfunktion spielt.
3.4. GEWBEDOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR
3.4.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose
Obwohl
die
kalzifizierende
Aortenklappenstenose
(AS),
neben
der
Mitralklappeninsuffizienz, eine der beiden häufigsten Herzklappenerkrankungen und die
dritthäufigste kardiovaskuläre Erkrankung in den westlichen Industrieländern (vgl. Kap.1)
ist, liegen nur wenige Gewebedopplerarbeiten über AS vor. Durch die in Kapitel eins
beschriebene resultierende Hypertrophie bei AS kommt es laut einigen Arbeiten zu einer
Änderung der Myokardbewegung, jedoch existieren keine Angaben, die eine spezifische
Veränderung feststellen konnten. So kann beispielsweise bei einer pathologischen
Myokardverdickung mittels dem Gewebedoppler nicht mit Gewissheit zwischen einer
hypertensiven
Herzkrankheit,
einer
genetisch
determinierten
hypertrophen
Kardiomyopathie oder einer AS differenziert werden.48 Allgemein sind longitudinale
76
Strain- und Strain-Rate-Werte bei Patienten mit AS vermindert und korrelieren mit dem
Schweregrad der Stenose.33 Liegt das Verhältnis (E/Ea) der Blutflussgeschwindigkeit des
frühen Einstroms (E-Welle) zur Mitralringgeschwindigkeit zum gleichen Zeitpunkt (EaWelle) über 15 kann dies auf erhöhte LV-Füllungsdrücke hinweisen.33 Über einen weiteren
Indikator für eine AS berichtet die Arbeit von Weidemann et al.93 In dieser Studie wurde
bei allen Patienten mit schwerer AS und positivem Late enhancement (LGE, vgl. Kap.2.5)
ein charakteristischer Verlauf der Strain-Rate-Kurve aufgezeichnet: das „double peak
sign“. In der frühen Systole kommt es im Strain-Rate-Profil zum ersten maximalen StrainRate-Wert (SRs, „first peak“), gefolgt von einem steilen Verlauf Richtung Nulllinie und
einem
darauffolgenden
zweiten
Maximalwert
(„second
peak“)
während
der
isovolumetrischen Relaxation (vgl Abb.42.a). In der Kontrollgruppe, bestehend aus
gesunden Probanden, wurde dieser charakteristische Verlauf nicht beobachtet (vgl.
Abb.42.b).
a)
b)
Abb.42: a)Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem positiven LGE-Segment bei einem Patienten mit
schwerer AS: charakteristisches „double peak sign“
b) Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem negativen LE-Segment.93
Zusammenfassend beschreibt diese Studie, dass das „double peak sign“ einen Marker für
die regionale Fibrose darstellt. Folglich ist das „double peak sign“ auch ein gutes Kriterium
für die Messung einer AS, jedoch nur mit einer geringen Spezifität, da auch andere
Ursachen, wie beispielsweise Morbus Fabry oder cardiale Hypertrophie ohne AS, eine
regionale Fibrose zur Folge haben können.93
Einige Arbeiten zeigen eine schnelle Erholung der longitudinalen Strain-Rate nach
Klappenersatz.33 Der longitudinale Strain erholt sich langsamer mit Rückgang der LV-
77
Hypertrophie.33 Reduzierte Spitzengeschwindigkeiten und vor allem die Änderung
diastolischer Parameter sind somit sehr sensibel, aber kaum spezifische Marker einer AS.33
Eine mögliche Ursache für die geringe Spezifität der Gewebedopplerdaten könnte der
krankheitstypische Umbau des LV sein: durch die nur langsam progrediente Anpassung
des LV könnten die zu erwartenden Funktionsänderungen des Myokards weitgehend
maskiert werden.33
Es sind weitere Studien notwendig, um im Rahmen eines Nachschlagewerkes für AS
Empfehlungen zur diagnostischen Verwendung der Gewebedopplertechnik abgeben zu
können.
3.4.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten
In dieser Studie werden die gemessenen Gewebedopplerdaten der Probanden bezüglich des
Schweregrades der Fibrose (vgl. Kapitel 3.1) unterschieden und die Werte dieser drei
verschiedenen Gruppen miteinander verglichen. Die Messungen erfolgen bei allen
Patienten präinterventionell und viermal postinterventionell: direkt, drei, sechs und zwölf
Monate nach PAVR. Dabei gilt es zu ermitteln, welche der gemessenen Parameter (vgl.
Kap.2.4) sich hinsichtlich des Schweregrades der Fibrose signifikant verhalten. Außerdem
soll festgestellt werden, ab welchem Fibrosegrad eine schnelle, langsame beziehungsweise
keine Erholung der longitudinalen Strain-Rate zu erwarten ist. Dabei verspricht man sich,
das klinische Outcome und den postinterventionellen Verlauf besser abschätzen zu können
und den Zeitpunkt einer PAVR zu optimieren.
Einen kleinen Einblick der zu erwartenden Ergebnisse dieser Studie bieten die bereits
veröffentlichten Arbeiten. Die Doppler Echokardiographie wird in den aktuellen Leitlinien
der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für Kardiologie als die bevorzugte
Methode zur Abschätzung des Schweregrades einer AS beschrieben.2 Eine mögliche
Erklärung dieser Tatsache liefert die in Kapitel 3.3 beschriebene Studie von Weidemann et
al.23 In dieser Studie wurde festgestellt, dass die ermittelten longitudinalen Strain-Rateund Strain-Werte mittels Gewebedoppler mit dem Ausmaß der Fibrose korrelieren. Alle
anderen echokardiographischen Messungen, außer mitral ring displacement, wie EF oder
AÖF waren nicht signifikant und ließen nicht auf den Fibrosegrad schließen. Beim
Vergleich der Gewebedopplerdaten prä- und postinterventionell kam es nach dem AKE in
der Gruppe mit schwerer Myokardfibrose kaum zu einer Verbesserung der Daten, in der
Gruppe ohne Fibrose konnte eine deutliche Erholung der Myokardfunktion festgestellt
78
werden. Nur die Gewebedopplerdaten ließen diesen unterschiedlichen klinischen Verlauf
der drei Gruppen vermuten. Weidemann zieht daraus den Schluss, dass die
Gewebedopplermessung
eine
hilfreiche
Methode
für
die
präinterventionelle
Risikoabschätzung eines Eingriffes bei Patienten mit schwerer AS ist. In einer anderen
klinischen Arbeit verglich Schwartzkopff et al unterschiedliche Aspekte bezüglich der
histologisch erfassten myokardialen Fibrose zwischen Patienten mit arterieller Hypertonie
und AS.94 Das Ergebnis war ein höherer Grad an Fibrose bei Patienten mit AS als bei
Hypertonikern. Auch Stromann et al befasste sich mit dem Vergleich beider Krankheiten
und ermittelte in seiner Studie, dass die maximalen systolischen Strain-Rate-Werte bei
Patienten mit hochgradiger AS gegenüber Hypertoniker deutlich erniedrigt waren.95 Er
vermutete, dass aufgrund der AS und dem daraus resultierenden größeren Wandstress sich
ein höhere Grad an LV-Fibrose entwickelte und sich die Patienten somit schon in einem
weiter fortgeschrittenen Prozess der Erkrankung befanden. Diese Vermutungen decken
sich mit den Ergebnissen der beschriebenen Weidemann-Studie: je niedriger die
longitudinale Strain-Rate-Werte sind, desto größer ist der Grad an Fibrose am Myokard
und desto schlechter ist das klinische Langzeitergebnis nach AKE.
3.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE
3.5.1. LGE-Phänomen: Verteilungsmuster der Myokardfibrose
Als nicht invasive Bildgebungsmodalität ist CMR, wie bereits in Kapitel 2.5 beschrieben,
durch seine Vielseitigkeit Weichteilstrukturen zu charakterisieren, konkurrenzlos, wodurch
es ideal für die Untersuchung bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten geeignet ist.
Anhand dieser Methode kann mit Hilfe des LGE-Phänomens (vgl. Kap. 2.5)
Myokardfibrose identifiziert und quantifiziert werden. Mehrere Studien konnten so ein
Verteilungsmuster der Myokardfibrose, welches für die Prognose des weiteren
Krankheitsverlaufs entscheidend ist, ermitteln.23,
58
Weidemann et al zeigte, dass bei
Patienten mit wenig Myokardfibrose das LGE-Phänomen ausschließlich in den basalen
Segmenten zu finden war. Dagegen reicherte sich LGE von basal bis mittventrikulär an,
wenn die Patienten eine ausgeprägte Myokardfibrose hatten. Der Schweregrad der Fibrose
wurde mittels Biopsie während AKE histologisch überprüft.23 Dweck et al teilte seine
Patienten in drei unterschiedliche Gruppen ein, entsprechend dem Ausmaß der
Myokardfibrose, ermittelt mittels LGE. Diese Studie zeigte, dass das Verteilungsmuster
der Myokardfibrose bei Patienten mit AS ein unabhängiger Faktor für die Mortalität ist. So
79
war die Sterberate bei Patienten mit midwall Fibrose sowohl mit als auch ohne AKE
signifikant höher als bei denen ohne beziehungsweise wenig LGE.58
Eine mögliche Erklärung für diese Ergebnisse liefert das Laplace-Gesetz. Im ersten Kapitel
wurde bereits erklärt, dass die Aortenstenose zu einem erhöhten Ventrikeldruck mit einer
resultierenden Zunahme der Wandspannung, aufgrund einer massiv erhöhten Nachlast,
führt. Dies löst den Hypertrophieprozess aus, so dass die ventrikuläre Wanddicke zunimmt.
Gemäß dem französischen Mathematiker und Physiker Laplace, ist je dicker die Wand,
desto geringer bei gleichem Innenradius die Wandspannung oder je größer der
intracavitäre Radius, desto größer die Wandspannung:96
K = Ptm
r/2d [N/m2]
K: Wandspannung
Ptm: transmuraler Druck
r: Innenradius
d: Wanddicke
Betrachtet man nun den linken Ventrikel, stellt man fest, dass basal der Innenradius am
breitesten ist und somit dort die größte Wandspannung herrscht. Durch Hypertrophie der
Myozyten
vergrößert
sich
der
Durchmesser
der
Ventrikelwand,
wodurch
die
Wandspannung, gemäß dem Laplace-Gesetz, reduziert wird. So kommt es insbesondere im
basalen Septum zu einer Art Vorwölbung des Myokards in das Cavum (Septumwulst) und
wie bereits im ersten Kapitel beschrieben, zu einer deutlichen Hypertrophie des linken
Ventrikels. Kommt es im weiteren Krankheitsverlauf nicht zu einem Aortenklappenersatz
entwickelt
sich
mit
zunehmendem
Durchmesser
der
Einzelmyofibrillen
bei
gleichbleibender Kapillarisierung ein ungünstiges Verhältnis von Muskelmasse und
Sauerstoffversorgung.96 Der Gehalt an Kollagen und Fibrose nimmt an den
minderversorgten Bereichen, dort wo die stärksten Kräfte wirken, also vor allem basal,
zu.96
Für diese Hypothese sprechen die Ergebnisse der bereits erwähnten Weidemann et al
Studie (vgl. Kap. 3.3.). Patienten mit leichtem Fibrosegrad zeigten vorwiegend basisnahe
fibröse Veränderungen im CMR. Während bei Patienten mit fortgeschrittenem
Krankheitsstadium beziehungsweise mit hochgradiger LV-Fibrose signifikant häufiger in
mehr als zwei Segmenten des Myokards LGE nachweisbar war.23, 51 Ein weiterer Punkt für
diese Hypothese ist, dass in dieser Studie nach dem operativen AKE, also nach dem
Wegfall der drastisch erhöhten Nachlast, kein Fortschreiten der Myokardfibrose mittels
CMR aufgezeichnet werden konnte. Dweck et al bestätigte diese Erkenntnis.58
80
Zusammenfassend ist das Verteilungsmuster der LGE im CMR sehr hilfreich, um den
Schweregrad der AS beziehungsweise das Ausmaß der Myokardfibrose bei AS genauer
einzustufen. So könnte zukünftig, mit Hilfe weiterer Studien über das Verteilungsmuster
der Myokardfibrose bei AS mittels CMR, der geeignete Zeitpunkt für einen Klappenersatz
beziehungsweise das Komplikationsrisiko bei PAVR noch besser abgeschätzt werden und
frühzeitig eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
3.5.2. Prognostische Bedeutung von LGE
Mittlerweile
wurden
einige
Arbeiten
veröffentlicht,
welche
die
CMR
als
Routineuntersuchung bei Patienten mit AS empfehlen. So beschreibt beispielsweise Dweck
et al, dass die CMR in ihrem Institut mittlerweile bei allen Patienten mit schwerer AS
empfohlen wird.58 Die Begründung liegt in der engen Korrelation der gesteigerten
Mortalität mit der Zunahme des Fibrosegrades und der guten Charakterisierung
struktureller Myokardveränderungen mittels LGE im CMR (vgl. Kap.2.5.). So fanden
Asomull et al in ihrer Studie bei 35 Prozent der 101 untersuchten Patienten eine
intramurale Fibrose, welche während der Beobachtungszeit signifikant mit einer höheren
Rate an Tod oder Hospitalisierung aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses in
Verbindung gebracht werden konnte.97 Auch Dweck et al kamen zu dem Ergebnis, dass die
CMR gemessene myokardiale Fibrose ( „midwall Fibrose“) einen unabhängigen Faktor für
die Mortalität bei Patienten mit modularer beziehungsweise schwerer AS darstellt.58 Die
Hombach et al Studie ermittelte bei folgenden Prädiktoren eine signifikant schlechtere
Prognose: eine QRS-Breite von größer als 110 ms, das Vorhandensein von LGE und der
Nachweis eines Diabetes mellitus. Hombach et al zeigten mit dieser Studie, dass die
verlängerte QRS-Dauer im Oberflächen-EKG und das
LGE, detektiert durch
kontrastverstärkte CMR, prognostisch relevante hämodynamische Parameter sind. Sie sind
nicht invasiv und ohne komplizierte Auswertetechniken zuverlässig zu messen und können
unabhängig von anderen bekannten Parametern eine prognostische Aussage bei Patienten
mit idiopathischer dilatierter Kardiomyopathie geben.54, 98 Wu et al fanden heraus, dass
Patienten mit LGE,
unabhängig von LV-Funktion oder NYHA-Klassifikation, ein
achtfach höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hatten als diejenigen ohne.99 Bei
der Untersuchung des klinischen Verlaufs nach AKE konnten Weidemann et al in der
bereits beschriebenen Studie (vgl. Kap.2.3.) zeigen, dass das Patientenkollektiv mit nur
leichtgradiger Fibrose und isoliertem LGE in einem Segment sich soweit erholte, dass die
81
LV-Funktion im Beobachtungszeitraum vergleichbar mit der Gruppe ohne Fibrose wurde.
Allerdings wurde beim Kollektiv mit hochgradiger Fibrose weder eine Verbesserung der
NYHA-Klassifikation, noch ein Rückgang der Fibrose festgestellt. Das klinische
Langzeitergebnis innerhalb dieses Patientenguts war deutlich schlechter und alle innerhalb
des Untersuchungszeitraums verstorbenen Patienten gehörten dieser Gruppe an.23
Diese Studien zeigen, dass die CMR eine Untersuchung ist, die überzeugende Aussagen
über die Morphologie und den Metabolismus am Myokard zulassen. Die Möglichkeit der
Berechnung von ventrikulären Volumina und Funktionsparametern, der Diagnostik
begleitender Klappeninsuffizienzen, der myokardialen Ischämiebestimmung und der
Charakterisierung struktureller Myokardveränderungen (vgl. Kap. 2.5) liefert eine wichtige
Information über die Prognose und das Stadium der Erkrankung. Der Einsatz von CMR in
Kombination mit echokardiographischen Funktionsparametern in der Routine, könnte
frühzeitiges Erkennen von strukturellen Veränderungen, beispielsweise beginnende
subendokardiale Fibrose, erleichtern und so das Langzeitergebnis von einem rechtzeitig
durchgeführten Klappenersatz verbessern. Indem man das Zusammenspiel dieser beiden
Untersuchungsmethoden optimiert, könnten auch Prognose und Nutzen der PAVR für
Patienten mit schwerer AS, aber unklarem Fibrosegrad erleichtert werden.
3.6. KARDIALE BIOMARKER
3.6.1. B-Typ natriuretisches Peptid
Die beiden in Kapitel 2.6. beschriebenen B-Typ natriuretische Peptide, BNP und NT-proBNP, sind, gemäß den aktuellen Leitlinien und zahlreichen Studien, anerkannte Biomarker
in der Diagnostik der Herzinsuffizienz, der koronaren Herzerkrankung und dem akuten
Koronarsyndrom und sind mittlerweile in der klinischen Routine etabliert.68,
100-102
Aufgrund ischämischer Prozesse kommt es bei der Herzinsuffizienz zu einer vermehrten
ventrikulären Wandspannung und zu einer erhöhten Druck- und Volumenbelastung der
Kardiomyozyten, welche daraufhin reflektorisch vermehrt BNP sezernieren. Da es bei der
Aortenklappenstenose, wie im Kapitel 1 beschrieben, durch die
zunehmende
linksventrikuläre Nachlast ebenfalls zu einem Druckanstieg und somit zu einer Zunahme
der Wandspannung kommt, wird auch in diesem Fall vermehrt BNP von den
Kardiomyozyten ausgeschüttet. Die Bestimmung der kardialen Biomarker gehört jedoch
bei der Diagnostik und Therapie der AS noch nicht zum klinischen Alltag.2 Die Bedeutung
82
von Biomarkern in Diagnostik und Therapiekontrolle bei AS konnte anhand kleinerer
Patientenkollektive in mehreren Studien gezeigt werden.102-106 Berger-Klein et al. konnten
bei einem Patientengut von 130 Probanden mit AS zeigen, dass die neurohumorale
Aktivierung der Kardiomyozyten eine wichtige prognostische Information über den
klinischen Verlauf und der echokardiographischen Auswertung liefert.106 Anhand der
Bestimmung von NT-pro-BNP kann bei Patienten mit schwerer AS präoperativ das
postoperative Ergebnis im Hinblick auf das Überleben, symptomatischen Status und
Funktion des linken Ventrikels abgeschätzt werden. So kann mit Hilfe der neurohumoralen
Bestimmung der optimale Zeitpunkt einer Operation bei asymptomatischer schwerer AS
ermittelt werden.106 Auch Gerber et al. vermuten einen Zusammenhang zwischen den
ermittelten BNP-Werten und der klinischen Symptomatik beziehungsweise der
Echokardiographiedaten bei Patienten mit AS.105 Weber et al. stellten einen
Zusammenhang zwischen erhöhten NT-pro-BNP-Werten und der Schwere der AS her.
Darüber hinaus zeigten sie, dass eine vermehrte neurohumorale Aktivierung als Prädiktor
einer schlechteren Prognose anzusehen ist. Dies gilt insbesondere bei Patienten, die
operativ nicht mehr behandelt werden können und somit konservativ therapiert werden
müssen.103 Hierbei handelt es sich um geeignete Patienten für eine PAVR.
Anhand dieser Studie soll ermittelt werden inwiefern das klinische Outcome mit den
gemessenen NT-pro-BNP- Werten korreliert. Aufgrund der bisherigen Studien über BNP
und AS liegt der Verdacht nahe, dass vor allem diejenigen Patienten mit einer erhöhten
BNP Konzentration im Serum eine erhöhte postoperative Morbidität beziehungsweise
Mortalität aufweisen werden.
3.6.2. Galektin-3
Nach Angaben der Study Group on Heart Failure Awareness and Perception in Europe
(SHAPE) leiden etwa 14 Millionen Menschen in Europa an Herzinsuffizienz, 30 bis 50%
Galektin-3 vermittelt.107 Für diese Untergruppe der Patienten bedeutet dies, wie im Kapitel
2.6.
beschrieben,
eine
erhöhte
Mortalität
beziehungsweise
verlängerte
Krankenhausaufenthalte. Erhöhte Spiegel des Proteins Galektin-3 findet man in einem
ähnlichen Prozentsatz bei Patienten mit systolischer Dysfunktion. Dabei kommt es zu einer
diffusen Fibrosebildung, initiiert durch Galektin-3 (vgl. Kap. 2.6.). In der klinischen
Routine wird Galektin-3 nur bei Patienten mit bereits diagnostizierter chronischer
Herzinsuffizienz und auffällig ungünstigem Verlauf getestet und nicht um Herzfehler zu
83
diagnostizieren. So ist Galektin-3 lediglich als Hilfsmittel bei der Beurteilung der Prognose
von Patienten mit diagnostizierter chronischer Herzinsuffizienz anerkannt. Mittlerweile
gibt es über 1600 wissenschaftliche Artikel über Galektin-3. Es ist das am häufigsten
untersuchte Protein aus der Galektin-Familie. Folgende zwei Studien (HF-ACTION und
COACH), wie unten beschrieben, untersuchten den aktuellen Verwendungszweck von
Galektin-3 als Hilfsmittel bei der Beurteilung der Prognose von Patienten mit chronischer
Herzinsuffizienz. Die HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating
Outcomes of Exercise TraiNing) ist eine multizentrisch randomisiert kontrollierte Studie,
gesponsert vom National Heart Lung and Blood Institute.108 Es wurde eine sub-Studie
konzipiert und durchgeführt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Galektin-3Spiegel und Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität beziehungsweise Kombination
aus kardiovaskulärer Mortalität und Herzinsuffizienz bedingtem Krankenhausaufenthalt zu
zeigen. Bei jedem dieser Endpunkte konnte ein erhöhtes Risiko mit erhöhten Galektin-3Werten zugeordnet werden. Darüber hinaus blieb der Zusammenhang zwischen Galektin3-Spiegel und einem erhöhten Risiko weiterhin statistisch signifikant, auch bei
Veränderung grundlegender Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, NYHA-Klassifikation,
linksventrikulärer EF, Diabetes- und Raucherstatus.108,
109
Die COACH (Coordinating
Study on Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure) ist ebenfalls eine
multizentrische, randomisiert kontrollierte Studie in den Niederlanden mit 1023
Probanden.110 Dabei wurde eine prospektive sub-Studie entworfen und durchgeführt, um
den Galektin-3-Wert bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu bewerten und einen
Cut-off Punkt für nachfolgende Validierungsstudien zu ermitteln. Der primäre Endpunkt
dieser
sub-Studie
war
eine
Kombination
aus
Tod
jeglicher
Ursache
und
Krankenhausaufenthalt aufgrund Herzinsuffizienz. Galektin-3 blieb ein unabhängiger
Prädiktor für Mortalität und Krankenhausaufenthalt aufgrund Herzinsuffizienz mit den
zwei ermittelten Cut- off Werten 17,8 und 25,9ng/ml.110,
111
Van Kimmenade et al
analysierten in ihrer prospektiven Studie mit 599 Patienten den Nutzen von Galektin-3
verglichen mit NT-pro-BNP als diagnostischer und prognostischer Biomarker der
Herzinsuffizienz.112 Galektin-3 zeigte sich als diagnostischer Marker NT-pro-BNP
unterlegen. Der ermittelte Grenzwert als diagnostischer Marker für Galektin-3 lag bei
6,88ng/ml mit einer Spezifität von 52 Prozent und einer Sensitivität von 80 Prozent. Die
prognostische Aussagekraft von Galektin-3 im Vergleich zu NT-pro-BNP war hingegen
bedeutender. Als prognostischer Marker der 60-Tage Mortalität der untersuchten Patienten
lag der optimale Cut Off Wert für Galektin-3 bei 9,42ng/ml mit einer Spezifität von 56
84
Prozent und einer Sensitivität von 72 Prozent.112 Darüber hinaus war die Kombination von
Galektin-3 mit NT-pro-BNP der beste Prädiktor für die Prognose bei Patienten mit akuter
Herzinsuffizienz
(vgl.
Abb.43).108
Galektin-3
und
NT-pro-BNP
unterliegen
unterschiedlichen biologischen Prozessen (vgl. Kap.2.6) und bieten so unabhängige und
ergänzende Informationen über die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz.
Abb.43: Patienten mit akuter Herzinsuffizienz: erhöhte Mortalität (A) bzw. Mortalität/ wiederkehrende
Herzinsuffizienz (B) wenn beide Marker (NT-pro-BNP u. Galektin-3) erhöht sind, (Kaplan-MeierAnalysen).112
85
Sharma et al ermittelten bei Patienten mit AS und verminderter Ejektion Fraktion (EF)
ebenfalls eine erhöhte Expression von Galektin-3.113 Folglich kann es auch bei
hochgradiger AS hinweisend für Strukturveränderungen an der Herzwand sein. So lassen
die beschriebenen Studien vermuten, dass eine ausgeprägte Fibrose im Myokard bei
hochgradiger AS ein Stadium fortgeschrittener kardialer Insuffizienz ist.
Anhand dieser Studie soll demnach nicht nur gezeigt werden, dass das neurohumerale
System durch eine chronische Druckbelastung im LV aktiviert wird, sondern, dass es
abhängig von Galektin-3, zu einem massiven oder weniger stark ausgeprägten,
destruktiven Umbau des Myokards kommt und sich, bedingt durch eine Einschränkung der
myokardialen Funktion, auf das klinische Outcome auswirkt.
86
4. DISKUSSION
4.1. PAVR
4.1.1. Vor- und Nachteile einer PAVR
Die kalzifizierende Aortenklappenstenose ist, wie bereits in der Einleitung erwähnt, in den
Industrieländern mit Abstand das häufigste erworbene Klappenvitium.3 Mit steigendem
Durchschnittsalter nimmt die Prävalenz der schweren symptomatischen AS, aber auch die
Inzidenz von bedeutenden Komorbiditäten zu, was unumgänglich das Risiko eines
herzchirurgischen Eingriffs erhöht.3 PAVR ist aktuell auf dem besten Wege, die
Therapiekonzepte bei schwerer AS zu revolutionieren.82 Die ersten klinischen Erfahrungen
dieses Verfahrens sind aussichtsreich (vgl. Kap. 2.7.) und bestärken die technische
Durchführbarkeit dieses Verfahrens.3
Die Risiken und Grenzen sind einerseits durch die anatomische Lagebeziehung der
Aortenklappe zu ihren benachbarten Strukturen gegeben. Die Nähe zum aortomitralen
Übergang mit seiner Angrenzung zum anterioren Mitralklappensegel, der angrenzende
Septumbereich mit seiner Pars membranacea und der Durchtritt des Reizleistungssystems
zwischen
rechts-
und
akoronarer
Kommissur
der
Aortenklappen
können
bei
Komplikationen zur Perforation im anterioren Mitralklappensegel, traumatischen
Ventrikelseptumdefekt (VSD) beziehungsweise einem höhergradigen AV-Block führen.3
Andererseits stellen die erwähnten Komorbiditäten der inoperablen Patienten, wie
eingeschränkte LV/RV-EF, „low gradient“-AS, exzessive pulmonale Hypertonie sowie die
höhergradige Mitralklappeninsuffizienz eine Herausforderung für das Team der
Kardioanästhesie, der Durchführung von PAVR und das perioperative Management dar.3
So benötigt der Patient, der aufgrund seiner Begleiterkrankungen nicht mehr für die
chirurgische Standardtherapie der AS geeignet ist, ein umfangreiches Therapiekonzept,
welches hinsichtlich der Indikation, der operativen Planung sowie auch der ethischen
Gesichtspunkte interdisziplinär im Team entschieden werden sollte.
Die intraoperative Komplitkationsrate konnte jedoch durch die Entwicklung neuer
Prothesengenerationen sowie Implantationstechniken und mit zunehmender Erfahrung der
implantierenden Zentren reduziert werden.3, 82 Ein durch die Firmen streng kontrolliertes
Trainingsprogramm für Neuinteressenten führt zu einer Verkürzung der Lernkurve und
somit zu einer Qualitätssicherung.82 Neu beginnende Herzzentren müssen vor ihrer
Zulassung zunächst an mehreren PAVR in einem erfahrenen Zentrum teilnehmen und
87
dürfen anschließend die ersten Eingriffe im eigenen Zentrum nur unter Aufsicht und
Anleitung eines erfahrenen „Proktors“ durchführen.82 So berichten Wendler et al, dass die
Frühmortaltiät bei PAVR mittlerweile hauptsächlich von der Komorbidität der Patienten
bestimmt wird.114 Die im Vergleich zu der 30-Tage-Mortalität der 80- bis 85- Jährigen
nach konventionellen AKE erhöhte Frühmortalität von PAVR-Patienten liegt in der 2.7.
beschriebenen Indikationsstellung beider Verfahren.3 PAVR wird nur bei Patienten mit
extrem hohen chirurgischen Risikofaktoren, wie schwerer Malformation des Thorax, einer
Porzellanaorta, schwere Verwachsungen als Folge von Voroperationen oder einem
logistischen Euroscore von mehr als 20 durchgeführt.3 Aktuell wird gut ein Drittel aller
älteren Patienten nicht operiert, da das Risiko perioperativer Komplikationen durch den
Hausarzt, Kardiologen oder Kardiochirurgen als zu hoch eingestuft wird.82 Folglich führt
der Vergleich der Mortalitätsraten beider Verfahren, ohne Berücksichtigung aller
Nebenfaktoren, zu Fehlinterpretation und einer Überschätzung der konventionellen
chirurgischen Therapie. Sicherlich würde durch den Einschluss „gesünderer“ Patienten
auch das periprozedurale Risiko des perkutanen Aortenklappenersatzes weiter reduziert
werden.82 In welchem Maße die gegenwärtigen Komplikationsraten dem Verfahren selbst
oder den bedeutenden Begleiterkrankungen der Patienten zu Grunde liegen, ist momentan
Gegenstand mehrerer Untersuchungsreihen.82
Zusammenfassend stellt der PAVR eine einzigartige Therapieoption dar, da sie die
Klappenimplantation für Patienten ermöglicht, die bisher wegen ihrer begleitenden
Komorbidität nicht operiert werden konnten beziehungsweise ein übergroßes operatives
Risiko hatten. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der randomisierten PARTNERStudie (Placement of AoRTic traNscathetER valves) zeigen einen deutlichen
Überlebensvorteil der transfemoralen PAVR gegenüber der rein medikamentösen Therapie
bei Hochrisikopatienten mit kritischer AS.3, 87 Die erhöhten Komorbiditäten der Patienten
sowie die Komplexität dieses Verfahrens führen außerdem zu einer ganz neuen und viel
engmaschigeren Zusammenarbeit, beginnend von der Indikation, der Therapieplanung bis
zur PAVR selbst, zwischen Kardiologen und Herzchirurgen. So können bestimmte periund postinterventionelle Risiken durch ein strukturiertes Management deutlich reduziert
werden. Das beschriebene intensiv strukturierte Training zur Einführung der PAVR in
einem Zentrum beschleunigt die Einarbeitung und führt zu einer Verbesserung der
Handhabung dieser Methode.83
Allerdings sollte die Einschränkung dieses Verfahrens auf symptomatische Patienten mit
höhergradiger AS und hoher operativen Komplikationsrate weiterhin bestehen bleiben. Die
88
bisherigen Studien zur PAVR zeigen in diesem Patientenkollektiv eine Letalität von
ungefähr zehn Prozent, sodass eine Lockerung der Indikationsstellung der PAVR auf
Patienten mit niedrigeren Risiko bislang als nicht sinnvoll erscheint, jedoch bisher auch
nicht getestet wurde.83 So wäre eine Ausweitung des Verfahrens nur von den Ergebnissen
geeigneter randomisierter Studien zu rechtfertigen.83 Aktuelle Ergebnisse, beispielsweise
von der bereits beschriebenen PARTNER-Studie lassen jedoch auf eine Ausweitung der
Indikationsstellung bezüglich PAVR in naher Zukunft vermuten.
4.1.2. Myokardfibrose, PAVR und Langzeitergebnisse
Aufgrund unzureichender Langzeitdaten bleibt der konventionelle Aortenklappenersatz
aktuell das Standardverfahren zur Therapie der AS.3 Nur durch adäquat durchgeführte
randomisierte
Studien
ließ
sich
eine
Erweiterung
des
Patientenkollektivs
im
Niedrigrisikobereich rechtfertigen. Schwerpunkt dieser Studien sollte die Ermittlung eines
möglichen Überlebensvorteils bei der Anwendung des jeweiligen Verfahrens in den
unterschiedlichen Risikogruppen sein.3 Ein erster Schritt für eine umfangreiche
Datenanalyse erfolgte in Österreich durch die Empfehlung der Österreichischen
Kardiologischen Gesellschaft (ÖKG) und der Österreichischen Gesellschaft für Thoraxund Herzchirurgie (ÖGTHC) ein Aortenklappenregister einzurichten (vgl. Kap. 2.7).
Die aktuellen Studien über den Einfluss der Myokardfibrose im klinischen Outcome des
chirurgischen Aortenklappenersatzes lassen vermuten, dass auch die Überlebensrate nach
PAVR sehr stark mit dem Ausmaß des Fibrosegrades korreliert.23, 58, 97 Weidemann et al
konnten keinen Rückgang der Fibrose nach AKE bei Patienten im fortgeschrittenen
Krankheitsstadium feststellen.23 Auch bei Asomull et al korreliert das Ausmaß an
intramuraler Fibrose mit einer höheren Mortalität oder Hospitalisierung der untersuchten
Patienten.97 So sollten auch die Studien über PAVR das Ausmaß der Myokardfibrose in
ihren Langzeitdaten mitberücksichtigen, um einen möglichen Überlebensvorteil in
Abhängigkeit dieser unterschiedlichen Risikogruppen zu ermitteln.
Das Ziel dieser Studie ist es, den Benefit des PAVR innerhalb der unterschiedlichen
Risikogruppen, gemessen am Ausmaß der Myokardfibrose, zu quantifizieren. Das
beschriebene präoperative Management, bietet neben der etablierten Standard- und
Gewebe-Doppler-Echokardiographie und der mit hohen Kosten verbundenen CMRUntersuchung durch die Bestimmung der kardialen Biomarker neue Möglichkeiten in der
Erstellung eines patientenspezifischen Risikoprofils. So kann unter Berücksichtigung der
89
in 4.1 beschriebenen Komplexität der PAVR ein möglicher Überlebensvorteil
diagnostiziert werden. In Abhängigkeit der unterschiedlichen Risikogruppen, könnte so die
postoperative Nachsorge verbessert werden.
4.2. KARDIALE BIOMARKER
Biomarker werden derzeit nicht als alleinige Screeningmethode zur Identifizierung
relevanter Herzkrankheiten herangezogen. Angesichts geringer Sensitivität und Spezifität
eignen sich nur wenige für den klinischen Alltag. Noch gibt es zu wenige Studien über den
praktischen Einsatz von Biomarkern bei AS. Zukunftsweisend scheinen die Ergebnisse aus
Arbeiten, die bei Patienten mit hochgradiger AS durch die Bestimmung von Biomarkern
kombiniert mit bildgebenden Verfahren ein Monitoring zur Erfassung irreversibler
Myokardschäden
erstellten
und
sich
eine
akurate
Risikoabschätzung
vor
Aortenklappenersatz erwarten.102-107 So sollte der kombinierte Einsatz auch für die
Prognose für das klinische Outcome nach PAVR hilfreich sein. Dies bleibt jedoch bis zu
den Ergebnissen dieser Studie abzuwarten. Faszinierend ist sicherlich die Aussicht, aus
einem Blutstropfen Informationen über Diagnose, Therapie und Prognose des Herzens zu
erhalten.
90
5. AUSBLICK- SCHLUSSWORT: PSYCHISCHE BEALASTUNG VON
HOCHRISIKOPATIENTEN
Patienten mit schwerer AS versterben gewöhnlich im siebten bis achten Lebensjahrzent.
Der asymptomatische Patient mit einer Aortenklappenstenose hat ein Risiko, am
plötzlichen Herztod zu versterben, von weniger als einem Prozent pro Jahr.3 Treten
jedoch erstmalig kardiale Symptome, wie Dyspnoe, Angina pectoris und /oder Synkope
auf, versterben mehr als 80 Prozent in weniger als vier Jahren.2 Die Therapie der Wahl
und zugleich der aktuelle Standard bei hochgradiger, symptomatischer AS ist der
konventionelle chirurgische Aortenklappenersatz, der heutzutage mit niedriger
Morbidität und Mortalität durchgeführt wird.1,
2
Allerdings lehnen einige dieser
Patienten operative Maßnahmen mit tiefer Allgemeinnarkose, Herz-Lungenmaschine
und Thorakotomie, trotz möglicher Durchführbarkeit, ab. Die Aussicht auf eine
Steigerung der Lebenserwartung konnte diese Patienten ebenso wenig überzeugen wie
die zu erwartende postoperative Verbesserung ihrer Lebensqualität.115 Für viele stellen
herzchirurgische Operationen nicht nur einen Eingriff in die somatische, sondern auch
in die psychische und soziale Integrität dar. Chirurgische Eingriffe werden mit Angst
und Schmerzen verbunden und als extrem bedrohlich empfunden.116 Die bereits
bestehenden psychischen Belastungen, die mögliche Symptome bei fortgeschrittener
Aortenstenose wie Dsypnoe, Angina pectoris oder Synkopen auslösen, können zur
sozialen Isolation, eingeschränkter Selbstständigkeit und/ oder Depression führen und
zusätzlich die Veränderung der Motivation für einen operativen Behandlungswunsch
beeinflussen.115 Für multimorbide, inoperable Patienten, gibt es seit einigen Jahren die
Möglichkeit, auf die transkathetergestützte Aortenklappenimplantation auszuweichen,
eine geringere invasive Behandlungs-alternative zur Standardtherapie. Nach PAVR
konnten in einigen Studien ein Anstieg der Lebensqualität für diese Patienten gezeigt
werden.117,
118
Nach aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen
Gesellschaft für Kardiologie ist dieses Verfahren bis heute nur bei Hochrisikopatienten
indziert.2 Patienten mit fortgeschrittener AS und Dyspnoe leiden oft unter stark
belastender Ängstlichkeit bis hin zu Todesängsten.115 Durch adäquate psychologische
Betreuung und einen minimal invasiven Eingriff durch PAVR ist es möglich, diesen
Patienten zu helfen, Sicherheit zu geben, Lebensqualität zu schaffen und soziale
Integration zu ermöglichen.115, 116
91
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