behandlung der aortenklappenstenose bei geriatrischen patienten
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Diplomarbeit BEHANDLUNG DER AORTENKLAPPENSTENOSE BEI GERIATRISCHEN PATIENTEN eingereicht von Cornelia Faschingbauer 06.12.1985 zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut / Klinik für Kardiologie unter der Anleitung von PD Josepha Stephanie Binder Ao Univ.- Prof. Dr. Robert Zweiker Graz, am 25.03.2014 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am25.03.2014 i Zusammenfassung Die grundlegende Problemstellung der vorliegenden, theoretischen Arbeit ist, dass Patienten mit hochgradig symptomatischer Aortenklappenstenose aufgrund von Komorbiditäten keiner chirurgischen Intervention unterzogen werden können. Das Verfahren des perkutanen Aortenklappenersatzes stellt diesbezüglich eine vielversprechende Alternative dar. Daher liegt die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit zum Thema Aortenklappenstenose und perkutaner Aortenklappenersatz zunächst in der Entwicklung eines Charakterisierungsschemas für betroffene Patienten. Darüber hinaus wird der aktuelle Stand der Forschung zum Thema perkutaner Aortenklappenstenose wiedergegeben, die Durchführung einer geplanten Studie zu diesem Thema im Detail beschrieben und Empfehlungen für das methodische Vorgehen gegeben. Der theoretische Kern der Arbeit besteht darin, alle relevanten Informationen zum Thema perkutaner Aortenklappenersatz, dessen Vor- und Nachteile, sowie das präoperative Management aufzuzeigen. Die angestrebte Zielsetzung soll dabei beide Geschlechter berücksichtigen. ii Abstract In general, this thesis at hand deals with the problem that comorbidities do not allow patients with high-grade symptomatic aortic stenosis to undergo surgery. In these cases, percutaneous aortic valve replacement (PAVR) is considered a valuable alternative. This thesis on aortic stenosis and PAVR aims to develop a characterization scheme for aortic stenosis. The current state of research on PAVR will be summarized, and the execution of a projected study on PAVR will be described in detail, with special attention to the methodology. The theoretical focus of the thesis is the identification and illustration of all relevant aspects of PAVR, its advantages and disadvantages and its preoperative management. The findings will account for both male and female patients. iii Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG 1.1. AORTENKLAPPENSTENOSE 1.1.1. Prävalenz 1.1.2. Ätiologie 1.1.3. Pathogenese 1.1.4. Histologie und Morphologie 1.1.5. Klinisch- Pathologische Korrelation 1.1.6. Diagnostik und Therapie 1.2. THEMA UND FRAGESTELLUNG 2. MATERIAL UND METHODEN 2.1. STUDIENAUFBAU 2.1.1. Allgemeines 2.1.2. Patientenkollektiv und Einteilungsmethode 2.1.3. Studienablauf 2.1.4. Statistik und Hypothesen 2.2. ROUTINEUNTERSUCHUNGEN 2.2.1. Allgemein 2.2.2. Körperliche Untersuchung 2.2.3. Elektrodiagramm 2.3. STANDARD- UND DOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE 2.3.1. Allgemein 2.3.2. M-Mode: Allgemeine echokardiographische Parameter 2.3.3. Zweidimensionale Echokardiographie: Morphologische Parameter 2.3.4. Doppler-Verfahren: technische Grundlagen 2.3.5. Systolische Funktionsparameter 2.3.6. Diastolische Funktionsparameter 2.3.7. Doppler-Verfahren: Parameter zur Beurteilung von Herzklappenfehlern 2.3.8. Rechtsventrikuläre echokardiographische Messparameter 2.3.9. Spezielle und morphologische echokardiographische Messparameter 2.3.10. Zusammenfassung 2.4. GEWEBEDOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE 2.4.1. Allgemeines 2.4.2. Technische Grundlagen 2.4.3. Geschwindigkeit und Bewegung 2.4.4. Strain und Strain Rate 2.4.5. Darstellungsmethoden 2.4.6. Typische Messwerte und Messmethoden von Strain und Strain Rate 2.4.7. Normwerte 2.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE 2.5.1. Allgemein 2.5.2. Das LGE-Phänomen iv 2.5.3. Stufenweises diagnostisches Vorgehen 2.6. BESTIMMUNG KARDIALER BIOMARKER 2.6.1. Allgemeines 2.6.2. B-Typ natriuretisches Peptid 2.6.3. Galektin-3 2.7. PERKUTANER AORTENKLAPPENERSATZ - PAVR 2.7.1. Indikation und Voraussetzungen 2.7.2. Prothesetypen und Zugangswege 2.7.3. Prozeduraler Ablauf 2.7.4. Mortalität, Morbidität, Komplikationen 3.ERGEBNISSE 3.1. EINTEILUNGSKRITERIUM: MYOKARDFIBROSE 3.2. ALLGEMEINE DATEN 3-6-12- MONATE POST PAVR 3.3. STANDARD- UND DOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR 3.3.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose 3.3.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten 3.4. GEWBEDOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR 3.4.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose 3.4.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten 3.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE POST 3.5.1. LGE-Phänomen: Verteilungsmuster der Myokardfibrose 3.5.2. Prognostische Bedeutung von LGE 3.6. KARDIALE BIOMARKER 3.6.1. B-Typ natriuretisches Peptid 3.6.2. Galektin-3 4. DISKUSSION 4.1. PAVR 4.1.1. Vor- und Nachteile einer PAVR 4.1.2. Myokardfibrose, PAVR und Langzeitergebnisse 4.2. KARDIALE BIOMARKER 5. AUSBLICK- SCHLUSSWORT: PSYCHISCHE BEALASTUNG VON HOCHRISIKOPATIENTEN 6.LITERATURVERZEICHNIS v Glossar und Abkürzungen 1/s A1 A2 ALVOT Abb. ACB AI AKE AKÖ AKS Ao-Root AoK AoK-Fluss AS ASE AÖF BMI CDMI cm2 cm/s COACH CRD cw-Doppler dP/dtmax DT E/A EF EKG FS Gd HDL HF-ACTION HZV ICR IVRT kDa kg KHK KI LA eins pro Sekunde Fläche proximal der Stenose Oberfläche der AS Fläche des Ausflusstrakts Abbildung aortokoronare Bypassoperation Aorteninsuffizienz Aortenklappenersatz Aortenklappenöffnung Aortenklappenschluss Aortenwurzel Aortenklappe Aortenklappenfluss Aortenklappenstenose American Society of Echocardiography Aortenklappenöffnugsfläche Body Mass Index 2D-Colour-Gewebe-Doppler Quadratzentimeter Zentimeter pro Sekunde Coordinating Study on Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure carbohydrate-recognition-binding domain Continous-Wave-Doppler maximaler systolischer Druckanstieg Dezelerationszeit transmitrale Einstromprofil Ejektionsfraktion Elektrokardiogramm Fractional Shortening Gadolinium High Density Lipoprotein Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcome of Exercise TraiNing Herzzeitvolumen Interkostalraum isovolumischen Relaxationszeit Kilo Dalton Kilogramm koronare Herzkrankheit Klappeninsuffizienz linker Vorhof vi LDL LGE-Phänomen LV LVEDD LVESD LVEDV LVESV LVOT LVP LVV MI mm mmHg MKÖ MKS mmol MMP ml ms m/s NYHA PAo PLA PLV PLV – PAo PRV PAP PASP PAVK PAVR PHT PISA PRF pw-Doppler RA RAAS ROI RVEDD RVOT SHAPE SRn(t) sog. SSFP SV Low Density Lipoprotein Late-Gadolinium-Enhancement-Phänomen linker Ventrikel linksventrikulärer enddiastolischer Diameter linkventrikulärer endsystolischer Diameter linksventrikuläres enddiastolisches Volumen linksventrikuläres endsystolisches Volumen linksventrikulärer Ausflusstrakt linksventrikulärer Druck linksventrikuläres Volumen Mitralklappeninsuffizienz Millimeter Millimeter-Quecksilbersäule Mitralklappenöffnung Mitralklappenschluss Millimol matrix metalloproteinase Milliliter Millisekunden Meter pro Sekunde New York Heart Association mittlerer Aortendruck mittlerer linksatrialer Druck mittlerer linksventrikulärer Druck Druckgradient zwischen linken Ventrikel und Aorta mittlerer rechtsventrikulärer Druck pulmonalarterieller Druck systolischer pulmonalarterieller Druck periphere arterielle Verschlusskrankheit Percutaneous aortic valve replacement Druckhalbwertszeit proximal isovelocity surface area Pulsrepititionsfrequenz Pulsed-Wave-Doppler rechter Vorhof Renin-Angiotensin-Aldosteron-System region of interest rechtsventrikulärer enddiastolischer Diameter rechtsventrikulärer Ausflusstrakt Group on Heart Failure Awareness and Perception in Europe Natural Strain Rate sogenannte steady-state free precession Schlagvolumen vii Tab. TAPSE-Methode TI TIMP TIVA TR-vmax v vs. vDOPP v1 v2 VSD VTILVOT VTIStenose α εL εn Tabelle tricuspid-annular plane systolic excursion Trikuspidalinsuffizienz tissue inhibitor metalloproteinase transcatheter aortic valve implantation maximale Trikuspidalregurgitationsgeschwindigkeit Geschwindigkeit versus Geschwindigkeit ermittelt mit Doppler-Verfahren Flussgeschwindigkeit proximal der Stenose Flussgeschwindigkeit im Bereich der AS Ventrikelseptumdefekt Geschwindigkeits-Zeit-Integral im Ausflusstrakt Geschwindigkeits-Zeit-Integral in der Stenose Alpha Lagrangian Strain Natural Strain viii Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Schematische Darstellungen verschiedener Formen von Aortenklappenstenosen unterschiedlicher Ätiologie. Bei der degenerativen Aortenklappenstenose liegen die Kalkablagerungen überwiegend in den Klappentaschen bei noch erhaltenen Kommissuren.8 Abbildung 2: Schematische Darstellung der Pathomechanismen der kalzifizierenden Aortenklappenstenose.9 Abbildung 3: Hämodynamische Druckverteilung bei Aortenklappenstenose.15 Abbildung 4: Schlagvolumen bei Aortenklappenstenose (rote Fläche) vs. Kontrollgruppe (graue Fläche).16 Abbildung 5: Normale Aortenklappe in HE Färbung.21 Abbildung 6: Aortenklappenstenose in EvG Färbung.21 Abbildung 7: Aortenklappenstenose mit ossären Metaplasien in HE Färbung.21 Abbildung 8: Aortenklappenstenose in HE Färbung mit (L1+), Verkalkung (Ca), Fibrose (Fi), Blutgefäß Leukozyten (Bv), Fibrobalstzellkern (Fn), Artefakt (Af).20 Abbildung 9: Stenotische trikuspidale Aortenklappe bei kalzifizierender Aortenklappenstenose.15 Abbildung 10: Natürlicher Verlauf der AS. Symptombeginn bedeutet Mortalitätsanstieg7 Abbildung 11: M-Mode des linken Ventrikels: Der diastolische und systolische Durchmesser, sowie die Wanddicken können gemessen werden.29 Abbildung 12: Verschiedene Schnittebenen durch das Herz und korrespondierende echokardiographische Abbildungen. 1. Reihe: apikaler Vier-Kammer-Blick, apikaler Drei-Kammer-Blick 2. Reihe: parasternale lange Achse (Diastole), parasternal kurze Achse.30 Abbildung 13a bis 13d: Standardanlotebene in der 2-D-Echokardiographie a) parasternale Längsachse b) parasternale Kurzachse c) Drei-Kammer-Blick d) Vier-Kammer-Blick e) Zwei-Kammer-Blick LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel; RV: rechter Ventrikel.32 Abbildung 14: Apikaler Vier-Kammer-Blick zur Darstellung einer Trikusspidalinsuffizienz. RA: rechter Vorhof; RV: rechter Ventrikel.32 ix Abbildung 15: Dopplerwinkelabweichung.33 Abbildung 16: Beispiel einer Planimetrie des linken Ventrikels zur Berechnung der Ejektionsfraktion nach Simpson.32 Abbildung 17: Messung diastolischer Füllungsdrücke.33 Abbildung 18: Kontinuitätsgleichung. A1= Fläche proximal der Stenose; V1 = Flussgeschwindigkeit proximal der Stenose; A2 = Oberfläche der AS; V2 = Flussgeschwindigkeit im Bereich der AS.41 Abbildung 19a bis d: a und b (Zoom): Messungen des Diameters des linksventrikulären Ausflusstraktes (LVOT); c: CW-Doppler des Flussprofils über der Aortenklappe; d: PWDoppler-Ableitung im LVOT.32 Abbildung 20: Schematische Darstellung der drei wichtigsten Komponenten einer Klappeninsuffizienz.41 Abbildung 21: Insuffizienzjet bei einem Patienten mit AI. Pfeil: Vena contracta.33 Abbildung 22: Proximale Konvergenzzone bei einem Patienten mit schwerer AI. „PISARadius“ = 0,71 cm; Aliasing-Geschwindigkeit =69 cm/s; Regurgitationsfluss = 218 ml/s.33 Abbildung 23: Apikaler Vier-Kammer-Blick mit Ableitung der Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz anhand des cw-Dopplers zur Quantifizierung des Druckgradienten zwischen rechtem Ventrikel und Vorhof.32 Abbildung 24: Apikaler 4-Kammer-Blick zur Bestimmung der rechtsventrikulären Funktion anhand der TAPSE-Methode.32 Abbildung 25: Gewebedoppler-Signaleigenschaften.54 Abbildung 26: a) Koordinatensystem der Echokardiographie: ausgerichtet an der Herzachse b) Hauptverformungskomponente eines Myokardsegments.33 Abbildung 27: Basoapikaler Geschwindigkeitsgradient im Dopplersignal.33 Abbildung 28: Messung von Bewegung. links: Gewebedoppler; rechts: M-Mode.33 Abbildung 29: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain-Rate-Kurve.51 Abbildung 30: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain Kurve.51 Abbildung 31: Die wichtigsten Gewebedoppler-Modalitäten im Vergleich.44 a) Geschwindigkeit b) Bewegung c) Strain x d) Strain Rate Oben: parametrische Bilder mit gängigen Farbskalen, Vierkammerblick Mitte: typische Kurvendarstellung der Parameter, abgeleitet am gelben Punkt Abbildung 32: Kurvenprofile von Geschwindigkeit, Bewegung, Strain Rate und Rate aus drei Messregionen: Apex, Midwall, Base.37 Abbildung 33: Darstellungsmethoden der Geschwindigkeitsmessung.44 Links: Schmaler Bildsektor mit Farbgewebedoppler-Darstellung der septalen Wand. Die Curved-M-Mode-Linie ist eingezeichnet Rechts oben: Curved-M-Mode-Darstellung Rechts mitte: regionale Geschwindigkeitsprofile; extrahiert aus Farbdoppler-Datensätzen Rechts unten: EKG und Zeitintervalle AKÖ: Aortenklappenöffnung; AKS: Aortenklappenschluss; MKÖ: Mitralklappenöffnung; MKS: Mitralklappenschluss Abbildung 34: unterschiedliche Verteilungsmuster von LGE bei Patienten mit AS.58 a) Normalbefund b) nach Infarkt: LGE mit subendokardialen Muster im Septum und Vorderwand c) zwei LGE-Bereiche in der lateralen Wand des linken Ventrikels (rote Pfeile) d) lineares Verteilungsmuster von LGE im Septum e) Kurz- und f) Vier-Kammer-Blick-Schnitte im gleichen Patienten mit LGE in der inferolateralen Wand (rote Pfeile). Abbildung 35: 17-Segment-Modell: Schematische Darstellung der Schnittebenen der vertikalen langen Achse (VLA, ähnlich dem Zwei-Kammer-Blick), der horizontalen langen Achse (HLA, ähnlich dem Vier-Kammer-Blick) und der kurzen Achse (SA).63 Abbildung 36: Aufspaltung des Vorläuferproteins Pro-BNP in die Markerpeptide NT-proBNP und BNP.65 Abbildung 37: Galektin-3 Netzwerk: molekulare Zusammenhänge zwischen verschiedenen Genprodukten. Knotenform: Funktionsklasse des Genprodukts; Knotenfarbe: allgemeine Fibrose (orange), kardiale Fibrose (grün); Kästchenfarbe: upRegulierung-Aktivierung (rot), down-Regulation-Inhibition (grün), Beteiligung ohne klare Funktion (gelb).71 Abbildung 38: Prothesen zum perkutanen Aortenklappenersatz. a) Edwards SAPIEN® und b) Medtronic CoreValve®.82 Abbildung 39: 2D-Echokardiographie eines Patienten mit Aortenklappenstenose. Ao: Aorta; RV: rechter Ventrikel; LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel.1 Abbildung 40: Semiquantitative Darstellung des Verkalkungsgrades einer AS. Grad 0: keine Verkalkung, Grad 1: geringe Verkalkung mit einzelnen isolierten Verkalkungsinseln, Grad 2: mäßiggradige Verkalkung, z.T. über die Kommissuren hinausgehend, Grad 3: erhebliche Verkalkung aller Segel.33 xi Abbildung 41: cw-Doppler-Profil bei schwerer Aortenklappenstenose. Im angulierten apikalen Vier-Kammer-Blick („Fünf-Kammer-Blick“) wird die Lage des cw-DopplerStrahls angepasst. Das parabelförmige Doppler-Profil ist gut abgegrenzt und erlaubt die Messung der transvalvulären Maximalgeschwindigkeit (hier 5,86 m/s).25 Abbildung 42: a)Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem positiven LGE-Segment bei einem Patienten mit schwerer AS: charakteristisches „double peak sign“ b) Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem negativen LE-Segment.93 Abbildung 43: Patienten mit akuter Herzinsuffizienz: erhöhte Mortalität (A) bzw. Mortalität/ wiederkehrende Herzinsuffizienz (B), wenn beide Marker (NT-pro-BNP u. Galektin-3) erhöht sind, (Kaplan-Meier-Analysen).112 xii Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Zusammenhang zwischen der Aortenklappenöffnungsfläche und dem transaortalen Druckgradienten.7 Tabelle 2: NYHA- Klassifikation.24 Tabelle 3: Klassifikation der diastolischen Funktion.39, 40 Tabelle 4: Longitudinale Strain Rate in s-1 und longitudinaler Strain (dimensionslos in der rechten Spalte) bei Probanden, n= 10, mittleres Alter 30+/- 7,1 Jahre.33 Tabelle 5: Vergleich der perioperativen Letalität in verschiedenen Altersgruppen bei Patienten mit isolierter Aortenklappenstenose und Patienten mit Aortenklappenstenose und koronarer Herzerkrankung. ACB: aortokoronare Bypassoperation; AKE: Aortenklappenersatz.80 Tabelle 6: Medtronic CoreValve®: Übersicht klinischer Studien.83 Tabelle 7: Edwards SAPIEN®, transapikal: Übersicht klinischer Studien.83 Tabelle 8: Edwards SAPIEN®, transfemoral: Übersicht klinischer Studien.83 Tabelle 9: Quantifizierung der AS.2, 36 xiii 1. EINLEITUNG 1.1. AORTENKLAPPENSTENOSE 1.1.1. Prävalenz Die kalzifizierende Aortenklappenstenose (AS) ist, neben der Mitralklappeninsuffizienz, eine der beiden häufigsten Herzklappenerkrankungen und kardiovaskuläre Erkrankung in den westlichen Industrieländern. die 1, 2 dritthäufigste Eine Blockade der linksventrikulären Ausstrombahn, bedingt durch eine valvuläre Obstruktion, findet sich bei einem Viertel aller Patienten mit chronischen Herzklappenerkrankungen. Mit dem demographischen Wandel ist das Durchschnittsalter der zugewiesenen herzchirurgischen Patienten in den vergangenen 15 Jahren deutlich gestiegen. So haben mehr als 30 Prozent aller 65-Jährigen eine Aortenklappensklerose, 50 Prozent der herzchirurgischen Patienten sind über 70 Jahre, 11,8 Prozent über 80 Jahre.1, 3 Aufgrund der erhöhten Lebenserwartung der Bevölkerung wird dieser Trend in Zukunft anhalten, die Prävalenz der AS weiter ansteigen und immer mehr Patienten werden einen künstlichen Aortenklappenersatz benötigen. Mit zunehmender Verschiebung des Alterspyramide nimmt auch die Inzidenz von bedeutenden Komorbiditäten wie beispielsweise Diabetes, KHK und/oder Hypertonie zu, was unvermeidlich zu einem Anstieg der Operationsrisiken bei den zunehmend komplexeren herzchirurgischen Eingriff führt.2 Gegenwärtig besteht das wachsende Bedürfnis, gerade diesem Patientenkollektiv eine adäquate und schonende Therapie anzubieten.3 Mit der transkathetergestüzten Aortenklappenimplantation (TAVI, Percutaneous aortic valve replacement, PAVR) ist ein Verfahren entwickelt worden, welches multimorbiden Patienten mit einer Aortenstenose, die in der Vergangenheit für einen konventionellen Eingriff abgelehnt wurden, einen Aortenklappenersatz ermöglicht.4,5 1.1.2. Ätiologie Bei der AS ist die Aortenklappenöffnungsfläche (AÖF) verengt, wodurch sich der linke Ventrikel nicht vollständig entleeren kann. Die Ursachen der AS können pränatal, aufgrund embryonaler Fehlbildung mit Fusion zweier Klappen, oder postnatal, aufgrund rheumatisch-entzündlicher Stenosierung oder kalzifizierenden Veränderungen der Klappensegel, sein. Patienten, die eine AS im Alter bis zu 55 Jahren entwickeln, haben meist eine pränatal erworbene, kongenitale bikuspidale Klappe.6, 7 Postnatal weist die Klappe zunächst selten 1 eine Stenose auf.1 Harmlose hämodynamische Belastungen verursachen mit der Zeit eine progressive Fibrosierung, Verkalkung, vermehrte Rigidität und weitere Stenosierung der Klappensegel.1 Abbildung 1 zeigt eine Domstellung der Klappe als Kennzeichen einer kongenitalen Form, bei der physiologischen Form sind dagegen die Kommissuren fusioniert. Erste Symptome einer kongenitalen AS differenzieren sich bereits im mittleren Alter, so dass die Patienten meist keine bedeutenden Begleiterkrankungen haben und selten als Hochrisikopatienten eingestuft werden.1 Die Anzahl der rheumatisch-entzündlichen Stenosierungen ist mit der Einführung einer besseren medizinischen Versorgung in den letzten Jahren deutlich zurückgegangen, vor allem in den hochentwickelten Industrieländern.1 Der postrheumatische Typ manifestiert sich im Alter von 40 bis 60 Jahren.6 Dabei kommt es bei einer ursprünglich normalen, trikuspidalen Klappe zu einer Fusion der Kommissuren der Aortenklappensegel und sekundären Verkalkung (vgl. Abb.1). Zumeist stellt die Klappe nur noch eine rigide kalzifizierte Masse dar.1 Begleitend liegen immer eine Aorteninsuffizienz und eine Erkrankung der Mitralklappe vor.1, 6 Abb.1:Plastische Darstellungen verschiedener Klassifikationen von Aortenklappenstenosen unterschiedlicher Ätiologie. Die Kalkablagerungen liegen bei der degenerativen Aortenklappenstenose hauptsächlich in den Klappentaschen bei noch erhaltenen Kommissuren.8 Die senile oder auch degenerativ-kalzifizierende AS (kalzifizierende oder sklerokalzifizierte AS) ist derzeit die häufigste Form der AS im Alter über 65 Jahre. Dabei handelt es sich um eine chronisch progrediente Erkrankung, die durch aktiv regulierte, pathobiologische Prozesse, die in Abbildung 2 schematisch dargestellt werden, geprägt ist.9, 10 Das gehäufte Auftreten im Senium wurde ursprünglich ätiologisch als passiver Prozess eines altersbedingten Verschleißes des Klappenparenchyms angesehen, der zu einem passiven Kalziumniederschlag mit nachfolgender Kalzifikation im äußeren Bereich der Taschenklappen führt.7, 9 Diese These wurde zwischenzeitlich revidiert und geht davon aus, dass aktive, höchst komplexe und auch nur teilweise aufgeklärte Regulierungsprozesse auf zellulärer Ebene verantwortlich für die Entstehung einer AS sind.9, 14 genetisch Die Ausschüttung biochemischer Transmitter, zelluläre Reaktionen sowie bedingte Transdifferenzierungsprozesse der ortsansässigen Fibroblasten 2 bewirken einen osteoblastären Umbau der Zellstruktur. Die Klappensegel verlieren durch diese Umbauvorgänge ihre Flexibilität und versteifen, wodurch im Laufe der Zeit die hämodynamische Wirksamkeit einer gesunden Klappe verloren geht.9, 14 Durch Studien wurde bewiesen, dass die aktiven Prozesse der kalzifizierenden AS, potentiell durch unterschiedliche demographische und klinische Risikofaktoren, wie hohes Alter, arterielle Hypertonie, Rauchen, männliches Geschlecht, erhöhtes Lipoprotein, sowie erhöhtes LDL oder Diabetes mellitus ausgelöst beziehungsweise positiv beeinflusst werden (vgl.Abb.2).9, 11, 12 Die exakten Steuerungsmechanismen, über die diese Risikofaktoren das Erkrankungsgeschehen beeinflussen, sind noch nicht bis ins Detail geklärt.9, 12 Wie einige Studien belegen konnten, spielen inflammatorische Prozesse im Klappengewebe, wie Lipidablagerungen, Makrophageninfiltration, Leukozyteninfiltration, MyofibroblastenAktivierung und die Produktion von Osteopontin sowie anderen Proteinen, ein Schlüsselereignis für den weiteren Krankheitsverlauf. Dies legt den Schluss nahe, dass der Aortenklappenstenose ein ähnlicher pathogenetische Prozess wie der Athersosklerose zugrunde liegt.7, 9, 12 Untersuchungen zeigten, dass aber nur 50 Prozent der Patienten mit einer schweren kalzifizierenden AS auch eine signifikante Koronare Herzkrankheit (KHK) haben.12 So müssen neben den genannten Risikofaktoren noch andere Faktoren für die Entstehung einer schweren kalzifizierenden AS von Bedeutung sein. Gravierend wirken sich auf die Pathogenese der AS vaskuläre Lipoproteinablagerungen, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, Inflammationsvorgänge aus eine 14 aktive Kalzifikation und chronische Die bislang verfügbaren Daten legen nahe, dass genetische Einflüsse bei kalzifizierender AS berücksichtigt werden sollten, so dass der Familienanamnese auch ein wichtiger Stellenwert zukommt.13, 14 Das Zusammenspiel aller beschriebenen Komponenten wird in der schematischen Darstellung der Pathomechanismen der Aortenklappenstenose in Abbildung 2 veranschaulicht. 3 Abb.2: Schematische Darstellung der Pathomechanismen der kalzifizierenden Aortenklappenstenose. 9 Aufgrund der ätiologischen, pathomechanischen und therapeutischen Unterschiede zwischen der kongenitalen bikuspidalen Klappenveränderung beziehungsweise der rheumatisch-entzündlichen Stenosierung gegenüber der kalzifizierenden Klappenveränderung wird bei weiteren Erklärungen, Statistiken und Auswertungen nur Bezug auf die kalzifizierende AS genommen. Im Vordergrund stehen Hochrisikopatienten mit kalzifizierender AS. Neben der ätiologischen Einteilung wird die Aortenstenose aufgrund ihrer Lokalisation, in Bezug auf die Aortenklappe, differenziert. Man unterscheidet eine valvuläre Stenose von einer subvalvulären und supravalvulären; letztere sind seltene Sonderformen. Die supravalvuläre Stenose befindet sich oberhalb der Klappenebene und ist eine seltene kongenitale Erkrankung. Anatomisch gesehen handelt es sich um eine sanduhrförmige Verengung der Aorta ascendens direkt oberhalb des Sinus Valsalvae oder ein bindegewebiges Septum mit einer kleinen Öffnung direkt über der Aortenklappe. Die subvalvuläre Stenose resultiert aus einer Obstruktion unterhalb der Klappenebene durch einen fibrösen Ring oder membranöses Septum, die den linksventrikulären Ausflusstrakt einschnüren (fixierte Stenose) oder durch eine Septumverdickung bei hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie (dynamische Stenose).1, 6 4 1.1.3. Pathogenese Die normale Öffnungsfläche der Aortenklappe beträgt drei bis vier Quadratzentimeter (vgl. Tab.1).7 Sie reicht aus, das Blut nicht nur in Ruhe, sondern auch bei körperlicher Anstrengung mit einer relativ geringen Druckdifferenz zwischen linken Ventrikel und Aorta (PLV - PAo= 1,7- 2,9mmHg ↓) auszutreiben.7 Aortenklappenöffnugsfläche in cm2 4 3 2 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Transaortaler Druckgradient in mmHg 1,7 2,9 6,6 26 32 41 53 73 105 Tab.1: Zusammenhang zwischen der Aortenklappenöffnungsfläche und dem transaortalen Druckgradienten. 7 Aufgrund der bereits erwähnten Mechanismen kommt es bei der Aortenklappenstenose zu einer Obstruktion der Aortenklappenöffnung und so zu hämodynamischen Beeinträchtigungen. Bereits bei einer Einengung des Klappenostiums auf zwei bis eineinhalb Quadratzentimeter muss der linke Ventrikel eine vermehrte Druckarbeit leisten (PLV↑) (vgl. Tab.1). Der Blutfluss beschleunigt sich und Abbildung 3 zeigt, dass ein größerer systolischer Druckgradient zwischen dem linken Ventrikel und der Aorta ascendens (PLV - PAo= ↑) entsteht.7 Eine verminderte AÖF, bei niedriger Druckdifferenz wird als Pseudostenose bezeichnet.2 5 Abb.3: Hämodynamische Druckverteilung bei Aortenklappenstenose.15 Kapitel 1.1.2. beschreibt die Entstehung einer kalzifizierenden AS als einen jahrelangen chronisch progredienten Prozess mit kompensatorischen Mechanismen, die das Abfallen des Schlagvolumens verhindern und über einen langen Zeitraum eine suffiziente Perfusion aller lebenswichtigen Organe des Körpers gewährleisten.1 Durch eine konzentrische Linksherzhypertrophie des Myokards wird die systolische Wandspannung jedes einzelnen Muskelsegments vermindert und die erhöhten intracavitären Drücke aus Tabelle 1 überwunden. So wird in Abbildung 4 gezeigt, dass in der Regel ein hoher Druck im linken Ventrikel (PLV↑) für lange Zeit bestehen kann, ohne eine Reduktion des Schlagvolumens (graue Fläche = rote Fläche) und ohne eine linksventrikuläre Dilatation. Patienten in diesem Stadium haben normalerweise keinerlei Symptome (sog. asymptomatisch hochgradige AS). Abb. 4: Schlagvolumen bei Aortenklappenstenose (rote Fläche) vs. Kontrollgruppe (graue Fläche).16 6 Irgendwann stösst ein progredienter Prozess an eine Kompensationsgrenze. Wie Tabelle eins zeigt, kommt es bei einer Reduzierung der Hälfte der AÖF auf ein Viertel zu einem massiven transaortalen Druckanstieg und führt zu einer sukzessiven Überbelastung des linken Ventrikels.7 Erste Symptome einer fortgeschrittenen Aortenstenose äußern sich vor allem bei körperlicher Belastung (HZV↑ → PLV↑↑), wenn die AÖF nicht größer als ein Quadratzentimeter oder der transaortale Druckgradient 50 mmHg überschreitet.2, 7 Im weiteren Verlauf kommt es zu einer massiven prästenotischen Druckbelastung des Ventrikels (PLV bis 300mmHg, PLV - PAo > 50 mmHg) und zu einer Abnahme des HZV auch im Ruhezustand. Poststenotisch entwickelt sich eine Hypotonie.1 Die Zunahme der Wandspannung führt zu einer weiteren konzentrischen Hypertrophie der linken Kammer. Der Ventrikel verliert an Elastizität, der diastolische Druck erhöht sich weiter (P LV↑↑) und der linke Vorhof muss eine stärkere Kontraktion durchführen, um enddiastolisch eine Ventrikelfüllung aufbringen zu können (PLA↑). Im fortgeschrittenen Stadium der AS nehmen HZV und der Druckgradient ab (HZV↓, P LK - PAo= ↓) mit Abnahme der linksventrikulären Hypertrophie und Dilatation des linken Ventrikels. Durch das verminderte Schlagvolumen (SV) kommt es zu einem Rückstau im linken Vorhof, so dass der mittlere linksatriale Druck (PLA↑↑), der pulmonalkapillare Druck, der Pulmonalarteriendruck und der rechtsventrikuläre Druck (PRV↑) zunehmen.1, 6, 9 Aus einem Zusammenspiel der bereits erwähnten Pathomechanismen der AS resultiert auch eine koronare Minderperfusion des Myokards und in diesem Sinne eine schlechtere Versorgung des Herzens, auch bei fehlender KHK.1 Die im Rahmen der konzentrischen Hypertrophie zunehmende Muskelmasse des linken Ventrikels erhöht den Sauerstoffbedarf des Herzens.7 Zusätzlich ist der transmurale Koronardruck vermindert: Einerseits ist der Ventrikeldruck nicht nur systolisch, sondern auch während der für die Koronarperfusion wichtigen Diastole erhöht und übertrifft den koronaren Blutdruck, andererseits ist auch der Blutdruck der Koronararterien von der poststenotischen Hypotonie betroffen.7 Die koronare Durchblutung ist damit vermindert oder zumindest bei körperlicher Belastung kaum mehr steigerbar. Dadurch können Ischämien entstehen, vor allem subendokardial und bei Tachykardien.1, 7 ,9 7 1.1.4. Histologie und Morphologie Bei der Histologie zeigen die Aortenklappen häufig entzündliche Veränderungen auf, vergleichbar denen bei atherosklerotisch veränderten Gefäßen. Prädestiniert durch Risikofaktoren wie Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, Diabetes mellitus, Hypertonie, erhöhtes LDL oder erniedrigtes HDL kommt es durch Scherkräfte in der Aortenklappe zu Endothelschäden. Histomorphologisch treten im frühen Krankheitsstadium sklerotische Läsionen und fokale subendotheliale Verdickungen auf, die Struktur der tiefen Gewebeschichten bleibt unbeeinflusst.9, 17 Den progredienten Krankheitsprozess kennzeichnet eine ausgedehnte Fibrose mit extensivem Umbau der extrazellulären Matrix mit massiven Verkalkungen der Klappensegel aus (vgl. Abb.7-8).9, 17 Grundlegender Regulator scheinen eine Aktivierung inflammatorischer Mechanismen zu sein.12 Ein entzündliches Gewebemilieu aktiviert in stenotischen Klappen die lokalen Fibroblasten durch die vermehrte Freisetzung inflammatorischer Zytokine der Leukozyten, zu ihren Phänotypen, den Myofibroblasten.9, 18,22 Zusätzlich wird die Proliferation von Myofibroblasten durch eine Akkumulation von oxidiertem LDL-Cholesterin und Apolipoproteinen unterstützt und durch proinflammotirsche Zytokine bildet sich ein osteoblastenähnlicher Phänotyp der Myofibroblasten (vgl. Abb.7), die eine Progredienz des Krankheitsbildes verursachen.9, 19 Eine prospektive Verlaufsstudie konnte beweisen, dass das Ausmaß einer kardialen Fibroseinfiltration eng mit dem Schweregrad der später beschriebenen New York Heart Association (NYHA) korreliert.23 In Abbildung 6 finden sich im Endothel der Aortenklappen mit EvG Färbungen, zwischen dem straffen kollagenen Bindegewebe (Fibrosa) und der locker strukturierten Spongiosa grobe, gelb verfärbte Verkalkungsknoten, repräsentativ für eine ausgeprägte Verkalkung der Klappe.21 Sie befinden sich hauptsächlich an der Klappenbasis, so dass nur die Bereiche beweglich bleiben, die nahe am Klappenrand liegen. So kann man sogar histologisch nachvollziehen, dass die Öffnungsfläche der Aortenklappe bei AS stark verringert ist. 8 Abb.5: Normale Aortenklappe.21 Abb.7: Aortenklappenstenose Metaplasien in HE Färbung.21 Abb.6: Aortenklappenstenose in EvG Färbung.21 mit ossären Abb.8: Aortenklappenstenose in HE Färbung mit (L1+), Verkalkung (Ca), Fibrose (Fi), Bultgefäß Leukozyten (Bv), Fibrobalstzellkern (Fn), Artefakt (Af).20 In der Morphologie, Abbildung 9, erkennt man, wie in der Histologie, bei der degenerativkalzifizierenden AS eine Anhäufung von Kalkmassen in der dem Sinus Valsalve zugewandten Seite der Taschenklappe, vor allem bei ausgeprägten Fällen. Aufgrund der bereits beschriebenen Pathomechanismen sind die Klappensegel nicht länger zart und durscheinend, sondern weisen eine ausgeprägte Verdickung auf.9 Beobachtet und beschrieben wurde dies bereits 1672 von dem der Frankfurter Anatom Car Rayger als verknöcherte Klappensegel.9 Eine deutliche Einengung des Aortenostiums ist erkennbar. Im Gegensatz zur rheumatisch-entzündlichen Stenosierung sind die Kommissuren der Klappen prinzipiell nicht verwachsen.12 9 Abb.9: Stenotische trikuspidale Aortenklappe bei kalzifizierender Aortenklappenstenose.15 1.1.5. Klinisch- Pathologische Korrelation Der zunächst asymptomatische Krankheitsverlauf bei Patienten mit AS geht bei ausbleibender Diagnostik und fehlender Behandlung meist mit drei Hauptsymptomen einher: Die progrediente Stenosierung der Aortenklappe und der dadurch bedingte massive Anstieg der myokardialen Nachlast des linken Ventrikels führt bei den Patienten zur zunehmenden Belastungsdyspnoe, pektanginösen Beschwerden und Synkopen.1 Die über Jahre vorhandene und zunehmende Obstruktion führt, wie oben bereits erwähnt, zu einer Ausschöpfung der Kompensationsmechanismen und es entwickelt sich im weiteren Verlauf eine Linkherzinsuffizienz mit dem Risiko eines plötzlichen Herztods. Symptomatisch werden Patienten in der Regel erst bei AÖF unter einem Quadratzentimeter und/oder einem mittleren systolischen Gradienten über 40 bis 50 mmHg (vgl. Kapitel1.3). Klinische Studien belegten, dass mit dem Auftreten von Angina, Synkopen, Dyspnoen oder anderen Symptomen einer Herzinsuffizienz, die Lebensdauer der Patienten ohne Einleitung einer passenden Behandlung drastisch abnimmt. Statistisch zeigte sich, dass die Hälfte der Dyspnoe-Patienten in einem Zeitraum von zwei Jahren verstarb, wenn sie sich keiner adäquaten Therapie unterzogen hatten (vgl. Abb.10). Abb.10: Natürlicher Verlauf der AS: Symptombeginn bedeutet Mortalitätsanstieg.7 10 Umgekehrt haben asymptomatische Patienten mit einer mittel bis hochgradigen AS eine exzellente Prognose, auch ohne Therapie. Entsprechend dem Ausmaß der subjektiven Beschwerden unterscheidet man gemäß der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie mit Hilfe der New York Heart Association (NYHA) vier Schweregrade: Grad Symptome I. Beschwerdefreiheit in Ruhe und unter Belastung II. Beschwerden (Dyspnoe) und eingeschränkte Leistungsfähigkeit ab einer mittelschweren körperlichen Belastung. Beschwerden (Dyspnoe) und deutliche Leistungseinschränkung bereits bei geringer Belastung, jedoch noch Beschwerdefreiheit in Ruhe Beschwerden (Dyspnoe) bereits in Ruhe III. IV. Tab. 2: NYHA- Klassifikation24 Die meisten Patienten mit Aortenklappenstenose werden jedoch aufgrund von Routineuntersuchungen klinisch auffällig. Das Auftreten eines spindelförmigen, systolischen Austreibungsgeräuschs kurz nach dem ersten Herzton, im zweiten Interkostalraum rechts parasternal, nach kranial fortleitend ist entscheidend für den Verdacht einer AS.7 Hinweisend auf ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium sind unter anderem ein verzögerter Carotispuls, ein leises einzelnes zweites Herzgeräusch und ein spätes Austreibungsgeräusch mit einem Punctum maximum am Ende der Systole.7 Palpatorisch findet man bei einer konzentrischen Linkshypertrophie einen hebenden, verbreiterten, aber nicht verlagerten Spitzenstoß und ein Schwirren über der Aorta und den Karotiden.1 1.1.6. Diagnostik und Therapie Gemäß der aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für Kardiologie, ist momentan der Goldstandard der bildgebenden Verfahren für die Diagnostik und Quantifizierung des Schweregrades der AS die Echokardiographie mit Dopplermessungen. Mit diesem Verfahren ist eine Abschätzung möglich, wie rasch die Progression der Verkalkungsprozesse voranschreitet und lässt eine Aussage über die kontraktilen Reserven bei asymptomatischen Patienten, die eine hochgradige Form der AS aufweisen, in Form der Ergometrie und Stressechokardiographie zu.2 Eine Zunahme der Blutflussgeschwindigkeit in der Echokardiographie über der Aortenklappe von AVmax über 0,3 m/s innerhalb eines Jahres definiert Hochrisikopatienten.2 Belastungstests (wie die 11 Steigerung des transvalvulären Flusses durch Dopamin-Stressechokardiographie) liefern wichtige Informationen für weitere Therapiemaßnahmen und deren Prognose.25 Die Doppler-Echokardiographie stellt eine ausgezeichnete, nicht invasive, diagnostische Methode dar, um eine AS näher zu evaluieren, sowohl morphologisch als auch hämodynamisch.25 Der Einsatz einer Magnetresonanztomographie als zusätzliches bildgebendes Verfahren ist derzeit nur in Ausnahmefällen begründet, wie beispielsweise bei sehr schwierigen und unübersichtlichen Schallbedingungen im Echo und/oder bei einer begleitenden Ektasie der Aorta ascendens (> 4 cm).2 Die ständigen technischen Verbesserungen der Geräte und die in großer Anzahl angebotenen Fortbildungen führen zu einer besseren und zuverlässigen Beurteilung der erhobenen Befunde und verfeinern zunehmend die Interpretationsmöglichkeiten. Die Darstellung von Klappenkalk ist mittlerweile gut möglich, ebenso die exakte in-vivo-Graduierung des Kalksalzgehaltes der Herzklappen, womit ein zuverlässiges Hilfsmittel zur Schweregradbeurteilung einer AS zur Verfügung steht. Weitere Parameter, wie das biologisch aktive Hormon BNP (brain oder B-Typ natriuretisches Peptid) des Herzmuskels und das inaktive aminoterminale Fragment NTpro BNP, spielen, wie später noch genau erläutert wird, im klinischen Alltag eine immer wichtigere Rolle und erweisen sich bei der Einschätzung in Bezug auf die myokardiale Funktion und Prognose der AS als hilfreich. Auch die Bestimmung von Galektin-3 könnte zukünftig für die Prognose einer AS in der klinischen Routine Verwendung finden. Hierzu sind noch weitere Forschungen erforderlich, besonders für die Risikostratifizierung bei der Indikationsstellung für die richtige Therapie des Aortenklappenersatzes. 1.2. THEMA UND FRAGESTELLUNG Die Kernfrage und Zielsetzung dieser geplanten, prospektiven Studie beinhaltet die Charakterisierung der Patienten mit hochgradiger AS, die aufgrund der Komorbidität keiner chirurgischen Intervention unterzogen werden können. Die Therapie der Wahl ist ein perkutaner Aortenklappenersatz PAVR, eine weniger invasive moderne Alternative. Problematisch in diesem Zusammenhang ist, dass bis heute keine einheitlichen, spezifischen Risikoscores für PAVR-Patienten erstellt wurden und daher mit Bedacht bei der Wahl der anzuwendenden Therapieverfahren vorgegangen werden muss. So untersucht und beschreibt die folgende Arbeit methodische Verfahren, die Aufschluss über die 12 körperliche Verfassung von Patienten und deren Eignung bezüglich einer PAVR geben. Neben der etablierten Standard- und Gewebe-Doppler-Echokardiographie und der mit hohen Kosten verbundenen CMR Untersuchung bietet die Bestimmung der bereits erwähnten, kardialen Biomarker neue Möglichkeiten im präoperativen Management. Die Echokardiographie gehört in puncto Beurteilung der linksventrikulären Funktion (LVFunktion) zu einer der am meisten etablierten Diagnostikmethoden. Dennoch ist es mit ihrer Hilfe bisher nicht möglich, die postoperative Erholung des linken Ventrikels im Voraus abzuschätzen. Zur genaueren Quantifizierung der myokardialen Funktion benötigt man ein Verfahren, welches eine höhere zeitliche Auflösung aufweist. Hier liefert der Gewebedoppler mit der Bestimmung von Strain und Strain Rate hilfreiche Daten. Zusätzlich werden präoperativ Parameter mittels Magnetresonanztomographie und laborchemischer Untersuchung zur Bestimmung kardialer Biomarker erhoben, um etwaige Anzeichen einer Myokardfibrose zu erkennen und eine Prognose hinsichtlich des Langzeitsergebnisses nach PAVR machen zu können. Dabei werden Alter und Komorbiditäten im vorhandenen Patientengut berücksichtigt. Abschließend werden Vorund Nachteile, Risiken und Grenzen zum Thema perkutaner Aortenklappenersatz und dessen prä- und postoperativen Managements zusammengefasst und kritisch diskutiert. Die angestrebte Zielsetzung ist für beide Geschlechter gleichermaßen. Fragestellung: Folgende Fragen sollen anhand der geplanten Studie für diese Arbeit genauer untersucht werden: 1. Welche präoperativen, nicht invasiven Parameter, geben uns Hinweise auf das spätere klinische Langzeitergebnis und auf die myokardiale Funktion bzw. Erholung und welche Patientengruppe würde am ehesten von einem PAVR bezüglich NutzenRisiko-Abwägung profitieren? 2. Gibt es eine Möglichkeit mittels Gewebedoppler-Echokardiographie (Strain-RateImaging) die Linksventrikelfunktion zu quantifizieren und lassen sich daraus Hinweise auf irreversible Funktionsstörungen ableiten? 13 2. MATERIAL UND METHODEN 2.1. STUDIENAUFBAU 2.1.1. Allgemeines Bei dieser klinisch geplanten, nicht-interventionellen Studie handelt es sich um die Quantifizierung der myokardialen Funktion und des klinischen Outcomes bei Patienten mit Aortenklappenstenose vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz. Es handelt sich um eine offene Studie, deren Beginn bereits am 7. Februar 2012 war. Die Untersuchungen erfolgen ausschließlich an der Medizinischen Universität Graz. An Hand von Code Nummern werden die Patientendaten verschlüsselt. Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt und wurde bereits durch ein Ethikkommissionsvotum genehmigt. 2.1.2. Patientenkollektiv und Einteilungsmethode Voraussichtlich werden 100 Patienten mit hochgradiger, symptomatischer AS an dieser klinisch prospektiven Studie teilnehmen. In den zu untersuchenden Kohorten befinden sich Männer wie Frauen mit einem Mindestalter von 50 Jahren, die das 95. Lebensjahr noch nicht überschritten haben. Das Kollektiv unserer Studienpatienten umfasst jene mit schwerer AS, häufig mit schlechter Linksventrikelfunktion, aufgrund früherer Herzoperationen oder anderer kardialer Erkrankungen. Relevante Einschlusskritierien sind unter anderem eine Aortenöffnungsfläche von mehr als einem Quadratzentimeter, Zustand nach Links- und Rechtsherzkatheterisierung, sowie Inoperabilität des Patienten. Absolutes Ausschlusskriterium sind Patienten, welche sich einer chirurgischen Standardtherapie unterziehen können. Die Dauer der Teilnahme der einzelnen Prüfungsteilnehmer/innen an der Studie liegt bei zwei Jahren und der voraussichtliche Vorteil einer Studienteilnahme beinhaltet ein intensiviertes Kontrollmanagement. Alle Patienten müssen vor Studienbeginn ein schriftliches Einverständnis für die geplanten Untersuchungen, die Datenspeicherung und deren spätere Analyse geben. Die Teilnahme an der geplanten Studie ist selbstverständlich freiwillig und ein Abbruch kann jederzeit und ohne Angaben von Gründen und ohne Nachteile erfolgen. 2.1.3. Studienablauf Die voraussichtliche Gesamtdauer der Studie wird zwei Jahre lang sein und in eine präinterventionelle, interventionelle und postinterventionelle Phase unterteilt (Aktive 14 Phase: ein Jahr, Nachkontrollen: ein Jahr). Innerhalb des Studienzeitraums erhalten alle Patienten einen perkutanen Aortenklappenersatz (PAVR). Es werden sowohl Medtronic CoreValve® als auch Edwards SAPIENS® Systeme individuell von Patient zu Patient implantiert. Um diese geriatrischen Patienten erfolgreich managen und das klinische Langzeitergebnis nach PAVR bestimmen zu können, ist eine umfangreiche präinterventionelle Abklärung nötig. Bei allen Patienten werden präinterventionell und nach drei, sechs und zwölf Monaten postinterventionell Untersuchungen mittels Echokardiographie und Gewebedoppler-Echokardiographie durchgeführt. Eine kardiale Magnetresonanztomographie wird unmittelbar präinterventionell und nach zwölf Monaten postinterventionell durchgeführt. Zusätzlich erhalten alle Patienten vor PAVR eine körperliche Routineuntersuchung, eine Blutentnahme zur laborchemischen Parameterbestimmung (drei, sechs, zwölf Monate postinterventionell) und einen generalisierten Gefäßstatus zur Erfassung der „arterial stiffness“. 2.1.4. Statistik und Hypothesen Die Studienplanung sowie die statistische Auswertung dieser offenen Studie erfolgt mittels dem ANOVA- Test und dem Korrekturverfahren nach Bonferri (0,01). Die Fallzahlberechnung basiert auf alpha = Fehler 1. Art (= 0,050), Power = 1-beta = Fehler 2. Art (= 0,800) und einem Signifikanzniveau von 0,05. Die Studienteilnehmer werden in drei Gruppen (keine Fibrose, leichte Fibrose, schwere Fibrose) eingeteilt. Die Gruppen der Aortenklappenstenose-Patienten werden anhand von Differenzwerten metrischer Daten sowohl Baseline als auch nach zwölf monatigen Follow-ups mittels ANOVA bzw. Kruskal-Wallis-Test verglichen. Für die fünf kategorialen Variablen, Vergleich der Strain Rate, des Strain, der systolischen Funktion, der Biomarker sowie der Lebensqualität, wird ein Chi-Quadrat-Test verwendet. Aufgrund der Studienergebnisse von Weidemann et al.23 wird für alle primären Endpunkte ein starker Effekt in der Größenordnung von mindestens 20 Prozent erklärter Varianz erwartet. Daraus ergibt sich eine Mindest-Effektgröße f = 0,5 (entspricht Eta² = 0,20). Aufgrund dieser Ausgangsparameter ergibt sich für ein kritisches Signifikanzniveau von 0,01 nach Korrektur für multiples Testen eine Power von 0,80, eine erwartete Effektgröße von f = 0.5 und bei drei Gruppen eine benötigte Fallzahl von mindestens N = 63. Folgende Nullhypothesen werden für die geplante Studie genauer untersucht: 1. Alle Patienten mit hochgradiger Aortenstenose profitieren im gleichen Maße vom perkutanen Aortenklappenersatz. 15 2. Myokardfibrosen haben keinen Einfluss auf das klinische Outcome und dem postinterventionellen Verlauf. 3. Es gibt keinen Biomarker zur Risikostratifizierung der systolischen und diastolischen Funktionsstörung des Herzmuskels bei hochgradiger Aortenstenose. Daraus ergeben sich folgende Alternativhypothesen: 1. Es gibt Unterschiede im Benefit des perkutanen Aortenklappenersatzes innerhalb des Patientengutes mit hochgradiger Aortenstenose. 2. Myokardfibrosen haben Einfluss auf das klinische Outcome und den postinterventionellen Verlauf. 3. Es gibt Biomarker zur Risikostratifizierung der systolischen und diastolischen Funktionsstörung des Herzmuskels bei hochgradiger Aortenstenose. 2.2. ROUTINEUNTERSUCHUNGEN 2.2.1. Allgemein Eine ausführliche Anamnese ist neben invasiver und nicht invasiver wie auch apparativer und nicht apparativer Diagnostik essentiell, um den Schweregrad der vorliegenden AS abzuschätzen. Mittels genauer Befragung werden Vorerkrankungen, momentane medikamentöse Therapien sowie Körpergröße, Körpergewicht und der daraus errechnete Body-Mass-Index (BMI) aller hundert Patienten erhoben und dokumentiert. Ebenfalls werden für die Prognose des Follow-ups nach PAVR kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Nitkotinabusus, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, positive kardiovaskuläre Familienanamnese und physische Symptome wie Angina pectoris und Synkope dokumentiert.2 Zusätzlich erhalten alle Patienten präoperativ einen Fragebogen zu ihrem Gesundheitsstand und ihrem seelischen Empfinden, um den Zusammenhang zwischen Herzfunktion und allgemeinem Befinden zu untersuchen. Sechs Monate nach dem Klappenersatz wird der Fragebogen erneut ausgefüllt, um den Erfolg der PAVR besser abschätzen zu können. 16 2.2.2. Körperliche Untersuchung Zum Studienbeginn und nach weiteren drei, sechs und zwölf Monaten nach PAVR werden alle Patienten umfassend körperlich untersucht, Herz und Lunge werden auskultiert, nicht invasive Blutdruckwerte erhoben. Eine exakte kardiale Auskultation ist neben einer ausführlichen Anamnese der erste Schritt in der Diagnostik einer AS. Charakteristisch ist ein Schwirren über der Aorta und den Karotiden.26 Ein leises Systolikum mit physiologisch gespaltenem zweitem Herzton würde eine schwere Aortenklappenstenose ausschließen sowie ein lautes Systolikum mit abgeschwächtem Carotispuls auf eine schwere Aortenstenose hindeuten. Dennoch ist es unmöglich allein anhand der klinischen Untersuchung, ohne zusätzliche diagnostische Mittel, den Schweregrad einer AS präzise einzuschätzen.25 So ist die Abwesenheit des zweiten Herztons spezifisch für eine schwere AS, jedoch für die Sensitivität einer AS nicht sehr aussagekräftig.2 Die typisch klinischen Symptome sind prognostisch hilfreich und für die richtige Therapiewahl entscheidend, tragen aber nicht zur exakten Bestimmung des Schweregrades bei.25 Folglich sind weitere diagnostische Schritte erforderlich, um den Schweregrad der AS genau abschätzen zu können, eine folgende Therapie zu optimieren und die postoperative Prognose zu verbessern.25 2.2.3. Elektrokardiogramm Bei allen Patienten folgt jeder körperlichen Untersuchung zusätzlich noch ein Standard 12Kanal Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) mit Einthoven und Goldberger Extremitätenableitungen sowie Wilson Brustwandableitung. Dieses wird nach Rhythmus, Herzfrequenz, Erregungsbildungsstörung, Blockbildern und möglichen weiteren pathologischen Veränderungen ausgewertet und dokumentiert. In den meisten Fällen mit schwerer AS zeigen sich Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie, Sokolow-Lyon-Index: SV1 + RV5 oder 6 > 3,5 mV.26 In Ableitungen I und aVL können ST-Senkungen und, als Ausdruck der Druckhypertrophie, T-Negativierungen aufgezeichnet werden.1, 30 Es gibt jedoch keine eindeutige Beziehung zwischen dem EKG und dem hämodynamischen Schweregrad der Obstruktion. So kann das Auftreten einer elektrographischen Linkshypertrophie entscheidend für den postoperativen Verlauf einer schweren AS sein, das Fehlen vermag eine schwere Obstruktion jedoch nicht 17 auszuschließen.1, 26 Weitere präoperative Untersuchungen sind für eine angemessene Patientenbetreuung indiziert. 2.3. STANDARD- UND DOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE 2.3.1. Allgemein Bereits 1953 wurde der Prototyp des ersten Echogeräts mit Filmkamera zur Präsentation erster Erprobungsergebnisse vorgeführt.27 Dies war der erste Schritt für die heute verbreitete Anwendung der Echokardiographie und ist mittlerweile, wie bereits erwähnt, die Untersuchungsmethode der Wahl bei der Ermittlung des Schweregrades der Aortenklappenstenose.2, 28 Der Fortschritt vom eindimensionalen M-Mode zur 2- dimensionalen Echokardiographie sowie die Entwicklung verschiedener Dopplerverfahren führten dazu, die verschiedenen pathomorphologischen und funktionellen Aspekte der Klappensegel in Echtzeit darzustellen. Anhand der 2-D Bilder können die Ätiologie der Stenose, die Lokalisation der Obstruktion und der Verkalkungsgrad der Klappen sowie die Dynamik der Klappensegel und die Anatomie der Aortenwurzel erfasst werden. Die Einführung der Doppler-Echokardiographie ermöglicht das Aufzeichnen der maximalen transvalvulären Flussgeschwindigkeit, der mittleren Druckdifferenz sowie der Klappenöffnungsfläche nach der Methode der Kontinuitätsgleichung mit hohem prognostischen Wert.25 Die echokardiographische Untersuchung erfolgt bei allen Patienten präoperativ, 3, 6 und 12 Monate post PAVR. Es werden die oben und die im Folgenden genannten linksventrikulären und rechtsventrikulären Echokardiographiedaten sowie die Parameter zur Beurteilung von Herzklappenfehlern aufgezeichnet und dokumentiert. 2.3.2. M-Mode: Allgemeine echokardiographische Parameter Jede vollständige Echokardiographie enthält die Ermittlung der Größe und Morphologie der Herzkammern. Sie können visuell eingeschätzt oder quantifiziert werden und sind ein wichtiger prognostischer Faktor in der Behandlung der AS. Eine entsprechende Untersucherexpertise und gute Echogenität ermöglichen eine Reduzierung geometrischer Annahmen und sichern die Angabe realistischer Werte. Die Echokardiographie in Abbildung 11 zeigt einen linken Ventrikel im M-Mode als Funktion der Zeit. Die gemessenen Echos werden als Leuchtpunkte dargestellt. So können 18 die diastolischen und die systolischen Durchmesser sowie die unterschiedlichen Wanddicken gemessen werden.29 In der Studie wird mittels M-Mode die Morphologie aller Herzhöhlen bestimmt. Dabei kommt es im parasternalen Langachsenschnitt des linken Ventrikels auf Höhe des zweiten ICR zur Messung der enddiastolischen und endsystolischen Diameter des linken Ventrikels (LVEDD, LVESD) in Millimeter (mm) (Normwerte: LVEDD = 40-55 mm, LVESD variabel), (vgl. Abb. 11). Abb.11: M-Mode des linken Ventrikels: Der diastolische und systolische Durchmesser, sowie die Wanddicken können gemessen werden.29 Hieraus kann die später beschriebene Verkürzungsfraktion [Fractional Shortening (FS)] berechnet werden, FS = (LVEDD – LVESD) / LVEDD.31 Sie ist ein Maß für die systolische Funktion des LVs. Zusätzlich werden die Diameter des linken und rechten Vorhofs (LA, RA) sowie der enddiastolische Diameter des RV (RVEDD) und der Durchmesser der Aortenwurzel (Ao-Root) bestimmt (Normwerte: LA < 40 mm, RA < 35 mm, RV < 30 mm, Ao-Root < 40 mm).2 Die Ermittlung falscher Diameterdaten kann durch eine regelrechte Anlotung des Schallkopfs vermieden werden. Diese sollte möglichst rechtwinklig zur untersuchten Struktur erfolgen.32 Durch ein hohes räumliches und zeitliches Auflösungsvermögen gelingt die Aufzeichnung von extrem schnellen Bewegungen, die Geschwindigkeit der Klappenöffnung und des Klappenschlusses wird somit registriert sowie das systolische und diastolische Zeitintervall im großen und kleinen Kreislauf ermittelt.29 In Kapitel 2.4 wird darauf noch näher eingegangen. Jedoch kann in der M-Mode-Echokardiographie eine 19 Bewegung in der lateralen Achse sowie die Beurteilung der Form eines Objektes nicht gargestellt werden.29 2.3.3. Zweidimensionale Echokardiographie: Morphologische Parameter Eine sehr gute morphologische Beurteilung des linken Ventrikels, linken Vorhofs, der Mitralklappe, der Aortenklappe, der aszendierenden Aorta sowie des rechten Ventrikels und rechten Vorhofs liefert in unserer Studie die 2-D-Echokardiographie, „real-timeechocardiography“.32 Die am meisten genutzten 2D-Scanner beruhen auf dem PhasedArray-Prinzip, wobei helligkeitsmodulierte Echoamplituden anatomische und funktionelle Zusammenhänge detailliert darstellen können. Abbildung 12 zeigt Beispiele für die Standardanlotungen in der 2-D-Echokardiographie: der parasternale Längsachsenschnitt, der parasternalen, mittventrikuläre Kurzachsenschnitt sowie der apikalen Vier-, Zwei- und Drei-Kammer-Blick. Abbildung 13 erklärt die in jeder Anlotung dargestellten anatomischen Strukturen. Abb.12: Verschiedene Schnittebenen durch das Herz und korrespondierende echokardiographische Abbildungen. 1. Reihe: apikaler Vier-Kammer-Blick, apikaler Zwei-Kammer-Blick 2. Reihe: parasternale lange Achse (Diastole), parasternal kurze Achse.30 20 Abb.13a bis 13d: Standardanlotebene in der 2-D-Echokardiographie a) parasternale Längsachse b) parasternale Kurzachse c) Drei-Kammer-Blick d) Vier-Kammer-Blick e) Zwei-Kammerblick LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel; RV: rechter Ventrikel.32 Anhand des Vier- und Zwei-Kammer-Blicks können in der Studie die enddiastolischen und endsystolischen Volumen des linken Ventrikels, LVEDV und LVESV, ermittelt werden. Hierbei handelt es sich um ein Verfahren, bei dem die Endokardkontur in den erwähnten Einstellungen jeweils zum Ende der Systole und der Diastole umfahren wird. Anhand eines geometrischen Modells (Simpson-Biplane-Scheibchensummationsmethode) werden anhand zweidimensionaler Schnittbilder die Volumina berechnet, welche eine wichtige Rolle für die Berechnung der später beschriebene Ejectionsfraktion (EF) spielen, vgl. Abb. 16.32 Das linksventrikuläre Myokard kann, gemäß der American Society of Echocardiography (ASE), in ein 16-Segment-Modell eingeteilt werden.31 So kann eine Semiquantifizierung jedes Myokardsegments erfolgen und stattgefundene oder neuaufgetretene Myokardischämien identifiziert werden.31 Dabei wird in der Studie zwischen normo-, hypo-, a- oder dyskinetisch unterschieden. Weitere große Vorteile der 2-D-Echokardiographie gegenüber der M-Mode-Ableitung bestehen, neben der getreuen Darstellung eines Objektes, in der Aufzeichnung kreisender Bewegungen und in der Darstellung der Bewegung in der lateralen Achse.29 So kann die 21 Funktion des Ventrikels über den gesamten Sektor zeitgleich analysiert und darüber hinaus die Öffnung der Mitral- und Aortenklappe semiquantitativ visuell erfasst werden.32 Ein apikaler Drei-Kammer-Blick mit Darstellung der anteroseptalen und posterioren Wandabschnitte vervollständigt die linksventrikulären, echokardiographischen Messparameter.32 Die Ermittlung des rechten Ventrikels erfolgt über parasternale, apikale und subxiphoidale Anlotunge.32 Der apikale Vier-Kammer-Blick ist die wichtigste echokardiographische Einstellung zur Beurteilung des rechten Ventrikels.32 Man kann sich ein Bild über die physiologischen und pathologischen Strukturen wie Thromben oder Tumore, im rechten Ventrikel und rechten Vorhof machen und visuell grob die rechtsventrikuläre Funktion einschätzen, vgl. Abb. 14.32 Abb. 14: Apikaler Vier-Kammer-Blick zur Darstellung einer Trikusspidalinsuffizienz. RA: rechter Vorhof; RV: rechter Ventrikel.32 Die Ermittlung des rechtsventrikulären, enddiastolischen Diameters (RVDD in mm) und der enddiastolischen Wandstärke der freien, rechtsventrikulären Wand erfolgt durch die subxiphoidale Anlotung. 2.3.4. Doppler-Verfahren: technische Grundlagen Die Aussagekraft der Standardechokardiographie wird durch die Anwendung des Dopplereffekts deutlich erhöht. Im Vergleich zur konventionellen Echokardiographie können mittels der Doppler-Echokardiographie Geschwindigkeit und Bewegungsrichtung von Objekten gemessen werden. 22 Das Doppler-Prinzip beruht auf der Messung von Frequenzänderungen zwischen der ausgesandten und der reflektierten Ultraschallwelle. Durch die Bewegung eines angeschallten Objektes kommt es zu einer Frequenzverschiebung der ausgesandten Ultraschallwelle. Je nachdem ob sich das Objekt zum Schallkopf hin beziehungsweise vom Schallkopf weg bewegt, vergrößert beziehungsweise verkleinert sich die reflektierte Frequenz. Dieses Phänomen bezeichnet man als Doppler-Shift. Dabei verhält sich die Frequenzänderung der ausgesandten zur reflektierten Ultraschallwelle proportional zur Bewegung des Reflektors.33 Die Messungen des Dopplerverfahrens sind abhängig vom Anschallwinkel, da allein die Geschwindigkeitskomponente in Richtung auf den Schallkopf oder von ihm weg ermittelt wird.33 Der mathematische Zusammenhang zwischen wahrer Geschwindigkeit (v), Winkelabweichung (α) des Geschwindigkeitsvektors zur Ausbreitungsrichtung des Schallstrahls und gemessener Geschwindigkeit (vDOPP) beruht auf einer Kosinusbeziehung und lautet: vDOPP = v Abbildung 15 verdeutlicht die Winkelbeziehung des Dopplerverfahrens und zeigt, dass die wahre Strömungsgeschwindigkeit um den Faktor unterschätzt wird, der dem Kosinus des Winkels entspricht. Abb. 15: Dopplerwinkelabweichung.33 Die gemessenen Geschwindigkeiten können im Dopplerverfahren akustisch, in Grautönen oder anhand einer Farbkodierung ermittelt werden. Die klinische Dopplerechokardiographie basiert auf drei Verfahren: Continous-WaveDoppler (cw-Doppler), Pulsed-Wave-Doppler (pw-Doppler) und Farbdoppler.34 Jedes Verfahren hat seine besonderen Stärken und Schwächen, so dass es zu einem unterschiedlichen Einsatz der jeweiligen Methoden kommt. Wie bei der in Kapitel 2.4 23 beschriebenen Gewebedoppler-Echokardiographie unterscheidet man beim Dopplerverfahren zwischen zwei Darstellungsmöglichkeiten, dem Spektral-Doppler und dem Farbdoppler. Mittels Spektral-Doppler erfolgt die Darstellung des cw-Dopplers und pw-Dopplers. Dabei wird die Flussgeschwindigkeit auf der y-Achse gegen die Zeit auf der x-Achse aufgetragen.33 Dagegen wird beim Farbdoppler eine farbkodierte „Landkarte“ von Flussgeschwindigkeiten dem 2D-Bild in Echtzeit superponiert.33 Beim cw-Doppler arbeiten ein Sender und ein Empfänger im Schallkopf synchron und kontinuierlich. Dabei sendet ein piezoelektrischer Kristall im Schallkopf ohne Unterbrechung eine Ultraschallwelle, das reflektierte Signal wird mittels eines zweiten Kristalls gleichzeitig und kontinuierlich registriert. Durch Mischen mit geeigneten Hochfrequenzsignalen und mit elektronischen Filtern lässt sich aus der Frequenzdifferenz zwischen ausgesandtem und reflektiertem Signal die Geschwindigkeit und auch die Flussrichtung der roten Blutkörperchen, die den Ultraschall reflektieren, berechnen.33 Auf dem Bildschirm erscheinen die Signale oberhalb der Nulllinie, wenn sie sich auf den Schallkopf hin bewegen und unterhalb, wenn sie sich von diesem entfernen. Nachteil bei diesem Verfahren ist, dass die Messtiefe des cw-Dopplers nicht erfassbar ist und gegebenenfalls Mischprofile auftreten können. Andererseits ist die Messung hinsichtlich Geschwindigkeit fast grenzenlos. Auch bei Geschwindigkeiten über zwei Meter pro Sekunde sind exakte Annahmen bezüglich Richtung der Schallwellen und des DopplerShifts möglich.34 Das Verfahren ist sehr sensitiv und geeignet, die hohen Flussgeschwindigkeiten in Klappenstenosen zu erfassen.35 Eine räumliche Zuordnung der gemessenen Geschwindigkeiten wird durch den pwDoppler ermöglicht. Im Gegensatz zum kontinuierlichen Doppler wird der Ultraschall in Pulsen oder „Wellenpaketen“ ausgesendet und nur ein Kristall fungiert gleichzeitig als Sender und Empfänger. Die Messung erfolgt nur in einem bestimmten Zeitfenster, der im 2-D-Mode als Messzelle („sample volume“) eingeblendet ist.33 So wird nur die Geschwindigkeit von Blutteilchen gemessen, die durch dieses „sample volume“ fließen. Durch Variation dieses „sample volume`s“ ist eine tiefenselektive Messung der reflektierten Ultraschallwelle möglich. Allerdings sind die Messungen bezüglich ihrer Eindringtiefe beschränkt. Eine weitere Limitation der pw-Doppler-Methode ergibt sich beim Erfassen hoher Geschwindigkeiten. Die gepulste Betriebsart bedingt eine begrenzte Auflösung für Geschwindigkeiten. Beim Überschreiten einer von der Pulswiederholrate abhängigen Grenzgeschwindigkeit kann man die Geschwindigkeit nicht mehr eindeutig 24 zuordnen. Die Signale der überschrittenen Geschwindigkeiten („Nyquist- Geschwindigkeit“, „Aliasing-Geschwindigkeit“) treten in der spektralen Darstellung am falschen Ende der Geschwindigkeitsskala auf mit resultierendem Flussrichtungswechsel.33 Diesen Effekt nennt man Aliasing-Effekt. Wegen dieses Phänomens kann beispielsweise die hohe transvalvuläre Blutgeschwindigkeit bei einer AS nicht mit dem gepulsten, wohl aber mit dem kontinuierlichen Doppler, gemessen werden.33 Der Farbdoppler ist im Prinzip ein gepulster Doppler, bei dem die Geschwindigkeit der Übersichtlichkeit halber farbkodiert auf ein Graustufenbild überlagert dargestellt wird. Mittels Autokorrelation werden stärker gemittelte Daten als beim spektral gepulsten Doppler ermittelt. Dabei sind die Farben entsprechend der Bewegungsrichtungen festgelegt. Flussgeschwindigkeiten vom Schallkopf weg werden meist blaue Farbtöne, denen auf den Schallkopf zu meist rote Farbtöne zugeordnet. Turbulente Blutflüsse, beispielsweise verursacht durch Stenosejets, Insuffizienzen oder Shuntflüssen, werden durch die Zumischung von grün dargestellt.36 Demnach kann der Farbdoppler, ebenso wie der gepulste Doppler, hohe Geschwindigkeiten wegen des Aliasing-Phänomens nicht eindeutig zuordnen. Die Bildrate des Farbdopplers ist umgekehrt proportional zur Breite des Farbsektors, der Eindringtiefe und der Genauigkeit und Auflösung der Geschwindigkeit. So hat eine Erhöhung einer dieser Faktoren, beispielsweise die Verbreiterung des Farbsektors, eine Erniedrigung der Eindringtiefe oder der anderen Faktoren zur Folge.35 Aufgrund der Farbüberlagerung im Ultraschallbild erhält man einen guten räumlichen Überblick und gewinnt schnell Informationen bezüglich Blutfluss an Herz und Gefäßen.36 2.3.5. Systolische Funktionsparameter In der funktionellen Beurteilung des linken Ventrikels liegt das Augenmerk der Echokardiographie. Zunächst erfolgt die visuelle globale Einschätzung der systolischen Wandverdickung anhand derer die linksventrikuläre Pumpfunktion beurteilt wird. Die bereits erwähnte Ermittlung der Verkürzungsfraktion (FS) stellte die erste Methode dar, die systolische Funktion des LVs echokardiographisch zu quantifizieren. Berechnet wird sie über LVEDD und LVESD: FS = (LVEDD – LVESD) / LVEDD.31 Der Normwert beträgt hierfür FS größer als 25 Prozent.2 Im eigentlichen Sinne ist FS die eindimensionale Version der erwähnten EF. FS ist ein gutes Maß für die Beurteilung der systolischen 25 Funktion des gesamten Ventrikels, jedoch ungeeignet um regionale Dysfunktionen festzustellen.37 Die ermittelten enddiastolischen und endsystolischen Volumen des linken Ventrikels der 2D-Echokardiographie liefern die Basis für die Berechnung der Ejektionsfraktur (EF). Sie ist ein prognostisch wichtiger Parameter in der Kardiologie, welcher die globale systolische Funktion des LVs beschreibt.31 Die EF wird im apikalen Vier- und ZweiKammer-Blick nach der bereits beschriebenen Simpson-Biplane- Scheibchensummationsmethode bestimmt, bei der wie in Abbildung 16, entlang einer Längenachse eine definierte Anzahl verschiedener trapezförmiger Scheiben in die jeweiligen endsystolischen und enddiastolischen Flächen eingepasst werden.38 Folglich erfolgt die Berechnung der EF über die Ermittlung von LVEDV und LVESV: EF= (LVEDV-LVESV/LVEDV)*100 in Prozent. Abb. 16: Beispiel einer Planimetrie des linken Ventrikels zur Berechnung der Ejektionsfraktion nach Simpson.32 Entsprechend den aktuellen Empfehlungen der American Society of Echocardiography (ASE) und der European Association of Echocardiography (EAE) wird die EF als normal (55%), leichtgradig (45-54%), mittelgradig (30-44%) oder hochgradig reduziert (<30%) angegeben. Aufgrund der endsystolischen Messung dient die EF hauptsächlich der Einschätzung der globalen systolischen Funktion, weniger der Ermittlung von regionalen Störungen. Eine mögliche Methode mittels der Standardechokardiographie regionale Funktionen beziehungsweise Dysfunktionen zu messen beschreibt Weidemann et al in seiner Studie.23 26 In der M-Mode-Ableitung und im apikalen Vier-Kammer-Blick wird die systolische Bewegung der septalen und lateralen Mitralannulusbewegung („mitral annular systolic displacement“) in mm gemessen. Sie dient als Surrogatmarker für die longitudinale myokardiale Funktion entsprechender linksventrikulärer Wandabschnitte. Die Weidemann Studie zeigte, dass in der Standardechokardiographie nur die Werte der Mitralannulusbewegung mit dem Schweregrad der myokardialen Fibrose korrelierten. Weitere aussagekräftige Parameter konnten nur mittels Gewebedoppler-Echokardiographie ermittel werden. Eine Messmethode, die in Kapitel 2.4 näher erläutert wird. Für eine vollständige, global systolische Funktionseinschätzung kommt es noch zur Berechnung von Schlagvolumen (SV) und Herzzeitvolumen (HZV) aus dem Aortenklappenfluss (AoK-Fluss) und zur Bestimmung des maximalen systolischen Druckanstiegs (dP/dtmax) zur Beurteilung der globalen LV-Kontraktilität bei vorhandener Mitralklappeninsuffizienz (MI). 2.3.6. Diastolische Funktionsparameter Die echokardiographische Diagnostik der diastolischen Dysfunktion ist etwas komplizierter als die systolische.32 Die Einteilung erfolgt in vier Schweregraden mit zunehmend schlechter Prognose. Für eine korrekte Datenerhebung ist es absolut notwendig, die richtige Positionierung des Messfensters zu wählen. Schon kleine Abweichungen können deutliche Unterschiede in den Messungen zur Folge haben. Die Messung des transmitralen Einstromprofils (E/A) erfolgt am besten in Höhe der Spitzen der Mitralsegel.33 Dabei wird die Maximalgeschwindigkeit des Einstroms in der frühen Diastole (E-Welle) und die Einstromgeschwindigkeit während der Vorhofkontraktion (A-Welle) mittels pw-Doppler bestimmt und zueinander ins Verhältnis gesetzt.32 Bei einem E/A-Verhältnis kleiner eins kann eine diastolische Dysfunktion vermutet werden. Jedoch kann auch bei Werten über eins eine diastolische Dysfunktion vorliegen. In diesem Fall handelt es sich dann um ein pseudonormales E/A-Verhältnis. Zusätzliche Informationen bezüglich der diastolischen Funktion beziehungsweise des enddiastolischen Drucks im LV liefert das E/E´-Verhältnis („cum grano salis“), heute Goldstandard.39 Dabei beinhaltet E´ die Bewegung der basalen myokardialen Anteile des Septums und der linksventrikulären Lateralwand im Übergang zum Mitralannulus im apikalen Vier-Kammer-Blick. Die Messung dieser frühdiastolischen 27 Gewebegeschwindigkeiten erfolgt über den in Kapitel 2.4. ausführlich beschriebenen Gewebedoppler. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Mitteilung von septalen und lateralen Geschwindigkeiten.39 So wird E´ weit weniger als die transmitrale E-Welle von der atrioventrikulären Druckdifferenz bestimmt, als vielmehr von der myokardialen Relaxation sowie von der vorhergehenden Kontraktion. Durch die Bildung des Quotienten E/E´ ist der Einfluss der Relaxation des LVs „heraus gekürzt“ und es gelingt eine gut validierte Abschätzung des pulmonalkapillären Drucks beziehungsweise des enddiastolischen Drucks im LV.33 Zudem wird die Dezelerationszeit (DT) mittels pw-Doppler bestimmt, indem über dem transmitralen Einstromprofil vom höchsten Punkt der E-Welle entlang ihres Verlaufes bis zur Basis gemessen wird. Die DT bildet ein weiteres Kriterium zur Einteilung der diastolischen Funktion (vgl. Tab.3). Die Bestimmung der isovolumischen Relaxationszeit (IVRT) aus dem gepulsten Dopplersignal erlaubt ebenfalls Rückschlüsse auf die diastolische Funktion. Dabei ist das Messfenster im Fünf-Kammer-Blick oder im apikalen Langachsenschnitt zwischen Einund Ausflusstrakt des LVs basisnah positioniert. IVRT ist das Intervall zwischen Ende des transaortalen Ausflusssignals und Beginn des transmitralen Einstromsignals.33 Mit zunehmender diastolischer Dysfunktion wird sie zunächst länger und dann wieder kürzer und kann daher alleine meist nicht sinnvoll interpretiert werden (vgl. Tab.3).33 Aus den beschriebenen diastolischen Parametern erfolgt in Tabelle 3 die Einteilung der diastolischen Funktion gemäß den vier Schweregraden. Parameter Mitralfluss E/A DT (ms) MK-Anulus E/E´ IVRT (ms) Normale diastolische Funktion Grad I: Gestörte Relaxation Grad II: Pseudonormalisierung Grad III: Reversible Restriktion Grad IV: Fixierte Restriktion 0,75 – 1,5 < 0,75 0,75 – 1,5 > 1,5 > 1,5 > 140 < 10 <10 > 140 ≥ 10 < 140 ≥ 10 < 140 ≥ 10 60 – 110 > 110 60 – 110 60 – 110 < 60 Tab.3: Klassifikation der diastolischen Funktion. 39, 40 In Abbildung 17 wird die Veränderung von Mitralprofil (oben), Gewebeprofil (Mitte) und Pulmonalvenenprofil gezeigt, bei zunehmender „diastolischer Dysfunktion“, also bei zunehmend erhöhtem diastolischen Füllungsdrücken (von links nach rechts).33 Die Schweregradbeurteilung der diastolischen Dysfunktion erfolgt gemäß Tabelle 3. Diese 28 Veränderungen können sowohl bei eingeschränkter als auch bei nicht eingeschränkter EF auftreten. Abb.17: Messung diastolischer Füllungsdrücke.33 2.3.7. Doppler-Verfahren: Parameter zur Beurteilung von Herzklappenfehlern Durch die Kontinuitätsgleichung und der vereinfachten Bernouille-Gleichung kam es zur Weiterentwicklung der Doppler-Messungen und zu einer besseren Diagnostik der AS (vgl. Kapitel 3.3). Die Theorie der Kontinuitätsgleichung ist, dass durch jeden Querschnitt das gleiche Volumen fließt. Je enger der Querschnitt der durchströmten Röhre ist, desto höher ist die Flussgeschwindigkeit durch diesen Querschnitt.29 Abbildung 18 verdeutlicht inwiefern sich mit Hilfe der Kontinuitätsgleichung die Fläche einer durchströmten Stenose berechnen lässt. 29 Abb.18: Kontinuitätsgleichung. A1= Fläche proximal der Stenose; V1 = Flussgeschwindigkeit proximal der Stenose; A2 = Oberfläche der AS; V2 = Flussgeschwindigkeit im Bereich der AS.41 Mittels Echokardiographie kann die prästenotische Querschnittsfläche (A1) der Herzkammer sowie die prästenotische Flussgeschwindigkeit (v1) bestimmt werden, um daraufhin den entsprechenden Fluss zu berechnen. Mittels cw-Doppler wird die Flussgeschwindigkeit (v2) über der Stenose bestimmt.35 Vorausgesetzt die transvalvulären cw-Doppler-Flussgeschwindigkeiten wurden qualitativ gut ermittelt, dienen sie als Grundlage für die Berechnung der maximalen und mittleren Druckdifferenzen. Das Verhältnis zwischen der Strömungsgeschwindigkeit und dem Druckunterschied wird anhand der sogenannten Bernoulli-Gleichung beschrieben.25 Betrachtet man nun die unterschiedlichen Druckverhältnisse bei einer AS vor beziehungsweise nach der Aortenklappe, so kann man durch Abwandlung des BernoulliGesetzes die Blutflussgeschwindigkeit der Stenose in Beziehung zu dem Druckgradienten setzen:29 v22 (Δp = Druckdifferenz, v2 = transvalvuläre Flussgeschwindigkeit) Aus der maximalen Flussgeschwindigkeit (v2max) ergibt sich der maximale instante Gradient (Δpmax) und über die mittlere Geschwindigkeit (v2mean), von Beginn der Aortenklappenöffnung bis zum Ende des Klappenschlusses, ermittelt man den mittleren Gradienten (Δpmean). Zusammenfassend lassen sich mit Hilfe der Kontinuitätsgleichung und der modifizierten Bernoulli-Gleichung folgende Parameter aus den Spektralkurven der Doppler- Registrierung und den mitregistrierten EKG´s für die Studie ablesen beziehungsweise berechnen: Für die Berechnung der Fläche einer durchströmten Stenose bedarf es der Messung der systolischen Geschwindigkeiten über der Aortenklappe und im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) sowie der Messung der Oberfläche des LVOT. Aufgrund der 30 technisch beschriebenen Unterschiede werden die höheren Flussgeschwindigkeiten über der AS (vmax über AoK) mittels cw-Doppler ermittelt. Für die Messung der Blutflussgeschwindigkeiten (m/s) über allen anderen Herzklappen verwendet man den cwDoppler. Bei beiden Doppler-Verfahren werden mittels Planimetrie (Integration) die maximalen und mittleren Geschwindigkeiten ebenso wie der resultierende maximale und mittlere Druckgradient mittels der beschriebenen Bernoulli-Gleichung errechnet (pmax/mean über AoK, vmax im LVOT). Die Aortenklappenöffnungsfläche kann nun über die oben genannten Parameter mittels Kontinuitätsgleichung als die effektive Querschnittsfläche bestimmt werden (AÖFeff in cm): AÖFeff = ALVOT VTILVOT / VTIStenose Dabei wird die Fläche des Ausflusstrakts (ALVOT) aus dem Diameter des LVOTs im B-Bild der parasternalen Langachse ermittelt. Mittels pw-Doppler wird das GeschwindigkeitsZeit-Integral im Ausflusstrakt (VTILVOT) bei apikaler Anschallung in der langen Achse beziehungsweise dem Fünf-Kammerblick auf gleicher Höhe wie die Messung des Durchmessers bestimmt. Das Geschwindigkeits-Zeit-Integral in der Stenose (VTIStenose) wird wiederum mittels cw-Doppler gemessen.25 Abbildung 19 zeigt die verschiedenen Messungen dieser Parameter, die zur Quantifizierung der AS beitragen. Abb. 19a bis d: a und b (Zoom): Messungen des Diameters des linksventrikulären Ausflusstraktes (LVOT); c: CW-Doppler des Flussprofils über der Aortenklappe; d: PW-Doppler-Ableitung im LVOT.32 31 Zu berücksichtigen ist, dass die effektive AÖF die hämodynamische Bedeutung der Stenose erfasst und folglich stets kleiner als die anatomische AÖF ist.25 Zusätzlich werden die Patienten noch auf begleitende Vitien wie Aortenklappen- und Mitralklappeninsuffizienz untersucht. Hierzu werden die drei gängigsten echokardiographischen Kriterien einer Klappeninsuffizienz bestimmt: Insuffizienzjet, Vena contracta und PISA („proximal isovelocity surface area“). Sie werden anhand von Farbdopplerdaten ermittelt und sind wichtige Bausteine bei der Schweregradbestimmung einer Klappeninsuffizienz (KI). Eine schematische Darstellung aller Komponenten zeigt sich in Abbildung 20. Abb.20: Schematische Darstellung der drei wichtigsten Komponenten einer Klappeninsuffizienz. 41 Mit Hilfe des Farbdopplers wird im parasternalen Langachsenschnitt und im apikalen Fünf- beziehungsweise Zwei-Kammerblick die Insuffizienzjetfläche bestimmt. Die Beurteilung der Jetfläche erlaubt nur eine semiquantitative Abschätzung der Klappenregurgitation. Bei negativen Messungen, sprich es kann kein Insuffizienzjet nachgewiesen werden, kann man mit großer Wahrscheinlichkeit Klappeninsuffizienzen ausschließen. Keine sichere Aussage ist bei Vorliegen eines größeren Insuffizienzjets möglich. In diesem Fall kann man nur schwer zwischen mittel- und hochgradiger KI unterscheiden. Analog dazu wird die Druckhalbwertszeit (PHT) über der Aortenklappe durch Anlegen einer Tangente an das Jetprofil bestimmt. Bei einer schweren Aorteninsuffizienz (AI) ist die Druckhalbwertszeit sehr kurz, da der Druckangleich zwischen Aorta und LV wesentlich schneller stattfindet.33 Eine wichtigere Rolle für die Schweregradbestimmung einer AI spielt die Bestimmung der Vena contracta und der effektiven Regurgitationsfläche. Dabei handelt es sich um die Fläche, bei der der regurgierte Blutfluss von Aorta zum LV noch laminar verläuft und erst nach der Vena contracta Turbulenzen und Jetbildungen auftreten (vgl. Abb.21). 32 Abb.21: Insuffizienzjet bei einem Patienten mit AI. Pfeil: Vena contracta.33 Die Vena contracta kann man mittels Echokardiographie nicht direkt messen, man bestimmt lediglich den zweidimensionalen Durchmesser. Die Anlotung erfolgt in der parasternalen Längsachse in Höhe des Aortenklappenrings. Der Vorteil dieser Methode ist, dass es zur Quantifizierung von laminaren Blutflüssen kommt und nicht wie beim Jetprofil Turbulenzen ausgewertet werden, die einer Vielzahl von Einflussfaktoren unterworfen sind. So ist eine bessere Reproduzierbarkeit der Messbedingungen gewährleistet.42 Das Konzept der PISA zur Quantifizierung einer AI basiert auf dem Phänomen, dass Blut vor dem Durchtritt durch die Regurgitationsöffnung in der sogenannten Konvergenzregion beschleunigt wird und die Blutkörperchen mit gleicher Fließgeschwindigkeit („isovelocity“) auf der Oberfläche einer Halbkugel angeordnet sind, die ihren Mittelpunkt in der Regurgitationsöffnung hat.33 Aufgrund des Aliasing-Effekts kann die Konvergenzregion mittels Farbdoppler sehr gut dargestellt werden (vgl. Abb.22). Die Berechnung der PISA erfolgt über die Ermittlung des Regurgitationsflusses mittels Halbschalen im Ultraschallbild und der zusätzlich von apikal bestimmten, mittleren, diastolischen Regurgitationsgeschwindigkeit im Jet. 33 Abb.22: Proximale Konvergenzzone bei einem Patienten mit schwerer AI. „PISA-Radius“ = 0,71 cm; Aliasing-Geschwindigkeit =69 cm/s; Regurgitationsfluss =218 ml/s.33 Die PISA wird erst sichtbar, wenn die Insuffizienz bereits signifikant ist.41 Demnach ist sie als semiquantitative Methode ein guter Baustein bei der Schweregradeinteilung einer AI, jedoch als alleinige Messung nicht ausreichend. Anhand der beschriebenen Parameter werden alle Patienten in den Schweregrad der gegenwärtigen offiziellen Kriterien eingeteilt.2 Die gleichen Parameter dienen auch zur morphologischen Beurteilung und zum Ausschluss paravalvulärer Leckagen beziehungsweise Prothesendefekte post PAVR. Sie werden direkt, drei, sechs und zwölf Monaten nach PAVR mit Hilfe des Farbdopplers bestimmt. Die Einteilung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz erfolgt im apikalen VierKammerblick. Dabei wird der beschriebene proximale Durchmesser des Regurgitationsjets der parasternalen Langachse gemessen sowie das pulmonalvenöse Einstromprofil bestimmt. 2.3.8. Rechtsventrikuläre echokardiographische Messparameter Die rechtsventrikuläre morphologische Beurteilung erfolgt über die teilweise schon beschriebenen Parameter wie dem rechtsventrikulären enddiastolischen Diameter (RVEDD in mm). Die maximale Trikuspidalregurgitationsgeschwindigkeit (TR-vmax) wird mittels cw-Doppler dargestellt und der, über die vereinfachte Bernouille-Gleichung resultierende pulmonalarterielle Druck bestimmt (PAP in mmHg) (vgl. Abb.23).32 Dabei sollte der zentralvenöse Druck mitberücksichtig werden. 34 Abb.23: Apikaler Vier-Kammer-Blick mit Ableitung der Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz anhand des cw-Dopplers zur Quantifizierung des Druckgradienten zwischen rechtem Ventrikel und Vorhof.32 Auch im parasternalen Kurzachsenschnitt kann eine mögliche Trikuspidalinsuffizienz mittels Farb-Doppler-Echokardiographie dargestellt werden. Eine einfache Option zur Einschätzung der rechtsventrikulären Funktion ist die TAPSEMethode, „tricuspid-annular plane systolic excursion“. Dabei wird mittels M-ModeEinstellung die systolische Exkursion über dem lateralen Trikuspidalring in Richtung auf den Schallkopf gemessen. Abbildung 24 zeigt eine M-Mode-Messung (untere Bildhälfte) über dem lateralen Trikuspidalring (gestrichelte rote Linie). In dieser M-Mode-Ableitung kann man dann die Bewegung des Trikuspidalrings in der Systole in Richtung der Herzspitze quantifizieren (roter Balken).32 Abb.24: Apikaler Vier-Kammer-Blick zur Bestimmung der rechtsventrikulären Funktion anhand der TAPSE-Methode. 32 35 Zusätzlich sollte mittels Farbdoppler eine potentielle Trikuspidalinsuffizienz (TI) dargestellt werden. Eine höhergradige TI stellt sich mit einem deutlichen Farbjet im rechten Vorhof dar, wobei dieser dann auch meist vergrößert ist.32 2.3.9. Spezielle und morphologische echokardiographische Messparameter Eine vollständige echokardiographische Untersuchung sollte neben der bereits erwähnten Messparameter, wie der Ermittlung der Dimensionen der Herzhöhlen und ventrikulären Wanddicken, der Morphologie und Beweglichkeit der Herzklappen, der Integrität von interventrikulärem und interatrialem Septum ebenso die herznahen Gefäße (insbesondere die Aorta), die Erfassung von Raumforderungen bzw. Zusatzstrukturen sowie die Beurteilung des Perikards (Erguss, Tamponade, Konstriktion) beinhalten.36 Der systolische pulmonalarterielle Druck (PASP), ein weiterer wichtiger Kennwert der kardialen Hämodynamik, lässt sich aus der Geschwindigkeit eines Trikuspidalinsuffizienzjets als die Summe des daraus abgeleiteten Druckgradienten (zwischen rechtem Ventrikel und Vorhof) und einem Schätzwert des rechten Vorhofdrucks berechnen (vgl. 2.3.5).31 Pathologische Befunde wie Perikarderguss sowie bereits erwähnte intraventrikuläre Raumforderungen und Veränderungen in der Morphologie von Mitral-, Trikuspidal-, Pulmonal- und Aortenklappe lassen sich am besten in der 2-D-Echokardiographie evaluieren.32 2.3.10. Zusammenfassung Zusammenfassend werden folgende echokardiographischen Paramatern bei den hundert Patienten mit AS gemessen beziehungsweise berechnet. Im M-Mode und 2-D-Echo werden dargestellt: - Klappenmorphologie - LV-Funktion (qualitativ und quantitativ) - LV-Hypertrophie - begleitende Erkrankung der Herzkammern und –klappen (z.B. MI) - Aortenwurzel und Aorta ascendens - Größe des linken Vorhofs Im pw-, cw- und Farbdoppler werden ermittelt und berechnet: - Jetgeschwindigkeit 36 - Hinweise für eine dynamische Obstruktion im LVOT - effektive AÖF (Kontinuitätsgleichung) - Pulmonalarteriendruck - diastolische Funktion - AI - begleitende Mitralklappenfehler 2.4. GEWEBEDOPPLER-ECHOKARDIOGRAPHIE 2.4.1. Allgemeines Ziel der Gewebedoppler-Echokardiographie ist es, die regionale Myokardfunktion durch Geschwindigkeitsmessungen zu erfassen. Während die Globalfunktion des Herzens durch die bereits beschriebenen Parameter wie die Ejektionsfraktion oder das Schlagvolumen gut quantifiziert werden kann, ist die Beschreibung der regionalen Funktion mit den beschriebenen Methoden im Kapitel 2.3 nur eingeschränkt möglich. Seit den ersten Berichten von Yoshida (1961) über die Messung von Myokardgeschwindigkeiten hat die Gewebedoppler-Technik eine gewaltige Entwicklung hinter sich gebracht.39 Durch die Nutzung des Farb-Doppler-Prinzips konnten Ende der 80er-Jahre Myokardgeschwindigkeitsprofile beschrieben und ihre Veränderungen bei verschiedenen Krankheitsbildern untersucht werden.43 Mit Hilfe digitaler Nachverarbeitung der gespeicherten Farb-Doppler-Daten können nicht nur einfache Geschwindigkeitsmessungen durchgeführt, sondern wie im Folgenden beschrieben auch die Myokardbewegung, -verformung und -verformungsrate berechnet, vielfältig dargestellt und analysiert werden.44 Parametrische Bildgebung ermöglicht zudem die zeitliche Abfolge der Myokardkontraktion farbkodiert abzubilden. Die moderne Echokardiographie beruht auf der Weiterentwicklung der Techniken der Funktionsanalysen. In Zukunft möchte man erreichen, dass die Doppler-basierte Geschwindigkeitsmessung durch eine Analyse der Myokardbewegung aus dem Graustufenbild durch Verfolgen von Mustern in der Myokardtextur („speckle tracking“) ersetzt wird umso Bewegungs- und Verformungsparameter in beliebiger Richtung innerhalb der Bildebene berechnen zu können (zweidimensionale Geschwindigkeits- und Verformungsmessung).31, 44 Die Einführung dreidimensionaler echokardiographischer Datensätze ist eine weitere Bereicherung der kardiologischen Diagnostik. Man verspricht sich eine dreidimensionale 37 Funktionsanalyse und die Kombination von Funktionsmessungen mit morphologischen Informationen. Aufgrund unzureichender Datenerhebungen ist diese Technik noch nicht für eine Routineuntersuchung standardisiert und sollte Grundlage weiterer Studien sein.45 Für die Studie wird bei allen hundert Patienten mit einem 2D-Colour-Gewebe-Doppler (CDMI) präinterventionell sowie direkt postinterventionell und nach drei, sechs und zwölf Monaten eine Gewebedoppler-Echokardiographieuntersuchung durchgeführt. Dabei sollen regionale Geschwindigkeits- und Deformationseigenschaften einer bestimmten Myokardregion ermittelt und eine mögliche Verbesserung der Myokardfunktion nach PAVR aufgezeichnet werden. 2.4.2. Technische Grundlagen Grundsätzlich liegt dem Gewebedoppler die gleiche Technik der Datenerhebung wie der bereits beschriebenen, konventionellen Doppler-Untersuchung zugrunde. Abbildung 25 veranschaulicht den Unterschied zwischen diesen beiden Methoden und das Prinzip des Gewebedopplers: Durch entsprechende Filter können die schnellen Erythrozyten, die Geschwindigkeiten in der Größenordnung von Metern pro Sekunde erreichen, im Gewebedoppler unterdrückt und die Signale von festen Strukturen mit Geschwindigkeiten im Zentimeter pro Sekunde (cm/s) Bereich hervorgehoben werden.37 Das Myokard erreicht im basalen, lateralen Wandabschnitt Geschwindigkeiten von 15 bis 20 cm/s und verursacht durch entsprechend eingesetzte Filter eine hohe Dopplerverschiebung und erzeugt ein starkes Echo im Ultraschallbild. Das Ventrikelkavum erscheint aufgrund der niedrigen Signalintensität des Blutes „schwarz“. So werden mit dem Gewebedoppler keine Blutflussgeschwindigkeiten sondern transmurale myokardiale Geschwindigkeitsgradienten gemessen. Blutkoagel und langsamer Blutfluss haben eine höhere Signalintensität und können daher mit abgebildet werden.46 Abb.25: Gewebedoppler-Signaleigenschaften.54 38 Wie bei der Blutflussmessung existieren zwei Varianten des Gewebe-Dopplers: der gepulste Spektral-Doppler (in Analogie zum pw-Doppler) und der Farb-Gewebedoppler (analog zum Farb-Doppler bei Blutflussmessungen).33 Beide Verfahren beruhen nicht auf der Frequenzverschiebung eines von einem bewegten Reflektor zurückgeworfenen Ultraschallsignals im Vergleich zum Sendesignal, sondern auf der Auswertung von Phasendifferenzen zwischen konsekutiv ausgesandten Ultraschallimpulsen. Sie entsprechen so nicht im eigentlichen physikalischen Sinne dem „Doppler-Prinzip“.33 Zur selektiven Messung der Geschwindigkeiten verwendet man am besten den SpektralDoppler, da er eine sehr gute zeitliche Auflösung und eine genaue Abbildung des Geschwindigkeitsspektrums bietet. Diese sehr hohe zeitliche Auflösung (über 250 samples pro Sekunde) bedeutet jedoch einen Verlust in der räumlichen Auflösung.46 Die Verarbeitung der Farb-Gewebedopplerdaten erfolgt im Gegensatz zu den SpektralDoppler-Verfahren nicht sofort, sondern erfordert eine nachträgliche Auswertung (sog. „post processing“), da das menschliche Auge nicht in der Lage ist, die komplexen Farbmuster schnell genug zu erfassen. Vorteil des Farb-Gewebedopplers ist es, dass man durch geeignete Auswertesoftware Geschwindigkeitsinformationen über die ganze Schnittebene erhält, so dass die regionale Myokardgeschwindigkeit oder eine Vielzahl weiterer, abgeleiteter Parameter an jedem beliebigen Punkt der Schnittebene analysiert werden können.33 Dabei sollte die Aufnahmelänge großzügig bemessen werden und mindestens vier QRS-Komplexe umfassen.33 Die Geschwindigkeiten werden in Farben umgesetzt und dem Bild überlagert. Die Farben der verschiedenen Bewegungsrichtungen entsprechen denen der bereits beschriebenen, konventionellen Farbdoppler-Untersuchung: Blaue beziehungsweise rote Farbtöne signalisieren Bewegungen vom Schallkopf weg beziehungsweise zum Schallkopf hin; Turbulenzen werden grün angezeigt.33 Durch Messung mittlerer Geschwindigkeiten erlaubt diese Methode sowohl eine hohe zeitliche (über hundert „images“ pro Sekunde), als auch eine hohe räumliche Auflösung.33 So weichen die absoluten Geschwindigkeiten bei Spektral- und Farb-Dopplermodus geringfügig voneinander ab, wobei der Farbdoppler gewöhnlich die mediane Geschwindigkeit des Spektral-Dopplers und damit eine niedrigere als die Maximalgeschwindigkeit des Spektral-Dopplers anzeigt.33 Alle Parameter der Gewebedoppler-Echokardiographie sind nur dann messbar, wenn der Schallstrahl parallel zum Myokard eingestellt wird, entsprechend der im Kapitel 2.3. beschriebenen Kosinusbeziehung im konventionellen Dopplerverfahren. Darüber hinaus benötigt der Spektral-Doppler für eine adäquate Messung eine bestimmte Größe und 39 Position der Messregion, die ermöglicht, dass das zu untersuchende Myokardareal während des gesamten Herzzyklus nicht aus ihr auswandert.33 Das Koordinatensystem besteht aus drei Raumachsen und ist, charakteristisch für die Echokardiographie, entlang der Herzachse ausgerichtet, da die im Kapitel 2.3. beschriebenen standardisierten Schallebenen in apikalen und parasternalen Schnitten dann rechtwinklig oder parallel zu den Bezugsebenen eines solchen Systems liegen. Abbildung 26 veranschaulicht, dass so drei wesentliche Komponenten der Myokardverformung unterschieden werden können: die longitudinale Verkürzung, die zirkumferenzielle Verkürzung und die radiale Verdickung.33 a) b) Abb.26: a) Koordinatensystem der Echokardiographie: ausgerichtet an der Herzachse b) Hauptverformungskomponente eines Myokardsegments.33 Mit Hilfe dieser beiden Varianten des Gewebedopplers und des beschriebenen „post processings“ werden in der Studie bei allen hundert Patienten regionale Myokardeigenschaften aufgezeichnet. Für die Analyse der regionalen Verformung und Geschwindigkeit des Myokards werden die im Folgenden beschriebenen Parameter Geschwindigkeit, Bewegung, Strain und Strain Rate verwendet. 2.4.3. Geschwindigkeit und Bewegung Die Herzmuskelkontraktion (Systole) führt zu einer Bewegung der Herzbasis in Richtung des relativ fixen Apex und umgekehrt die Herzmuskelrelaxation (Diastole) zu einer Bewegung der Herzbasis gegen den Apex. So ändern bestimmte Herzmuskelabschnitte mit einer bestimmten Geschwindigkeit im kardialen Zyklus ihre Lage und Form. Diese 40 Geschwindigkeit ist echokardiographisch messbar, wobei der Schallkopf immer den Bezugspunkt der Messung darstellt. So wird von einer sechs bis acht Millimeter großen Region im Myokard (ROI) die Geschwindigkeit des Herzmuskels analysiert. Sie wird in Zentimeter pro Sekunde angegeben (cm/s) und ist in der longitudinalen Myokardeinstellung am Apex niedrig und Basal am höchsten, dabei bleiben die einzelnen Geschwindigkeitsspitzen in der zeitlichen Abfolge gleich. So erhält man die in Abbildung 27 typischen Kurvenformen des linken Ventrikels.44 Abb.27: Basoapikaler Geschwindigkeitsgradient im Dopplersignal.33 Die Geschwindigkeiten von Endokard - Epikard variieren ebenfalls, im Bereich des Epikards werden höhere Geschwindigkeiten Geschwindigkeitsprofile unterscheiden sich gemessen.37, zwischen 34 Die longitudinalen den verschiedenen linksventrikulären Herzwänden und im Vergleich weist der rechte Ventrikel höhere lokale Geschwindigkeiten auf als der linke.37, 46 Allerdings ist die Information eines regionalen Geschwindigkeitsprofils aus zweierlei Aspekten nur bedingt repräsentativ für die Funktion des gemessenen Myokards. Methodenbedingt können einerseits Anschallwinkel und eine gedrehte Herzachse zu einer Abweichung der Bewegungs- von der Messrichtung führen, andererseits kann beim regionalen Geschwindigkeitsprofil nicht vermieden werden, dass die Kontraktionen benachbarter Myokardsegmente, die zu passiven Bewegungen der zu untersuchenden Region führen („tethering“), und die Globalbewegungen des Herzens im Thorax in die Messung miteinbezogen werden.37, 44 Integriert man das regionale Geschwindigkeitsprofil, gibt es Auskunft über die Motilität des Myokards in Millimeter (mm) gegenüber dem Schallkopf und beschreibt das Ausmaß der myokardialen Lageänderung.33 Somit kann Bewegung ebenfalls mittels Integration der Geschwindigkeits-Zeit-Kurve eines Dopplersignals (vgl. Abb.28 links) bestimmt werden, 41 anstatt wie gewöhnlich durch Markierung markanter Konturen im M-Mode (vgl. Abb.28 rechts).33 Abb.28: Messung von Bewegung. links: Gewebedoppler; rechts: M-Mode.33 Die Myokardbewegung kann mittels farbiger Kodierung eines bestimmten Zeitabschnittes in einem einzigen Standbild dargestellt werden („tissue tracking“, vgl. Abb.31.b).44 Aufgrund der mathematischen Abhängigkeit unterliegt die Bewegung den gleichen Messfehlern wie die Geschwindigkeit und spiegelt ebenso nicht ausschließlich die regionale Myokardfunktion wider. So gestaltet sich die Aussagekraft dieser beiden Gewebedoppler-Messungen, insbesondere in Bezug auf die Beurteilung der regionalen Myokardfunktion, im klinischen Alltag schwierig. Normwerte sind mit deutlich individueller Streuung, Altersabhängigkeit und regionalen Unterschieden behaftet, und regionale Störungen der Herzmuskelfunktion führen in allen Herzwandabschnitten zu komplexen Veränderungen im Bewegungsmuster, deren Interpretation längeren Trainings und einiger Erfahrung bedarf.33 Obwohl lokal gemessen, ist die resultierende Interpretation von Geschwindigkeit und Bewegung nur eine summarische Information über das gesamte Herz. Sie ermöglichen die Aussage zum Vorliegen einer akuten Durchblutungsstörung. Eine Messung der tatsächlichen lokalen Deformation des Myokards, unabhängig von der globalen Herzbewegung, wurde jedoch erst durch die Einführung von Strain- und Strain-Rate-Messungen ermöglicht. 2.4.4. Strain und Strain Rate Ende der 90er-Jahre wurde in Skandinavien die Strain-Rate-Imaging-Technik entwickelt, die die Darstellung der tatsächlichen Herzmuskelverformung und ihres zeitlichen Verlaufes auf Basis der Dopplerdaten ermöglichte.47 Mit Hilfe dieser Methode können die beschriebenen Verfälschungen in der Geschwindigkeits- und Bewegungsmessung durch regionale und globale Einflüsse übergangen werden. Im Gegensatz zur reinen 42 Geschwindigkeitsanalyse quantifizieren Strain und Strain Rate die tatsächlichen lokalen Verformungseigenschaften des Myokards ohne dabei von passiver Mitbewegung durch das angrenzende Areal („tethering“) beeinflusst zu werden.48 Klinische Untersuchungen zeigen regional relativ einheitliche Muster und geringere interindividuelle Unterschiede dieser Parameter.49 Strain bedeutet im eigentlichen Sinne Verformung und während in der beschriebenen Geschwindigkeitsmessung Myokardbewegungen in Beziehung zu einem fixen Punkt erfasst werden, können mit der Strain-Methode aktive Eigenbewegungen von Myokardarealen beschrieben werden. Dies bedeutet, dass Strain das Ausmaß der relativen Abstandsänderungen zweier Konturen, ausgedrückt in Prozent (%), angibt (vgl Abb.31.c). Strain Rate ist der zeitliche Verlauf einer Verformung und wird als Verformungsrate bezeichnet. Es entspricht der relativen Längenänderung pro Zeit und entsprechend ist die Einheit eins pro Sekunde (1/s). Strain Rate (Synonym: Verformungsgeschwindigkeit, Verformungsrate) kann auch durch die oben beschriebene Geschwindigkeit ausgedrückt werden, da ein regionaler Geschwindigkeitsgradient im Myokard (also eine Geschwindigkeitsdifferenz zweier Punkte in einem bestimmten Abstand) analytisch identisch mit der Verformungsgeschwindigkeit ist. Durch diese Differenzbildung zweier Geschwindigkeiten können die beschriebenen äußeren Einflüsse der Geschwindigkeitsmessung eliminiert und die tatsächlich regionale Funktion abgebildet werden. Mittels „post processing“ ist die Berechnung der lokalen Myokardverformungsrate aus den gespeicherten Farbdopplerdaten sehr einfach.33 Dabei wird die relative Längenänderung pro Zeiteinheit, die sogenannte Strain Rate über den Gradienten zweier Verformungsgeschwindigkeiten benachbarter Myokardpunkte berechnet:50 SRn(t) SRn(t) = Natural Strain Rate v1(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 1 zum Zeitpunkt t v2(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 2 zum Zeitpunkt t r = Abstand zwischen Punkt 1 und Punkt 2 Um alle Geschwindigkeitsdaten des jeweiligen Bildes zu Geschwindigkeitsgradienten umzuwandeln, wird der Algorithmus auf jeder Scanlinie (zwei Geschwindigkeiten in einem definierten Abstand) Pixel für Pixel angewendet (vgl. Abb.31.d).33 Für eine korrekte Datenerhebung gilt auch hier, dass der Schallstrahl parallel zum Myokard ausgerichtet werden muss. 43 Die beschriebene Verformung (Strain, Abb.31.c). erhält man entweder durch eine anschließende, zeitliche Integration der Verformungsrate oder durch Abstandsmessungen im M-Mode. Beide Methoden sind inhaltlich gleichwertig, führen jedoch zu numerisch verschiedenen Ergebnissen und müssen ineinander umgerechnet werden.33 Dies führte zu zwei verschiedenen Strain-Bezeichnungen: „Lagrangian Strain“ und „Eulerian Strain“ (Synonym: „Natural Strain“). Der „Lagrangian Strain“ wird mittels M-Mode-Daten ermittelt, wobei die Ausgangslage Bezugspunkt für die Berechnung der Verformung des Objektes ist. Mathematisch ausgedrückt bedeutet dies: εL – εL = Lagrangian Strain L0 = Ausgangslänge L1 = Länge des Objekts Im Falle der Dopplermessung, bei der sich die Berechnung auf eine variable Ausgangslänge, ausgehend vom jeweiligen Messzeitpunkt, bezieht, handelt sich es um den „Eulerian Strain“: εn εn = Natural Strain t = Zeitpunkt der Messung t0 = Referenzzeitpunkt v1(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 1 zum Zeitpunkt t v2(t) = Geschwindigkeit Myokardpunkt 2 zum Zeitpunkt t r = Abstand zwischen Punkt 1 und 2 „Lagrangian“ und „Eulerian Strain“ stehen in einem nicht linearen Verhältnis zueinander. Mittels einer Exponentialfunktion können sie ineinander umgerechnet werden.33 Zusammenfassend kann Strain wie folgt interpretiert werden: Positive Werte beschreiben die regionale, longitudinale Verkürzung beziehungsweise radiale Verdickung der Herzwände und negative Werte die longitudinale Verlängerung beziehungsweise radiale Verschmälerung. Im pathologischen Fall ergeben sich deutliche Abweichungen des StrainProfils vom Normalbefund und so ist Strain ein zuverlässiger Parameter für die Einschätzung der linksventrikulären Funktion des Herzens.33 44 Strain Rate ist die Ableitung des Strains nach der Zeit und entspricht der regionalen Verkürzungs- oder Verlängerungsgeschwindigkeit des Herzmuskels.37 Eine systolische longitudinale, regionale Myokardverkürzung wird mit negativen Werten ausgedrückt, eine diastolische -verlängerung mit positiven. Bei radialer Messung verhält es sich umgekehrt: positive Werte bei Wandverdickung und negative bei einer Wandverdünnung.46 Im gesunden Myokard konnte in Studien eine gute Korrelation zwischen der maximalen globalen Druckänderungsgeschwindigkeit (dp/dtmax) im linken Ventrikel und dem regionalen Strain Rate festgestellt werden. So ist anzunehmen, dass ein Zusammenhang zwischen Strain Rate und Myokardkontraktilität besteht.33, 47 Beide Parameter, Strain und Strain Rate, enthalten die identischen Informationen über die zeitliche Abfolge von Myokardverlängerung beziehungsweise -verkürzung. Die Daten im Strain Rate sind oftmals besser erkennbar als im Strain.33 Abbildungen 29 bis 30 zeigen Beispiele der radialen beziehungsweise longitudinalen Strain und Strain Rate Profile. Abb.29: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain-Rate-Kurve.51 S = Maximal systolische Strain Rate E = Frühe diastolische Strain Rate A = Späte diastolische Strain Rate AVO = Aortic Valve Opening AVC = Aortic Valve Closure MVO = Mitral Valve Opening MVC = Mitral Valve Closure T = Zeit 45 Abb.30: radiale (links) und longitudinale (rechts) Strain Kurve.51 SMAX = Maximal systolischer Strain SEND = Endsystolischer Strain AVO = Aortic Valve Opening AVC = Aortic Valve Closure MVO = Mitral Valve Opening MVC = Mitral Valve Closure T = Zeit Strain und Strain Rate revolutionierte die Gewebedoppler-Echokardiographie. Jedoch darf aus Strain Rate oder Strain nicht direkt auf eine Kontraktion oder Relaxation des Myokards geschlossen werden. Mit der derzeitigen Technik ist es nicht möglich festzustellen, ob es sich bei der beobachteten Myokardverformung um einen passiven oder aktiven Prozess handelt. Hierfür wäre es nötig, die verbrauchte Energie der dargestellten Verformung zu messen, ein bisher noch experimentelles Messverfahren, dessen klinische Anwendbarkeit ungewiss erscheint.33 In der Studie wird aufgrund der einfacheren Datenerhebung der beschriebene „Natural Strain Rate“ gemessen, also der momentane räumliche Geschwindigkeitsgradient zwischen zwei Punkten. Dabei unterscheidet man, wie später nochmal erläutert, maßgeblich radiale und longitudinale myokardiale Geschwindigkeits- und Verformungsqualitäten. 46 2.4.5. Darstellungsmethoden Abbildung 31 zeigt, dass die Gewebedopplerdaten dem Graustufenbild farbkodiert überlagert oder als Kurve im Zeitverlauf dargestellt werden können.33 Abb.31: Die wichtigsten Gewebedoppler-Modalitäten im Vergleich.44 a) Geschwindigkeit b) Bewegung c) Strain d) Strain Rate Oben: parametrische Bilder mit gängigen Farbskalen, Vierkammerblick Mitte: typische Kurvendarstellung der Parameter, abgeleitet am gelben Punkt Dabei eignet sich die Darstellung als Kurve besonders für Messungen und erlaubt die visuelle Beurteilung der allgemeinen Kurvenform.33 Abbildung 32 zeigt Kurvenprofile im Bereich des Septums einer gesunden Person. Alle Daten wurden aus dem gleichen Messfenster aufgenommen. Während Geschwindigkeit und Bewegung apikobasal zunehmen, zeigen Strain und Strain Rate relativ konstante Werte auf, ohne eine Zu- oder Abnahme vom Apex zur Basis. 47 Abb.32: Kurvenprofile von Geschwindigkeit, Bewegung, Strain Rate und Rate aus drei Messregionen: Apex, Midwall, Base.37 Die farbkodierte Darstellung von Geschwindigkeit und Strain Rate ist durch die bereits beschriebene beschränkte Aufnahmefähigkeit des menschlichen Auges, die Fülle der gelieferten Daten zu erfassen, für eine direkte Auswertung nicht geeignet. Durch die MMode-Darstellung kommt es dennoch zu einer direkten farbkodierten Messung. Dabei wird innerhalb des Myokards eine Freihand-M-Mode-Linie („curved“ M-Mode) gezeichnet und die resultierende M-Mode-Darstellung gibt einen guten Überblick über den Zeitverlauf und die räumliche Verteilung der jeweiligen Funktionsparameter. Mittlerweile ist dies eine unverzichtbare Methode der Datenanalyse.33 Abbildung 33 zeigt diese Darstellungsmethoden: Der curved M-Mode ist die freihand gezeichnete Linie. Anhand der Darstellung von EKG und Zeitintervallen werden die Daten in Verbindung zum kardialen Zyklus gebracht. Die Daten werden als Bildschleife digital gespeichert und sind Grundlage aller weiteren beschriebenen Nachberarbeitungsprozesse.44 48 Abb.33: Darstellungsmethoden der Geschwindigkeitsmessung.44 Links: Schmaler Bildsektor mit Farbgewebedoppler-Darstellung der septalen Wand. Die curved M-ModeLinie ist eingezeichnet Rechts oben: curved M-Mode-Darstellung Rechts mitte: regionale Geschwindigkeitsprofile; extrahiert aus Farbdoppler-Datensätzen Rechts unten: EKG und Zeitintervalle AKÖ: Aortenklappenöffnung; AKS: Aortenklappenschluss; MKÖ: Mitralklappenöffnung; MKS: Mitralklappenschluss. 2.4.6. Typische Messwerte und Messmethoden von Strain und Strain Rate Aufgrund des beschriebenen mathematischen Zusammenhangs von Strain und Strain Rate durch Integration beziehungsweise Differenzierung werden beide Parameter im Folgenden gemeinsam abgehandelt. Dabei werden typische linksventrikuläre Messwerte innerhalb des kardialen Zyklus vorgestellt. Die isovolumetrische Kontraktionsphase beginnt mit dem Mitralklappenverschluss (MKS). Dabei werden hohe Strain-Rate-Werte mit einem biphasischen Signal aufgezeichnet. Der Strain, also die tatsächliche Längenänderung des Muskels, ist eher noch gering.33 In der Systole kommt es zu maximalen Strain-Rate-Werten um 1,5-2,0 s-1. Durch schnellere Verformungsgeschwindigkeit in der freien, lateralen Wand des linken Ventrikels kann dort ein frühsystolisches Maximum angezeigt werden. Die beschriebenen basoapikalen Geschwindigkeitsunterschiede sind in der maximal messbaren Strain Rate wesentlich geringer.33 Mit dem Aortenklappenschluss (AKS) beginnt die isovolämische Relaxation (IVRT). In longitudinaler Richtung kommt es ebenfalls zu einem meist biphasischen Signal. Aufgrund der regional sehr unterschiedlich ausgeprägten Formänderungen des Herzens findet sich zumeist eine longitudinale Myokardverlängerung im mittleren Segment (positive StrainRate-Werte), während Apex und Basis sich eher verkürzen (negative Strain-Rate-Werte). Trotz einer geringen effektiven Muskelumformung kommt es in der IVRT zu relativ hohen 49 Werten. Kurz vor der Mitralklappenöffnung (MKÖ) setzt eine kurze, apikale Dehnungsphase ein.33 Die frühdiastolische Dehnung verläuft wellenförmig von basal nach apikal und wird in der Echokardiographie als E-Welle bezeichnet. Somit findet hier auch keine gleichzeitige Verformung der verschiedenen Myokardregionen statt. Bei jungen Menschen beträgt die zeitliche Spanne vom basalen Beginn dieser Welle bis zum Erreichen des Apex zwischen 90 bis 120 ms. Anschließend ist häufig eine sich umgekehrt, also apikobasal ausbreitende Dehnung zu erkennen, die möglicherweise die Ursache der diastatischen Nachschwankungen in Gewebedopplermessungen ist. Die spätdiastolische Dehnung wird als A-Welle bezeichnet und ähnelt grundsätzlich der EWelle. Unterschiedlich sind lediglich die schnellere, basoapikale Ausbreitung (40-65 ms) und die niedrigeren Strain-Rate-Werte. Die systolische Pumpfunktion des LVs, in Kapitel 2.3 mittels EF beschrieben, korreliert gut mit der beschriebenen maximalen systolischen longitudinalen Verkürzungsgeschwindigkeit (Strain Rate, S) und der frühdiastolischen Dehnung (E-Welle).38, 48 Der Quotient aus maximaler frühdiastolischer transmitraler Flussgeschwindigkeit E und dem Gewebedoppler-Parameter (E-Welle) erlaubt die Abschätzung des enddiastolischen Drucks des LVs.48 Die longitudinalen Geschwindigkeits- und Verformungsprofile des rechten Ventrikels haben grundsätzlich einen ähnlichen Kurvenverlauf wie die beschriebenen Parameter des LVs. Jedoch sind die Maximalwerte der freien lateralen Wand des RVs signifikant höher als im Septum oder der lateralen linksventrikulären Wand.33 Radiale Funktionsparameter des RV sind aufgrund der geringeren Wanddicke echokardiographisch kaum erfassbar.33 Die Positionierung des Messfensters, die sogenannte „region of interest“ (ROI) oder „sample volume“ der Dopplermethode, erfolgt im Allgemeinen einheitlich und meist am basalen Ende der Myokardsegmente. Mittels Spektral-Doppler wird das sogenannte 18Segment-Modell gemessen. Darunter versteht man eine Messung der longitudinalen Geschwindigkeiten, wobei die ROI am Klappenring sowie an den Enden des basalen und medialen, seltener auch des apikalen Segments einer jeden Wand positioniert werden. Dabei sollen keine epi- oder endokardialen Anteile miterfasst werden, sondern nur Messungen entlang des Myokards erfolgen. Geschwindigkeitsskala und Nulllinie werden so eingestellt, dass die Spektralkurve die gesamte Anzeige ausfüllt. Um zu gewährleisten, dass die zu messenden Regionen zu allen Zeiten im Herzzyklus liegen, kann die ROI manuell angepasst werden (tracken). Dabei sollte darauf geachtet werden, dass das sample 50 volume nicht im Bereich der Papillarmuskeln liegt. Beim Farbdoppler wird die Pulsrepititionsfrequenz (PRF) so angepasst, dass ein Aliasing (vgl. Kapitel 2.3) vermieden wird, denn durch korrekte Geräteeinstellung ist Aliasing beim Gewebedoppler fast immer vermeidbar.33 Zu erkennen sind diese Zonen durch abrupte Farbumschläge. Der SignalRausch-Abstand wird durch Mittelung der Geschwindigkeitsinformation im Farbdopplermodus verbessert. Winkelfehler werden vermieden, indem die Ausrichtung der ROI in Richtung des Schallkopfes vorgenommen wird. Um etwaige Artefakte in einem Herzzyklus zu tilgen, erscheint es, wie bereits beschrieben, sinnvoll die Strain- und StrainRate-Werte zu mitteln. Der Bestimmungszeitraum sollte sich sinnvollerweise über drei Herzzyklen erstrecken und die Mittelung ohne Kurvenglättung erfolgen. Bei Folgeuntersuchungen ist es besonders wichtig, die ROI wieder in die gleiche, zuvor gemessene Region einzustellen. In der Studie wird bei allen hundert Patienten eine Echokardiographie mittels eines 2DColour-Gewebe-Dopplers (CDMI) durchgeführt, um die regionale myokardiale Funktion zu analysieren und ein genaues Strain-Rate-Profil zu erstellen. Die Daten werden gemäß der beschriebenen Messmethoden ermittelt. Im apikalen Vier-Kammer-Blick wird die longitudinale Funktion des Herzens in drei unterschiedlichen ROIs bestimmt. Dabei kommt es zur Aufzeichnung der myokardialen Verkürzung (Systole) oder myokardialen Verlängerung (Diastole) im intraventrikulären Septum, der lateralen freien Wand des LVs sowie der lateralen freien Wand des RVs. Zur Bestimmung der radialen Funktion werden die myokardiale Verdickung (Systole) und die myokardiale Verschmälerung (Diastole) im parasternalen Langachsenschnitt bestimmt. Mittels geeigneter Software werden diese CDMI-Daten gespeichert, umgerechnet und analysiert. Zur Abschätzung der longitudinalen Strain Rate beziehungsweise der radialen Strain Rate wird basal, mittventrikulär und apikal für alle beschriebenen 18 Segmente der Herzwände im LV beziehungsweise der inferolateralen Wand des LVs der räumliche Geschwindigkeitsgradient bestimmt. Die Strain-Rate-Werte werden wie beschrieben über drei Herzzyklen gemittelt und nach der Zeit integriert. So erhält man den Natural Strain (ε). Enddiastolische Messungen dienen dabei als Referenzwerte. Aus den resultierenden Strain-Rate- und Strain-Kurven werden der maximale systolische Strain-Rate-Wert (SRs, „first peak“), der postsystolische Strain-Rate-Wert („second Peak“), der endsystolische Strain sowie der maximale postsystolische Strain (SMAX) bestimmt (vgl. Abbildung 42 in Kapitel 3.4). Um erhöhte LV-Füllungsdrücke festzustellen wird die Blutflussgeschwindigkeit des frühen Einstroms (E-Welle) zur Mitralringgeschwindigkeit zum 51 gleichen Zeitpunkt (Ea-Welle) ins Verhältnis gesetzt (E/Ea). Die Ermittlung der Zeitpunkte für Mitral- und Aortenklappenöffnung und -schluss erfolgt mittels konventionellen Einstromprofilen und dient der Ermittlung der isovolumetrischen Kontraktionsphase und der isovolämischen Relaxation (IVRT). Es wird darauf geachtet, dass die Reproduzierbarkeit der jeweiligen Messungen nicht mehr als zehn Prozent für SR und elf Prozent für ε beträgt. 2.4.7. Normwerte Anerkannte Normwerte liegen gemäß der aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für Kardiologie nicht vor, da Myokardgeschwindigkeiten große inter- und intraindividuelle Unterschiede zeigen.2 Diese resultieren aus Winkelfehlern bei der Anlotung des Schallstrahls auf das Myokard im Vier-Kammerblick beziehungsweise durch eine falsche Positionierung des Messfensters; dies ist problematisch aufgrund des beschriebenen apikobasalen Geschwindigkeitsgradienten.33 Tabelle 4 fasst bisher in der Literatur veröffentlichte Strain- und Strain-Rate Werte auf Dopplerbasis von Probanden mittleren Alters und ohne bekannte Herzpathologien zusammen. Tab.4: Longitudinale Strain Rate in s-1 und longitudinaler Strain (dimensionslos in der rechten Spalte) bei Probanden, n= 10, mittleres Alter 30+/- 7,1 Jahre.33 52 Zusammenfassend kommt es in der Studie für alle beschriebenen Messungen hauptsächlich auf die intraindividuellen Verlaufsbeobachtungen der drei unterschiedlichen Probandengruppen prä- und postinterventionell nach drei, sechs und zwölf Monaten an. Aufgrund der beachtlichen, interindividuellen Unterschiede bei den Messwerten, werden nur der Verlauf und nicht die Werte an sich vor und nach PAVR miteinander verglichen. Man schaut, ob es nach PAVR zu einer Verbesserung der Gewebedopplerdaten kommt und ob es bezüglich des Erholungsprozesses zu unterschiedlichen Werten in den drei Gruppen mit verschiedenen Fibrosegraden kommt. 2.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE 2.5.1. Allgemein In den aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für Kardiologie ist die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) derzeit nicht als Routineuntersuchung bei AS vorgesehen, da die meisten CMR-Messungen in der Regel auch durch die Gewebedoppler-Echokardiographie erfasst werden können.2 In vielen veröffentlichten Arbeiten über die Diagnose von Herzkrankheiten wird die CMR, aufgrund entscheidender Vorteile, dennoch als Goldstandard für die nicht invasive Messung der links- und rechtsventrikulären Dimensionen, der Muskelmasse und der Funktion des Herzens, inklusive der Bestimmung des Herzminutenvolumens über Schlagvolumen und Herzfrequenz beschrieben.52, 53, 54 So kommt die CMR immer häufiger als alternative, nicht invasive, röntgenfreie Technik in der Routine zum Einsatz und nicht nur, wenn eine adäquate Echokardiographie nicht mehr möglich ist. Bei der CMR kommt es zur Aufzeichnung von hochaufgelösten, dreidimensionalen Bilddaten mit einem exzellenten nativen Weichteilkontrast, der durch die Verwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmittel noch deutlicher wird.54 Das Herz kann mittels geeigneter PC-Technik in jeder beliebigen Schnittebene bei hoher Reproduzierbarkeit betrachtet werden.54 Dies ermöglicht eine exakte Morphologie-Diagnostik, wobei die Größe und Form der Herzkammern sowie deren Lagebeziehungen zueinander und die Herzwandungen beurteilt werden.2, 55, 56 Die Ermittlung des links- und rechtsventrikulären Blutvolumens, speziell in den Ventrikeln, erfolgt durch Direktmessung des kompletten Volumens.2, 52, 54 Mittels der Phasenkontrasttechnik (PC-CMR) kann das Minutenvolumen exakt gemessen (wichtig für die nicht invasive Bestimmung von Shunts) sowie eine präzise 53 Quantifizierung von Klappeninsuffizienzen (direkte Messung der Regurgitationsfraktion) vorgenommen werden.54 Zusätzlich können die globale und regionale Perfusion sowie die Kontraktilität und Vitalität beziehungsweise etwaige Schädigungen oder Narbenbildungen des Myokards beurteilt werden.54, 55, 56 Dabei kommt es zu einer guten Beurteilung der kardialen Morphologie und einer sehr genauen Quantifizierung der Herzfunktion, der Herzdimensionen und der Untersuchungsmethoden Herzschrittmacher Herzvolumina.2, sind einerseits beziehungsweise 52 nicht andere Limitierende Faktoren MR-kompatible ferromagnetische dieser transplantierte Transplantate oder Metallsplitter in kritischen Positionen aufgrund der physikalischen Eigenschaften dieser Methode und andererseits eine vom Patienten entwickelte Klaustrophobie in der MRRöhre.54 2.5.2. Das LGE-Phänomen Die wichtige prognostische Bedeutung der beschriebenen echokardiographischen Messungen zur Quantifizierung der rechts- und linksventrikulären Funktion wurde bereits teilweise erwähnt und wird im Kapitel drei noch ausführlich besprochen. Eine wesentliche Rolle spielt dabei die Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF), ein wichtiger Parameter der globalen Pumpfunktion. Allerdings liefert diese Messmethode keine Auskunft über etwaige mechanische Abnormitäten der regionalen Ventrikelmuskulatur, welche mittels Gewebedoppler bestimmt werden können (vgl. Kap. 2.3, 2.4., 3.3., 3.4.).33, 54 Jedoch führen schwierige anatomische Verhältnisse (z.B. Emphysem, Adipositas) oft zu Problemen der echokardiographischen Bildgebung, so dass die Herzfunktion über andere Methoden diagnostiziert werden sollte. Dabei ist wie bereits beschrieben die CMR das Verfahren der Wahl zur Darstellung und Quantifizierung einer abnormen Struktur und Physiologie des Herzens und der großen Gefäße inklusive der Visualisierung von Defekten oder Narben des Myokardsgewebes.54 Die kontrastmittelverstärkte CMR bietet durch die Applikation von Gadoliniumchelate die beispiellose Möglichkeit, auf nicht invasivem Wege Schädigungen der Herzmuskulatur objektivieren und zu quantifizieren.54 Aufgrund des speziellen Verteilungsmuster von Gadolinium (Gd) in pathologisch veränderten Myokardstrukturen kann eine Aussage über die Ätiologie und Prognose des geschädigten Herzens getroffen werden. Dabei kommt es in den Fibrosebereichen, durch Verlust der Zellintegrität, Zellödem, Zellnekrose und interstitiellem Ödem zur vermehrten Anreicherung des Kontrastmittels.54 Zusätzlich ist die 54 Auswaschkinetik, aufgrund einer verminderten Vaskulisierung, verzögert.57 So ist die Ausdehnung und die Lokalisation des „Late-Gadolinium-Enhancement“-Phänomens (LGE) ein exakter Indikator nicht-vitalen Gewebes bei Kardiomyopathien und gegenwärtig Goldstandard bei der nicht invasiven Darstellung fibrotischen Gewebes.54 Die folgenden Abbildungen zeigen unterschiedliche Verteilungsmuster des „LateGadolinium-Enhancement“-Phänomens bei Patienten mit AS: Abb.34: unterschiedliche Verteilungsmuster von LGE bei Patienten mit AS.58 a) Normalbefund b) nach Infarkt: LGE mit subendokardialen Muster im Septum und Vorderwand c) zwei LGE-Bereiche in der lateralen Wand des linken Ventrikels (rote Pfeile) d) lineares Verteilungsmuster von LGE im Septum e) Kurz- und f) Vier-Kammer-Blick-Schnitte im gleichen Patienten mit LGE in der inferolateralen Wand (rote Pfeile) 2.5.3. Stufenweises diagnostisches Vorgehen Entsprechend aktueller Leitlinien empfiehlt sich bei der Beurteilung der Herzfunktion und Charakterisierung struktureller Myokardveränderungen mittels CMR insbesondere unter Benutzung des LGE-Phänomens ein gestuftes Vorgehen.59, 60, 61 So werden in dieser Studie präinterventionell und zwölf Monate nach PAVR alle Patienten ohne Kontraindikationen für die Magnetresonanztomographie mittels eines 1.5T MRTs (Siemens Erlangen, Deutschland) EKG-kontrolliert und anhand der Kontrastmittelgabe von Gadolinium (LGE-Phänomen) untersucht. Dies erfolgt innerhalb einer einzigen Sitzung, die nicht länger als 40 Minuten dauern sollte. Kontraindikationen können dabei, wie bereits erwähnt, Schrittmacherimplantate, Metallsplitter, Klaustrophobie der Patienten oder eine Ablehnung der Untersuchung aus sonstigen Gründen sein. Die Aufzeichnung der 55 CMR-Protokolle erfolgt während der Untersuchung nach den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien.60, 61 Aufgrund der altersbedingten begrenzten kommunikativen Möglichkeiten (Hörgeräte können nicht in der MR verwendet werden) und der eingeschränkten Fähigkeit von älteren Patienten, den Atem länger anzuhalten kann die heutzutage empfohlene Bildaufnahmetechnik, „steady-state free precession“ (SSFP), nicht angewendet werden.57 Die Protokolle werden für eine freie Atmung angepasst.62 Der erste Schritt beinhaltet die Überprüfung der Herz- und Aortenklappenfunktion sowie die Analyse der Ventrikelgröße. Der Kurzachsenschnitt wird verwendet, um die linksventrikuläre globale (LVEDV, LVESV, SV, EF, LV Myokardmasse) und regionale (Wanddicke und Wandverdickung) Funktion mittels der ARGUS Software (Siemens, Erlangen) zu quantifizieren. Die Planimetrie der Aortenklappenöffnungsfläche (AÖF) erfolgt manuell auf den Bildern der Aortenklappe. Im Folgenden wird nach möglichen Kontrastmittelanreicherungen (LGE-Phänomen) geschaut. Während der intravenösen Applikation von 0,1 mmol pro kg Körpergewicht Gdhaltigen Kontrastmittel mit einer Rate von vier Milliliter pro Sekunde, gefolgt von einer 30 ml Kochsalzlösung, werden mittels der Technik der sogenannten „inversion-recovery sequence“ Ruhe-Perfusionsbilder erhoben: drei Kurzachsenschnitte und ein Langachsenschnitt. Sofort nach dem ersten Durchgang wird eine zweite Dosis von 0,1 mmol pro kg Körpergewicht Gd-haltige Kontrastmittel gegeben, um den Kontrast des LGE-Phänomens zu optimieren. Zehn Minuten später kommt es zur Aufzeichnung von zwei- und/ oder dreidimensionalen Bildern des linksventrikulären Blutflusses (in- und outflow), anhand denen das Blutflussvolumen und die maximalen Blutflussgeschwindigkeiten bestimmt werden (SV, maximale Aorten-, Mitralklappengeschwindigkeit, Rückflussvolumen). Als letztes erfolgt die Auswertung des LGE-Befundes. Dabei wird die Anwesenheit beziehungsweise Abwesenheit von LGE qualitativ nach der standardisierten Nomenklatur für die Bildgebung des Herzens (17-Segment-Modell) bewertet (vgl. Abb.35).2, 57, 63 56 Abb.35: 17-Segment-Modell: Schematische Darstellung der Schnittebenen der vertikalen langen Achse (VLA, ähnlich dem Zwei-Kammer-Blick), der horizontalen langen Achse (HLA, ähnlich dem Vier-KammerBlick) und der kurzen Achse (SA).63 2.6. BESTIMMUNG KARDIALER BIOMARKER 2.6.1. Allgemeines Biomarker in der Medizin sind biologische Merkmale, die als Indikatoren für Krankheiten herangezogen werden können. Dabei handelt es sich beispielsweise um Proteine, Enzyme oder Hormone, dessen Vorhandensein beziehungsweise vermehrtes Auftreten auf einen vorhandenen Krankheitszustand hindeuten kann. Folglich sind diese Biomarker im Gewebe oder in Körperflüssigkeiten (bspw. Blut/Serum) objektiv bestimmbar.64 In dieser Arbeit werden Biomarker, die in Verbindung zu kardiovaskulären Ereignissen stehen, näher diskutiert. So wird bei allen Patienten präoperativ eine Blutentnahme durchgeführt, um kardiale natriuretische Peptide (BNP, NT-pro-BNP) sowie Galektin-3 zu bestimmen. Die Bedeutung dieser Biomarker wird im Folgenden näher beschrieben. 57 2.6.2. B-Typ natriuretisches Peptid Das B-Typ natriuretische Peptid (brain natriuretisches Peptid) gehört zur Gruppe der natriuretischen Peptide und wird in ein Vorläuferhormon (Pro-BNP) und dessen zwei Spaltprodukte, das biologisch aktive Hormon BNP und das inaktive aminoterminale Fragment NT-pro-BNP, unterteilt, (vgl. Abb.36). Abb.36: Aufspaltung des Vorläuferproteins Pro-BNP in die Markerpeptide NT-pro-BNP und BNP. 65 BNP ist an der Salz- und Wasserhomöostase und an der Regulation des Blutdruckes beteiligt.66 Es wird hauptsächlich von den Myozyten des Ventrikels infolge eines Dehnungsreizes (Volumen- und Druckbelastung) endokrin sezerniert. Physiologisch kann es in geringen Mengen im Serum nachgewiesen werden, kommt es aufgrund kardialer Erkrankung zu einer vermehrten Volumenbelastung des Ventrikels steigt das B-Typ natriuretische Peptid deutlich an.67 Nach Freisetzung des Pro-Peptids wird es äquimolar in zwei Bruchstücke gespalten, in das aktive BNP, mit einer kurzen Halbwertszeit, und in sein inaktives N-terminales Fragment (NT-pro-BNP). Nur das aktive BNP beeinflusst den Organismus, indem es über unterschiedliche Mechanismen blutdrucksenkend wirkt. Dabei kommt es zu einer vermehrten Diurese und Natriurese, zu einer peripheren Vasodilatation, sowie zur Inhibierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Das NT-pro-BNP hat eine deutlich längere Halbwertszeit als das aktive BNP, ist somit im Serum stabil und kann mit großer Genauigkeit gemessen werden. 58 In der klinischen Routine ist BNP zum Ausschluss, Diagnose, Risikoüberwachung und Therapiekontrolle der Herzinsuffizienz und akut zur Differentialdiagnose der kardialen beziehungsweise pulmonalen Atemnot ein verlässlicher Marker.66, 68 Dabei ist der Anstieg von BNP proportional zum Schweregrad der Funktionseinschränkung erhöht. Bei einer Aortenklappenstenose, kommt es wie bereits beschrieben zu einer erhöhten Wandspannung und einem intracavitären Druckanstieg im linken Ventrikel und führt dementsprechend ebenfalls zu einer vermehrten Ausschüttung von BNP. Mittlerweile gibt es eine Reihe klinischer Studien, die eine Korrelation zwischen der BNP/NT-pro-BNP Konzentration und der Schwere des Klappenvitiums, der klinischen Symptomatik und Ausmaß des Krankheitsprozesses festgestellt haben (vgl. Kap. 3.6).66-68,100-106 In der Studie wird das NT-Pro-BNP bestimmt, da es aufgrund seiner wesentlich längeren Halbwertszeit (3 Tage bei 20-25°C) eine bessere Probenstabilität aufweist.66 2.6.3. Galektin-3 Galektin-3 gehört zur Gruppe der Lektinen, welche charakteristisch eine KohlenhydratErkennungs-Bindungsdomäne (CRD, carbohydrate-recognition-binding domain) von etwa 130 Aminosäuren besitzen, die in der Lage sind, die spezifische Bindung von ßGalaktosiden zu aktivieren.69 Insgesamt ist Galektin-3 ein mittelgroßes Protein (29 bis 35 kDa) bestehend aus der erwähnten CRD und einer N-terminalen Domäne mit 110 bis 130 kurzen Aminosäuren.70, 71 Galektin-3 ist weit im Gewebe verteilt und lässt sich in Epithelzellen, Fibroblasten, dendritischen Zellen und Entzündungszellen nachweisen. In vielen Zellen findet man es im Zytoplasma, im Zellkern und unter bestimmten Bedingungen auch in subzellulären Strukturen, wie Mitochondrien, Phagosomen und Exosomen. Es wird von verschiedenen Zelltypen, wie beispielsweise Monozyten, Makrophagen und Epethelialzellen sekretiert. Außerhalb der Zelle bindet Galektin-3 an unterschiedliche Glycokonjugate auf den Zelloberflächen.72 Galektin-3 kann als Einziger aus der Galektin-Familie Dimere durch intermolekulare Wechselwirkungen zwischen den N-terminalen Domänen bilden. Diese Dimere vernetzen Zelloberflächenglykoproteine verschiedener Zellen, wodurch diese aktiviert werden. Sie bilden eine Brücke bei Zell-zuZell und Zell-zu-extrazellulär Matrix-Adhäsionen und induzieren die Migration einer Vielzahl von Zellen, wie Monozyten, Makrophagen und Endothelialzellen.72, 73 Galektin-3 ist bei Entzündungs- und Tumorprozessen, sowie bei immunologischen Reaktionen regulatorisch beteiligt.74 Die interessanteste und charakteristischste Rolle 59 nimmt Galektin-3 bei der Förderung der Fibrose ein. Durch Schädigung von Gewebe, beispielsweise eine Überbelastung des Herzmuskels, sezernieren eingewanderte Makrophagen Galektin-3 in den extrazellulär Raum, um dort die Fibroblasten zu aktivieren, welche für die Fibrogenese verantwortlich sind.75 Durch diese Triggerung beginnen die Fibroblasten neue Matrix zu produzieren. Es kommt zu einer vermehrten Expression von Proteinen, wie dem extrazellulären Typ I Kollagen mit α-1-Kette, innerhalb und um die Fibroblasten. Folglich beeinflusst Galektin-3 die Synthese neuer Matrixkomponenten wie Kollagen Typ I. Zusätzlich beeinflusst es die Gewebeinhibitoren Metalloproteinase (TIMPs, tissue inhibitor metalloproteinase) und die Matrix- Metalloproteinase (MMPs, matrix metalloproteinase) und so den Abbau von Komponenten aus der extrazellulären Matrix.74, 75, 76 Das Diagramm veranschaulicht die zentrale Rolle von Galektin-3 in der komplexen Entwicklung der Fibrose, (vgl. Abb.37). Abb.37: Galektin-3 Netzwerk: molekulare Zusammenhänge zwischen verschiedenen Genprodukten. Knotenform: Funktionsklasse des Genprodukts; Knotenfarbe: allgemeine Fibrose (orange), kardiale Fibrose (grün); Kästchenfarbe: up-Regulierung-Aktivierung (rot), down-Regulation- Inhibition (grün), Beteiligung ohne klare Funktion (gelb).71 Die klinische Bedeutung der Galektin-3 vermittelten Fibrose ist erschreckend. Studien beschreiben, dass 30 bis 50 Prozent aller untersuchten chronischen Herzinsuffizienzen durch Galektin-3 verursacht werden.77, 78 So werden zwei von drei Patienten wegen einer Galektin-3 vermittelten Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert. Galektin-3 60 vermittelt eine übermäßige Narbenbildung im Herzgewebe und es kommt zu einer diffusen Herzfibrose, die dem eigentlichen Schaden nicht angemessen ist.71 Dies führt zu einem Verlust der Flexibilität und einer Versteifung des Herzens. Die überregulierte Narbenbildung führt zu einer Verringerung der Pumpleistung des Herzens, wodurch es zu versagen droht. Patienten mit einer Galektin-3 vermittelten Herzinsuffizienz werden zweibis dreimal häufiger innerhalb von 30, 60 und 90 Tagen nach Entlassung wieder ins Krankenhaus aufgenommen.78 Galektin-3-Spiegel über 17,8 ng/ml deuten auf eine Galektin-3 vermittelte Herzinsuffizienz hin und haben ein erhöhtes Risiko der beschriebenen nachteiligen Folgen.79 Momentan ist die Bestimmung der Galektin-3-Konzentration nur bei chronischer Herzinsuffizienz indiziert.78 Aufgrund der beschriebenen Pathomechanismen ist es naheliegend, dass das Ausmaß der durch die Aortenklappenstenose vermittelten myokardialen Fibrose ebenfalls entscheidend vom Galektin-3-Spiegel abhängig ist. Studien zeigten, dass Patienten mit einem niedrigen Galektin-3-Spiegel ein wesentlich geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte infolge von Herzinsuffizienz haben.79 So gilt es in dieser Studie den Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der myokardialen Fibrose beziehungsweise dem Outcome nach PAVR und der Konzentration von Galektin-3 zu ermitteln. Die Bestimmung der Galektin-3-Konzentration erflogt bei allen Patienten mittels BGM Galectin-3™- Bluttest. 2.7. PERKUTANER AORTENKLAPPENERSATZ- PAVR 2.7.1. Indikation und Voraussetzungen Patienten mit schwerer AS versterben gewöhnlich im siebten bis achten Lebensjahrzent.1 Patienten mit einer asymptomatischen Aortenklappenstenose haben ein Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben, von weniger als einem Prozent pro Jahr.3 Treten jedoch erstmalig kardiale Symptome, wie Dyspnoe, Angina pectoris und /oder Synkope auf, versterben mehr als 80 Prozent in weniger als vier Jahren.2 Die Therapie der Wahl und aktueller Standard bei hochgradiger, symptomatischer AS ist der konventionelle, chirurgische Aortenklappenersatz. Der Eingriff ist mittlerweile mit einer niedrigen Morbidität und Mortalität verbunden.1,2 So ist der chirurgische Aortenklappenersatz, aufgrund der bereits erwähnten hohen Prävalenz der degenerativ-kalzifizierenden AS 61 vornehmlich im höheren Alter, der bei Weitem am häufigsten durchgeführte Herzklappenersatz und die zweithäufigste Indikation für herzchirurgische Eingriffe.14, 80 Bei den gängigen Operationstechniken wird die alte Herzklappe entfernt und eine neue künstliche Klappe vernäht. Dies erfordert viel Zeit sowie eine lange Narkose und ist somit für den Kreislauf höchst problematisch. Die Inzidenz von bedeutsamen Begleiterkrankungen steigt oftmals mit steigendem Durchschnittsalter, so dass das Risiko des operativen Eingriffs deutlich zunimmt (aufgelistet in Tab.5).80 Alter (Jahre) 0-69 70-79 Letalität (AKE; %) 1,06 2,04 3,96 Letalität (AKE/ACB; %) 2,2 3,32 7,64 Tab.5: Vergleich der perioperativen Letalität in verschiedenen Altersgruppen bei Patienten mit isolierter Aortenklappenstenose und Patienten mit Aortenklappenstenose und koronarer Herzerkrankung. ACB: aortokoronare Bypassoperation; AKE: Aortenklappenersatz.80 Aus diesem Grund wird bei 30 bis 60 Prozent der betroffenen Patienten, trotz Beschwerden, von einem chirurgischen Aortenklappenersatz abgesehen und stattdessen mit deutlich schlechterer Prognose konservativ medikamentös behandelt.2 Die bereits erwähnten Pathomechanismen zeigen, dass die kalzifizierende AS eine mechanische Obstruktion der Klappensegel darstellt, die eine ebenfalls mechanische Korrektur benötigt, um einen adäquaten Blutfluss zu gewährleisten, so dass eine medikamentöse Therapie als nicht effektiv genug gilt und nur symptomatisch eine Verbesserung der AS verspricht.7 Auch eine alleinige perkutane Aortenvalvuloplastie, die bisherige interventionelle Alternative, ist aufgrund ihrer hohen Restenoserate eher palliativ bei unzureichender Langzeitwirkung.1, 2, 7 In den vergangen Jahren führte der Wunsch diesen Patienten eine adäquate Therapie bei gleichzeitig vertretbarem perioperativen Risiko anzubieten zur Entwicklung weniger invasiver Verfahren. Zu diesen gehört die katheterbasierte Implantation einer Aortenklappenprothese (PAVR), die weltweit erstmalig von Cribier et al erfolgreich durchgeführt wurde. Diesem gelang es im Jahre 2002, einem 57-jährigen Patienten mit hochgradiger kalzifizierter Aortenklappenstenose und schwerer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) eine ballonexpandierbare Aortenklappe zu implantieren.81 Durch diesen ersten erfolgreichen Eingriff folgten vor allem in Kanada unter der Leitung von J. Webb weitere Forschungen.82 Seit 2006 kommt diese Technik auch in Österreich zum Einsatz.83 Aktuell ist eine schwere symptomatische AS nach wie vor die 62 ausschließliche Indikation eines perkutanen Aortenklappenersatzes (PAVR).84 Dabei handelt es sich entweder um ältere Patienten, bei denen ein extrem hohes Operationsrisiko anhand des STS- oder Euroscores ermittelt wurde (über 75 Jahre und/oder Euroscore > 15 % und STS > 10 %), am Herzen voroperierte Patienten mit zusätzlich erhöhten Risiko beziehungsweise Komorbidität, Patienten mit schwerster Sklerose der Aorta ascendens, sogenannter Porzellanaorta oder Patienten mit einer degenerierten Bioprothese.83 Aufgrund des Alters und der meist bestehende Komorbidität dieser Patienten bedarf es einer individuellen, stringenten Indikationsstellung und einer sorgfältigen prä-, peri- und postoperativen Planung bei der Durchführung einer PAVR. Die Entscheidung zur Indikation eine PAVR sollte in beiden Fachbereichen, Kardiologie und Herzchirurgie, gemeinsam entschieden werden. So sollten die Eingriffe nur in Zentren durchgeführt werden, in denen beide Fachdisziplinen etabliert sind.83 Die in den vorherigen Kapiteln bereits beschriebenen Untersuchungsmethoden liefern ein umfangreiches Therapiekonzept für Hochrisikopatienten mit symptomatischer, hochgradiger AS, die einer Operation nicht mehr zugänglich sind. Im Folgenden werden das Verfahren selbst und ein postoperatives Management näher erläutert und diskutiert. 2.7.2. Prothesetypen und Zugangswege Zur Beurteilung der technischen Durchführbarkeit der PAVR werden anhand des beschriebenen präoperativen Managements folgende Parameter genau evaluiert: die Anatomie und der Durchmesser der Aortenwurzel, Morphologie der Aortenklappe, Abstand der Koronararterien von der Klappe, der Winkel zwischen Ausflussbahn und Aorta, Dicke des Ventrikelseptums, Anatomie des Aortenbogens und der Aorta descendens, der Durchmesser, Verlauf und Sklerosierungsgrad der peripheren Arterien.83 Aktuell gibt es zwei unterschiedliche Systeme um eine PAVR durchzuführen, die selbstexpandierbare Medtronic CoreValve®-Prothese und die ballonexpandierbare Edwards SAPIEN®-Klappenprothese, beide in den USA entwickelt.83 63 Abb.38: Prothesen zum perkutanen Aortenklappenersatz. a) Edwards SAPIEN® und b) Medtronic CoreValve®.82 Die Medtronic CoreValve® der Firma Medtronic (USA) besteht aus einem selbstexpandierenden Nitinolstent kombiniert mit einer Perikardklappe vom Schwein und wurde erstmals 2005 implantiert (Abb.38.b).85 Der Zugangsweg ist nur transfemoral beziehungsweise transaxillär möglich. Der Innendurchmesser des benötigten Katheters muss gegenwärtig 18 French messen.83 Für unterschiedliche Anulusdimensionen sind zwei unterschiedliche Klappengrößen erhältlich.82 Die spezielle Prothesendesignanfertigung ermöglicht durch die Verankerung im nativen Anulus sowie im Bereich der Aorta ascendens eine koaxiale Prothesenausrichtung.82 Die Verlegung der Koronarostien wird mittels Taillierung im Mittelteil verhindert.82 Die Edwards SAPIEN® Klappe der Firma Edwards (USA) kann transfemoral und transapikal implantiert werden (Abb.38.a). Sie besteht aus einer Kombination eines ballonexpandierenden Stent mit einer Rinderepikardklappe. Aufgrund intensiver Forschungen kann man mittlerweile auf zwei verschiedene Versionen dieses Systems zurückgreifen: SAPIEN und SAPIEN XT. SAPIEN besteht aus einem Stahlstent mit der Möglichkeit ebenfalls zwischen zwei Klappengrößen zu wählen (23mm und 26mm). Das neue Stentdesign SAPIEN XT wurde mit einem Cobalt-Chrom Stent entwickelt und führte zu einer Reduktion des Innendurchmessers der Schleuse auf 18 beziehungsweise 19 French. Für den transapikalen Zugang ist eine zusätzliche Klappengröße von 29 mm für unterschiedliche Anulusdimensionen verfügbar.83 Der Operateur entscheidet, welches der beiden Systeme beim einzelnen Patienten verwendet wird.83 Die Task Force der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Thorax-Herzchirurgie stuft einen Vergleich des 64 Outcomes für den transapikalen beziehungsweise transfemoralen Zugang aufgrund der Verschiedenartigkeit der Patientenkollektive als nicht sinnvoll ein.83 In dieser Studie können beide Systeme zum Einsatz kommen, abhängig von den beschriebenen individuellen Parametern der einzelnen Patienten. 2.7.3. Prozeduraler Ablauf Die Technik der Klappenimplantation folgt in den meisten Zentren einem bestimmten prozeduralen Ablauf, um einen reibungslosen Ablauf während des Eingriffs zu gewährleisten und Komplikationen zu vermeiden. Die Zugangswege für PAVR wurden bereits erwähnt, dabei wird die transfemorale oder die transaortale PAVR in Intubationsnarkose oder Analgosedierung, die transapikale PAVR nur in Intubationsnarkose durchgeführt.83 Die Task Force der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Thorax-Herzchirurgie empfiehlt die Behandlung von eventuellen Koronarstenosen vor beziehungsweise während der PAVR.83 Der nächste Schritt ist eine Ballonvalvuloplastie, welche der eigentlichen Klappenimplantation vorausgeht. Um eine stabile Ballonplatzierung zu gewährleisten, wird das Schlagvolumen durch schnelles Pacing stark herabgesetzt.82, 83 Bei der Implantation einer ballonexpandierbaren Klappe ist ebenfalls schnelles Pacing nötig, während beim selbst expandierenden System darauf verzichtet wird.83 Kahlert et al zeigten, dass möglichst vor dem operativen beziehungsweise interventionellen Verschluss der Punktionsstelle nach transfemoralen Zugang eine Angiographie durchgeführt werden sollte. Dabei werden frühzeitig eventuelle Gefäßverletzungen diagnostiziert.86 Insbesondere bei selbstexpandierenden Klappen können nach dem Eingriff AV- und intraventrikuläre Leitungsverzögerungen sowie späte AV-Blockierungen durch septale Irritationen auftreten. Deshalb sollte die Entfernung der temporären Schrittmachersonde nicht frühzeitig erfolgen, die Mindestverweildauer beträgt 48 Stunden.82, 83 Eine Intensivüberwachung um 24 Stunden nach PAVR ist in jedem Fall anzuraten.83 Die meisten Autoren empfehlen für vier bis 24 Wochen eine duale Therapie mit Antikoagulantia (ASS + Clopidogrel), für die es allerdings keine Evidenz gibt, gefolgt von einer lebenslangen ASS-Behandlung (100mg/d).82, 83 65 2.7.4. Mortalität, Morbidität, Komplikationen Weltweit sind bereits mehr als 3000 Patienten mit einer der beiden beschriebenen Therapietechniken zum PAVR behandelt worden.3, 82 Dies veranlasste die Task Force der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Thorax-Herzchirurgie die Ergebnisse der wesentlichen Studien zusammenzufassen. Die folgenden Tabellen zeigen eine Übersicht der klinischen Studien über Mortalität, Morbidität und Komplikationen der verschiedenen Verfahren der katheterunterstützten Aortenklappenimplantation. Die Implantation erfolgte den Leitlinien entsprechend primär bei chirurgischen Risikopatienten, was in der Interpretation der Daten zu berücksichtigen gilt.82 Medtronic CoreValve®: Autor Jahr n log ES 30 1 2 Tage Jahr Jahre Überleben Insult Grube E et al 2005 25 11,0 80,0 4,0 Behan M et al 2008 12 22,0 92,0 Berry C et al 2007 11 36,0 82,0 Studiendesign Ref monozentrisch 5 25,0 monozentrisch 19 36,0 monozentrisch 20 De Jaegere PP et al 2008 33 20,0 94,0 monozentrisch 21 Tamburino C et al 2009 30 25,0 93,0 0,0 monozentrisch 22 Grube E et al 2007 86 22,0 88,0 10,0 monozentrisch 7 Piazza N et al 2008 646 23,0 92,0 2,0 multizentrisch 13 Gerckens U et al 2010 126 23,4 9 Zentren; EU & CA 23 Ludman PF et al 2010 460 21,6 26,0 Register UK 24 Petronio AS et al 2010 772 22,9 18,5 Register Italien 25 94,5 9,0 71,9 59,7 81,6 77,6 85,1 PM 9,0 6,3 1,7 Tab.6: Medtronic CoreValve®: Übersicht klinischer Studien.83 66 Durchschnittlich sanken die maximalen Gradienten über der Aortenklappe, nach der Implantation von Medtronic CoreValve®, von 80 mmHg präoperativ auf etwa 19 mmHg. Bei 92 bis 95 Prozent der Patienten war ein paravalvuläres Leck kleiner oder gleich Grad zwei zu beobachten.83 Edwards SAPIEN®, transapikal: Autor Jahr n log ES 30 1 2 Tage Jahr Jahre Überleben Insult PM Studiendesign Ref Thomas M et al 2010 575 29,1 89,7 2,6 7,3 Multicenter Registry 26 Walther T et al 2007 59 27,0 86,4 3,3 Multicenter Registry 10 Walther T et al 2008 50 27,6 92 71,4 single center registry 11 Ye J et al 2010 71 34,5 83,1 63,3 single center registry 27 Ferrari E et al 2010 30 32,2 90 single center registry 28 Walther T et al 2010 100 29,4 90 Single registry 29 58 3,3 73 0 0 center Tab.7: Edwards SAPIEN®, transapikal: Übersicht klinischer Studien.83 Nach Implantation einer SAPIEN-Klappe sank der mittlere Gradient über der Aortenklappe im Durchschnitt auf 12 mmHg und blieb in den folgenden zwei Jahren im Wesentlichen konstant auf diesem Niveau.83 Paravalvuläre Lecks im ersten Grad waren bei elf Prozent, Grad zwei bei zwölf Prozent und höhere Gradstufen nur bei zwei Prozent der Patienten zu beobachten.83 67 Edwards SAPIEN®, transfemoral: Autor Jahr n log ES 30 1 2 Tage Jahr Jahre Überleben De Bruyne B et al 2009 61 25,7 92 Thomas M et al 2010 463 25,8 Thomas M et al 2010 463 25,8 RodésCabau J et al 2010 168 Leon MB et al 2010 179 26,4 Insult PM Studiendesign Ref 2 Prospektiv, multizentrisch 26 2,6 6,9 Register 31 2,4 6,7 Register 26 3 3,6 6,7 3,4 79 81,1 93,7 90,5 75 95 69,3 65 32 Multizentrisch, randomisiert 54 Tab.8: Edwards SAPIEN®, transfemoral: Übersicht klinischer Studien.83 Die Ergebnisse der Studien über das transfemorale System der Edwards SAPIEN®-Klappe sind bezüglich der Klappenfunktion, Gradienten und paravalvulären Lecks mit den Daten der transapikalen Implantation vergleichbar.83 Die Österreichische Kardiologische Gesellschaft (ÖKG) und die Österreichische Gesellschaft für Thorax- und Herzchirurgie (ÖGTHC) beabsichtigen die Errichtung eines Aortenklappenregisters.83 Dabei sollen alle in Österreich durchgeführten Aortenklappenoperationen, chirurgisch oder interventionell, in einem Register gesammelt werden. Dies würde zu einer umfassenden Datensammlung über Kurz- und Langzeitergebnisse führen, mit dem Ziel die Nachhaltigkeit beider Verfahren anhand ausreichender Werte bis ins kleinste Detail zu evaluieren. 68 3.ERGEBNISSE 3.1. EINTEILUNGSKRITERIUM: MYOKARDFIBROSE Alle hundert Patienten werden in dieser Studie mittels CMR gemäß des Schweregrades der Myokardfibrose in drei Gruppen eingeteilt: - Gruppe 1: keine Fibrose - Gruppe 2: leichtgradige Fibrose - Gruppe 3: hochgradige Fibrose Die zu erwartenden Ergebnisse werden anhand dieser Einteilungskriterien in den folgenden Abschnitten diskutiert. 3.2. ALLGEMEINE DATEN 3-6-12- MONATE POST PAVR Nach der PAVR ist eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustands zu erwarten. Die Effizienz der PAVR wurde bereits in vielen veröffentlichten Arbeiten nachgewiesen.87, 88 Mittels PAVR kann eine Aortenklappenstenose nachhaltig reduziert und die Aortenklappenöffnungsfläche auf 1,5 bis 1,7 cm2 erhöht werden, ohne dass es zu Restenosierungen innerhalb eines Untersuchungszeitraums von einem Jahr kommt.88 Leon et al zeigten in ihrer Arbeit, dass das Ausmaß kardialer Symptome bei Patienten nach PAVR verglichen mit denjenigen, die eine Standardtherapie erhielten, deutlich geringer war.87 3.3. STANDARD- UND DOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR 3.3.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose Der Vorteil der Echokardiographie liegt in der funktionellen Diagnostik. Herzklappenerkrankungen können wie in Kapitel 2.3 ausführlich beschrieben unter Verwendung hämodynamischer Abschätzungen echokardiographisch quantifiziert werden.31 So ist die Echokardiographie die Methode der Wahl sowohl in der Primärdiagnostik als auch in der präoperativen Evaluation des Vitiums. Die Beurteilung der Morphologie der Klappe ist der erste, wichtige Schritt zur korrekten Diagnose der Klappenvitien, denn eine Quantifizierung der Aortenklappenkalzifikationen ist nur visuell, also semiquantitativ möglich.1, 33 Im 2-D-Echo und im M-Mode erkennt 69 man bei Patienten mit AS je nach Schweregrad verdickte und echodichte Klappensegel mit eingeschränkter bis aufgehobener Klappenseparation und starr wirkenden Taschen sowie einer konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie.1, 33 In manchen Fällen kommt es zum Nachweis einer gleichzeitigen Aorteninsuffizienz, erkennbar durch einen Reflux im Farbdoppler, oder einer Dilatation der Aorta ascendens.30 Das Ausmaß der Verkalkung der bikuspidalen beziehungsweise trikuspidalen AoK lässt sich gut in der parasternalen kurzen Achse des 2-D-Echos nachweisen. Abbildung 39 zeigt auf Höhe der Aortenklappe eine echoreiche Verdickung im Längsachsenschnitt, die auf eine ausgeprägte Verkalkung der Aortenklappe schließen lässt.1 Abb. 39: 2D-Echokardiographie eines Patienten mit Aortenklappenstenose. Ao: Aorta; RV: rechter Ventrikel; LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel.1 Eine semiquantitative Einteilung des Verkalkungsgrades, modifiziert nach Rosenhek, hat sich als sinnvoll erwiesen, (vgl. Abb.40).33 Abb.40: Semiquantitative Darstellung des Verkalkungsgrades einer AS. Grad 0: keine Verkalkung, Grad 1: geringe Verkalkung mit einzelnen isolierten Verkalkungsinseln, Grad 2: mäßiggradige Verkalkung, z.T. über die Kommissuren hinausgehend, Grad 3: erhebliche Verkalkung aller Segel. 33 70 Weiterhin kann man in der 2-D-Echokardiographie die im Kapitel eins beschriebene LVHypertrophie beziehungsweise im Spätstadium den vergrößerten LV mit eingeschränkter Kontraktilität gut erkennen. Unter Umständen kann auch der LA vergrößert sein. Zur genauen Beurteilung kann man parallel im M-Mode sowohl die Diameter der Herzhöhlen zur Beurteilung einer LV-Hypertrophie beziehungsweise eines vergrößerten LA bestimmen als auch den Durchmesser der Ao-Root messen, um festzustellen, ob dieser vergrößert und die Aortenwurzel poststenotisch dilatiert ist. Anschließend verschafft man sich im Farbdoppler eine grobe Orientierung über die Flussverhältnisse. Dabei beginnt der turbulente Fluss der AS in der Klappenebene. Zusätzlich bietet der Farbdoppler post PAVR einen guten Überblick zum Ausschluss paravalvulärer Leckagen oder Prothesendefekte auf Höhe der AoK. Die ermittelte Flussgeschwindigkeit über der AoK (vmax) mittels cw-Doppler aus Kapitel 2.3 ist entsprechend der Kontinuitätsgleichung vor PAVR erhöht: Aufgrund der kleineren AÖF, bedingt durch die AS, kommt es zu einer größeren transvalvulären Flussgeschwindigkeit, gemäß der Kontinuitätsgleichung (vgl. Abb.41). Abb.41: cw-Doppler-Profil bei schwerer Aortenklappenstenose. Im angulierten apikalen Vier-Kammer-Blick („Fünf-Kammer-Blick“) wird die Lage des cw-Doppler-Strahls angepasst. Das parabelförmige DopplerProfil ist gut abgegrenzt und erlaubt die Messung der transvalvulären Maximalgeschwindigkeit (hier 5,86 m/s).25 Entsprechend erhöht sich auch die über die vereinfachte Bernoulli-Gleichung berechnete maximale Druckdifferenz Δpmax. Auch die mittlere Flussgeschwindigkeit über AoK ist erhöht (vmean) und entsprechend die mittlere Druckdifferenz Δpmean. 71 Aufgrund der beschriebenen Pathomechanismen im ersten Kapitel ist die effektive AÖF bei AS vermindert. Dabei ist die beschriebene Berechnung der AÖFeff im Kapitel 2.3 leicht Fehler anfällig. Ein nur gering abweichender Wert bei der Messung des LVOTDurchmessers wird in der Flächenformel [A = 2 * π * (d/2)2] potenziert und führt zu einer fehlerhaften Bestimmung der AÖF.25 Außerdem sollte man die Annahme der Flussunabhängigkeit kritisch sehen, da es mit zunehmender Flussrate zu einer Vergrößerung der AÖF kommt.89 Aufgrund der erniedrigten Gewebeflexibilität einer hochgradigen AS kann man jedoch davon ausgehen, dass die AÖF auch bei hohen Flussraten in der Regel im pathologischen Bereich unter einem Zentimeter (< 1,0 cm) bleibt.2, 25 Tabelle 9 zeigt die Quantifizierung der AS mittels der gemessenen Parameter im Doppler. Tab.9: Quantifizieunrg der AS.2, 36 Bei der Bestimmung des Schweregrades der AS kommt es oft zu Fehleinschätzungen, vor allem dann, wenn man die beschriebenen Parameter einzeln betrachtet und nicht als Teil eines Gesamtbildes der AS. Mögliche Fehlerquellen resultieren aus den Limitationen der konventionellen dopplerechokardiographischen Gradientenbestimmung, die eine Überschätzung beziehungsweise Unterschätzung als Folge hat. Mögliche Ursachen einer Überschätzung sind (zu hohe) Winkelkorrekturen, eine unbeachtete hohe Flussgeschwindigkeit im linksventrikulären Ausflusstrakt (gesteigertes HZV), eine falsche Messregion des Doppler-Strahls (z.B. im Mitralinsuffizienzjet) oder ein „pressure recovery“ in der Aorta ascendens.25 Eine Unterschätzung erfolgt aufgrund eines zu geringen transvalvulären Flusses (geringes HZV), einem zu großen Winkel zwischen Blutflussrichtung und Doppler-Strahl oder eines unzureichenden Signals der DopplerKurve.25 Viele Fehlerquellen lassen sich bereits durch die Einhaltung bestimmter echokardiographischer Untersuchungsmodalitäten reduzieren. Beispielsweise kann durch 72 eine einfache Subtraktion eine Überschätzung des wahren Klappengradienten bei erhöhtem transvalvulärem Fluss vermieden werden. Im Falle einer hyperdynamischen Kreislaufsituation oder aufgrund ausgeprägter AI, also bei erhöhten transvalvulären Flüssen, kommt es bereits im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) zu einer gesteigerten Flussgeschwindigkeit. Diese wird mit Hilfe des pw-Dopplers ermittelt und anschließend von der transvalvulären Geschwindigkeit subtrahiert. So wird eine Überschätzung der Flussgeschwindigkeit umgangen und die resultierende Druckdifferenz korrekt bestimmt. Auch durch eine Anlotung aus verschiedenen Ebenen kann eine Überschätzung der Druckdifferenz verhindert werden. Bei nur einer Einstellung, kann es beispielsweise zu Messungen in einem Mitralinsuffizienzjet kommen, ohne dass die Fehllage des cw-Doppler-Strahls erkannt wird. So sollte mittels Farbdoppler ein Ausschluss einer Überlagerung mit einer bestehenden MI erfolgen und zusätzlich mehrere Anschallrichtungen gewählt werden. Letztlich kann eine Stenose durch das Phänomen der Druckerholung distal der Stenose (sog. „pressure recovery“) überschätzt werden. Dieses Phänomen ist insbesondere bei einer schmalen Aorta ascendens und mittelgradiger AS von klinischer Relevanz, da bei einer weiten Aorta ascendens die transvalvulären Strömungsenergien in Turbulenzen verloren gehen, während sich in einer engen Aortenwurzel die Strömungsenergie wieder in Druck umwandelt. Eine Überschätzung kann mittels der Berechnung der funktionellen AÖF vermieden werden ((AÖFeff x AAo-Root) / (AAo-Root – AÖF)).25 Zusammenfassend wird deutlich, dass die beschriebenen Methoden aufgrund der genannten Eigenschaften in ihrer diagnostischen Wertigkeit limitiert sind. Zur Schweregradbeurteilung der AS sollten sie nicht alleine, sondern komplementär eingesetzt werden.33 Das Kollektiv dieser Studienpatienten umfasst jene mit schwerer AS im fortgeschrittenen Alter, häufig mit schlechter Linksventrikelfunktion, Zustand nach früheren Herzoperationen und anderen Komorbiditäten. Dementsprechend ist die Einteilung der Patienten gemäß ihrem Stenosegrad nicht zielführend, sinnvoller erscheint die bereits beschriebene Einteilung der Gruppen anhand des Fibrosegrades. Im Folgenden wird überprüft, inwiefern die gemessenen Parameter aus Kapitel 2.3 mit dem ermittelten Fibrosegrad korrelieren. 73 3.3.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten In der Studie soll zunächst präoperativ die ermittelten echokardiographischen Parameter zwischen den Gruppen miteinander verglichen werden. Dabei wird geprüft, inwiefern die gemessenen Werte der globalen systolischen Funktion, der Diastole, der linksventrikulären sowie rechtsventrikulären Funktion den tatsächlichen Schweregrad der Fibrose repräsentieren. Als Richtwerte für eine eingeschränkte Funktion dienen die Vorgaben der aktuellen Leitlinien. Anhand von Verlaufskontrollen wird post PAVR die erhoffte Erholung der Herzfunktion überprüft und mögliche Unterschiede im klinischen Outcome innerhalb der Gruppen ermittelt. Im Folgenden werden Messungen bereits veröffentlichter Arbeiten vorgestellt, um einen Überblick der möglichen Ergebnisse zu erhalten. Die erwähnte Studie von Weidemann et al (vgl. Kapitel 2.3) untersuchte den Einfluss von Myokardfibrose auf die Herzfunktion bei Patienten mit schwerer AS.23 In dieser Studie erhielten 58 Patienten mit isolierter, symptomatischer und schwerer AS einen Aortenklappenersatz (AKE).23 Intraoperativ wurden Gewebeproben aus den Herzen der Patienten gewonnen. So konnte mittels histologischer Untersuchungen der Schweregrad der Myokardfibrose ermittelt werden und dementsprechend das Patientengut in drei Gruppen eingeteilt werden. Dabei wurde ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Fibrose und der gemessenen Parameter mittels unterschiedlicher Untersuchungsverfahren geprüft. Prä- und postoperativ korrelierten in der Standardechokardiographie nur die Werte der Mitralannulusbewegung mit dem Schweregrad der myokardialen Fibrose. Unmittelbar vor AKE wurden innerhalb der drei Gruppen ähnliche Werte für AÖF, FS sowie EF, Surrogate der globalen systolischen Funktion, ermittelt. Die Diameter des LV und LA sowie E/E´ waren im jeweils nächst höheren Fibrosegrad vergrößert. Einen umgekehrt proportionalen Zusammenhang mit den drei Gruppen konnte beim SV, endsystolischen Druck und der mittleren beziehungsweise maximalen Druckdifferenz festgestellt werden. Bei allen Patienten funktionierten die Aortenklappenprothese in den Verlaufskontrollen 14 Tage und 9 Monate nach AKE normal ohne Einschränkungen. Dies wurde gemäß den offiziellen Kriterien festgestellt (AÖF, mittlerer Druckgradient, vmax im Normbereich).51 Jedoch konnte in der dritten Gruppe bei keinem Patienten eine Verbesserung der Herzfunktion beziehungsweise ein Rückgang der myokardialen Fibrose anhand der gemessenen Parameter festgestellt werden. Die EF verbesserte sich in der Gruppe ohne Fibrose, blieb jedoch unverändert bei den Patienten mit milder Fibrose und verschlechterte 74 sich sogar in der letzten Gruppe mit dem höchsten Schweregrad. So wurde festgestellt, dass EF, ebenso wie FS, nicht den Ausmaß der myokardialen Fibrose und der Funktionserholung nach AKE wiederspiegeln können. Eine mögliche Erklärung dieser Ergebnisse könnte sein, dass die EF nur anhand volumenbedingter Diameterveränderungen zwischen Systole und Diastole (vgl. Kapitel 2.3) bestimmt wird und somit nicht die tatsächliche myokardiale Kontraktion gemessen wird. Folglich kann nicht zwischen regionalen irreversiblen funktionellen Schäden aufgrund myokardialer Fibrose oder reversibler Minderkontraktilität des Myokards, bedingt durch eine erhöhte Nachlast aufgrund der AS (vgl. Kap.1.1), differenziert werden. Die Tatsache, dass sich die EF bei den Patienten ohne Fibrose nach AKE deutlich verbesserte, jedoch, sobald eine Fibrosierung des Myokards stattgefunden hatte, die Werte unverändert beziehungsweise schlechter wurden, obwohl präoperativ innerhalb der Gruppen keinerlei Unterschiede bezüglich EF festgestellt wurde, spricht dafür, dass EF regionale Funktionsverluste erst sehr spät erfasst und die bestehenden Defizite erst nach der Operation durch mangelnde Erholung des Myokards in Form eines nicht adäquaten Anstiegs der EF bemerkbar werden. Bei der Auswertung der erwähnten Mitralannulusbewegung unterschieden sich die Werte zwischen Patienten mit hochgradiger Myokardfibrose und Patienten der anderen Gruppen signifikant voneinander. Folglich können regionale Funktionsunterschiede mit dieser Methode frühzeitig entdeckt werden und entsprechend das klinische Outcome eines Klappenersatzes besser abgeschätzt beziehungsweise durch einen frühzeitigen Eingriff eine weitere Fibrosierung des Myokards verhindert werden kann. Für alle anderen echokardiographischen Parameter konnte in dieser Studie keine signifikante Verbindung zwischen Fibrosegrad und entsprechendes klinisches Outcome ermittelt werden. Jedoch ließen die Ergebnisse eine höhergradige diastolische Funktionsstörung bei Patienten mit hochgradiger Myokardfibrose vermuten. Zusammenfassend war das klinische Outcome der Patienten mit schwerer Myokardfibrose das Schlechteste, wobei es in dieser Studie nicht möglich war, anhand der echokardiographischen Parameter, ausgenommen die Mitralannulusbewegung, die postoperative Erholung der LV-Funktion vorher abzuschätzen. Weidemann zieht daraus den Schluss, dass das Ausmaß der Fibrose im Myokard einen entscheidenden Einfluss für die Erholung der Herzfunktion nach der Operation hat und in der Vorsorgeuntersuchung und dem operativen Management mittels entsprechender Untersuchungsmethoden mitberücksichtigt werden sollte.23, 51 Dinh et al stellte ebenfalls die diagnostische Wertigkeit der EF in Frage und untersuchte in seiner Studie 50 Patienten mit mittlerer bis schwerer AS mittels 75 Standardechokardiographie, Gewebedoppler und Magnetresonanz (MR).90 Dabei wollte er zeigen, dass die Ermittlung von EF für eine rechtzeitige Diagnose der AS nicht ausreichend ist und entgegen der offiziellen Leitlinien andere Untersuchungsmethoden in die Standarddiagnostik der AS mit einbezogen werden sollten. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Gewebedopplerdaten mit der ermittelten LV-Hypertrophie mittels MR korrelierten und sich nach einem AKE verbesserten, während für die EF keine signifikanten Unterschiede gemessen werden konnten. Zusätzlich war es mittels Gewebedoppler möglich, zwischen kompensatorischer Hypertrophie beziehungsweise myokardialer Dysfunktion zu unterscheiden. Letzeres führte zu einem wesentlich schlechteren klinischen Outcome. Die regionale Dysfunktion des LV beziehungsweise die Erholung nach AKE konnte somit nur mittels Gewebedoppler eindeutig festgestellt werden. Ähnliche Ergebnisse ermittelten Iwahashi und Delgado in ihren Studien.91, 92 Abschließend stellt Dinh fest, dass eine LV-Hypertrophie nicht zwangsläufig eine myokardiale Dysfunktion verursacht. Somit muss es bei den Patienten mit einem schlechteren klinischen Outcome noch eine andere Ursache für die Verminderung der myokardialen Funktion geben. Dies unterstützt die Aussage von Weidemann, dass das Ausmaß der myokardialen Fibrose einen entscheidenden Einfluss auf den klinischen Verlauf nach AKE hat, indem der Fibrosegrad und nicht die ermittelte LV-Hypertrophie den entscheidenden Faktor bei der Erholung der Herzfunktion spielt. 3.4. GEWBEDOPPLER- ECHOKARDIOGRAPHIE POST PAVR 3.4.1. typische Messwerte der Aortenklappenstenose Obwohl die kalzifizierende Aortenklappenstenose (AS), neben der Mitralklappeninsuffizienz, eine der beiden häufigsten Herzklappenerkrankungen und die dritthäufigste kardiovaskuläre Erkrankung in den westlichen Industrieländern (vgl. Kap.1) ist, liegen nur wenige Gewebedopplerarbeiten über AS vor. Durch die in Kapitel eins beschriebene resultierende Hypertrophie bei AS kommt es laut einigen Arbeiten zu einer Änderung der Myokardbewegung, jedoch existieren keine Angaben, die eine spezifische Veränderung feststellen konnten. So kann beispielsweise bei einer pathologischen Myokardverdickung mittels dem Gewebedoppler nicht mit Gewissheit zwischen einer hypertensiven Herzkrankheit, einer genetisch determinierten hypertrophen Kardiomyopathie oder einer AS differenziert werden.48 Allgemein sind longitudinale 76 Strain- und Strain-Rate-Werte bei Patienten mit AS vermindert und korrelieren mit dem Schweregrad der Stenose.33 Liegt das Verhältnis (E/Ea) der Blutflussgeschwindigkeit des frühen Einstroms (E-Welle) zur Mitralringgeschwindigkeit zum gleichen Zeitpunkt (EaWelle) über 15 kann dies auf erhöhte LV-Füllungsdrücke hinweisen.33 Über einen weiteren Indikator für eine AS berichtet die Arbeit von Weidemann et al.93 In dieser Studie wurde bei allen Patienten mit schwerer AS und positivem Late enhancement (LGE, vgl. Kap.2.5) ein charakteristischer Verlauf der Strain-Rate-Kurve aufgezeichnet: das „double peak sign“. In der frühen Systole kommt es im Strain-Rate-Profil zum ersten maximalen StrainRate-Wert (SRs, „first peak“), gefolgt von einem steilen Verlauf Richtung Nulllinie und einem darauffolgenden zweiten Maximalwert („second peak“) während der isovolumetrischen Relaxation (vgl Abb.42.a). In der Kontrollgruppe, bestehend aus gesunden Probanden, wurde dieser charakteristische Verlauf nicht beobachtet (vgl. Abb.42.b). a) b) Abb.42: a)Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem positiven LGE-Segment bei einem Patienten mit schwerer AS: charakteristisches „double peak sign“ b) Longitudinale Strain-Rate-Kurve in einem negativen LE-Segment.93 Zusammenfassend beschreibt diese Studie, dass das „double peak sign“ einen Marker für die regionale Fibrose darstellt. Folglich ist das „double peak sign“ auch ein gutes Kriterium für die Messung einer AS, jedoch nur mit einer geringen Spezifität, da auch andere Ursachen, wie beispielsweise Morbus Fabry oder cardiale Hypertrophie ohne AS, eine regionale Fibrose zur Folge haben können.93 Einige Arbeiten zeigen eine schnelle Erholung der longitudinalen Strain-Rate nach Klappenersatz.33 Der longitudinale Strain erholt sich langsamer mit Rückgang der LV- 77 Hypertrophie.33 Reduzierte Spitzengeschwindigkeiten und vor allem die Änderung diastolischer Parameter sind somit sehr sensibel, aber kaum spezifische Marker einer AS.33 Eine mögliche Ursache für die geringe Spezifität der Gewebedopplerdaten könnte der krankheitstypische Umbau des LV sein: durch die nur langsam progrediente Anpassung des LV könnten die zu erwartenden Funktionsänderungen des Myokards weitgehend maskiert werden.33 Es sind weitere Studien notwendig, um im Rahmen eines Nachschlagewerkes für AS Empfehlungen zur diagnostischen Verwendung der Gewebedopplertechnik abgeben zu können. 3.4.2. Einfluss der Myokardfibrose auf die Gewebedopplerdaten In dieser Studie werden die gemessenen Gewebedopplerdaten der Probanden bezüglich des Schweregrades der Fibrose (vgl. Kapitel 3.1) unterschieden und die Werte dieser drei verschiedenen Gruppen miteinander verglichen. Die Messungen erfolgen bei allen Patienten präinterventionell und viermal postinterventionell: direkt, drei, sechs und zwölf Monate nach PAVR. Dabei gilt es zu ermitteln, welche der gemessenen Parameter (vgl. Kap.2.4) sich hinsichtlich des Schweregrades der Fibrose signifikant verhalten. Außerdem soll festgestellt werden, ab welchem Fibrosegrad eine schnelle, langsame beziehungsweise keine Erholung der longitudinalen Strain-Rate zu erwarten ist. Dabei verspricht man sich, das klinische Outcome und den postinterventionellen Verlauf besser abschätzen zu können und den Zeitpunkt einer PAVR zu optimieren. Einen kleinen Einblick der zu erwartenden Ergebnisse dieser Studie bieten die bereits veröffentlichten Arbeiten. Die Doppler Echokardiographie wird in den aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für Kardiologie als die bevorzugte Methode zur Abschätzung des Schweregrades einer AS beschrieben.2 Eine mögliche Erklärung dieser Tatsache liefert die in Kapitel 3.3 beschriebene Studie von Weidemann et al.23 In dieser Studie wurde festgestellt, dass die ermittelten longitudinalen Strain-Rateund Strain-Werte mittels Gewebedoppler mit dem Ausmaß der Fibrose korrelieren. Alle anderen echokardiographischen Messungen, außer mitral ring displacement, wie EF oder AÖF waren nicht signifikant und ließen nicht auf den Fibrosegrad schließen. Beim Vergleich der Gewebedopplerdaten prä- und postinterventionell kam es nach dem AKE in der Gruppe mit schwerer Myokardfibrose kaum zu einer Verbesserung der Daten, in der Gruppe ohne Fibrose konnte eine deutliche Erholung der Myokardfunktion festgestellt 78 werden. Nur die Gewebedopplerdaten ließen diesen unterschiedlichen klinischen Verlauf der drei Gruppen vermuten. Weidemann zieht daraus den Schluss, dass die Gewebedopplermessung eine hilfreiche Methode für die präinterventionelle Risikoabschätzung eines Eingriffes bei Patienten mit schwerer AS ist. In einer anderen klinischen Arbeit verglich Schwartzkopff et al unterschiedliche Aspekte bezüglich der histologisch erfassten myokardialen Fibrose zwischen Patienten mit arterieller Hypertonie und AS.94 Das Ergebnis war ein höherer Grad an Fibrose bei Patienten mit AS als bei Hypertonikern. Auch Stromann et al befasste sich mit dem Vergleich beider Krankheiten und ermittelte in seiner Studie, dass die maximalen systolischen Strain-Rate-Werte bei Patienten mit hochgradiger AS gegenüber Hypertoniker deutlich erniedrigt waren.95 Er vermutete, dass aufgrund der AS und dem daraus resultierenden größeren Wandstress sich ein höhere Grad an LV-Fibrose entwickelte und sich die Patienten somit schon in einem weiter fortgeschrittenen Prozess der Erkrankung befanden. Diese Vermutungen decken sich mit den Ergebnissen der beschriebenen Weidemann-Studie: je niedriger die longitudinale Strain-Rate-Werte sind, desto größer ist der Grad an Fibrose am Myokard und desto schlechter ist das klinische Langzeitergebnis nach AKE. 3.5. KARDIALE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE 3.5.1. LGE-Phänomen: Verteilungsmuster der Myokardfibrose Als nicht invasive Bildgebungsmodalität ist CMR, wie bereits in Kapitel 2.5 beschrieben, durch seine Vielseitigkeit Weichteilstrukturen zu charakterisieren, konkurrenzlos, wodurch es ideal für die Untersuchung bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten geeignet ist. Anhand dieser Methode kann mit Hilfe des LGE-Phänomens (vgl. Kap. 2.5) Myokardfibrose identifiziert und quantifiziert werden. Mehrere Studien konnten so ein Verteilungsmuster der Myokardfibrose, welches für die Prognose des weiteren Krankheitsverlaufs entscheidend ist, ermitteln.23, 58 Weidemann et al zeigte, dass bei Patienten mit wenig Myokardfibrose das LGE-Phänomen ausschließlich in den basalen Segmenten zu finden war. Dagegen reicherte sich LGE von basal bis mittventrikulär an, wenn die Patienten eine ausgeprägte Myokardfibrose hatten. Der Schweregrad der Fibrose wurde mittels Biopsie während AKE histologisch überprüft.23 Dweck et al teilte seine Patienten in drei unterschiedliche Gruppen ein, entsprechend dem Ausmaß der Myokardfibrose, ermittelt mittels LGE. Diese Studie zeigte, dass das Verteilungsmuster der Myokardfibrose bei Patienten mit AS ein unabhängiger Faktor für die Mortalität ist. So 79 war die Sterberate bei Patienten mit midwall Fibrose sowohl mit als auch ohne AKE signifikant höher als bei denen ohne beziehungsweise wenig LGE.58 Eine mögliche Erklärung für diese Ergebnisse liefert das Laplace-Gesetz. Im ersten Kapitel wurde bereits erklärt, dass die Aortenstenose zu einem erhöhten Ventrikeldruck mit einer resultierenden Zunahme der Wandspannung, aufgrund einer massiv erhöhten Nachlast, führt. Dies löst den Hypertrophieprozess aus, so dass die ventrikuläre Wanddicke zunimmt. Gemäß dem französischen Mathematiker und Physiker Laplace, ist je dicker die Wand, desto geringer bei gleichem Innenradius die Wandspannung oder je größer der intracavitäre Radius, desto größer die Wandspannung:96 K = Ptm r/2d [N/m2] K: Wandspannung Ptm: transmuraler Druck r: Innenradius d: Wanddicke Betrachtet man nun den linken Ventrikel, stellt man fest, dass basal der Innenradius am breitesten ist und somit dort die größte Wandspannung herrscht. Durch Hypertrophie der Myozyten vergrößert sich der Durchmesser der Ventrikelwand, wodurch die Wandspannung, gemäß dem Laplace-Gesetz, reduziert wird. So kommt es insbesondere im basalen Septum zu einer Art Vorwölbung des Myokards in das Cavum (Septumwulst) und wie bereits im ersten Kapitel beschrieben, zu einer deutlichen Hypertrophie des linken Ventrikels. Kommt es im weiteren Krankheitsverlauf nicht zu einem Aortenklappenersatz entwickelt sich mit zunehmendem Durchmesser der Einzelmyofibrillen bei gleichbleibender Kapillarisierung ein ungünstiges Verhältnis von Muskelmasse und Sauerstoffversorgung.96 Der Gehalt an Kollagen und Fibrose nimmt an den minderversorgten Bereichen, dort wo die stärksten Kräfte wirken, also vor allem basal, zu.96 Für diese Hypothese sprechen die Ergebnisse der bereits erwähnten Weidemann et al Studie (vgl. Kap. 3.3.). Patienten mit leichtem Fibrosegrad zeigten vorwiegend basisnahe fibröse Veränderungen im CMR. Während bei Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium beziehungsweise mit hochgradiger LV-Fibrose signifikant häufiger in mehr als zwei Segmenten des Myokards LGE nachweisbar war.23, 51 Ein weiterer Punkt für diese Hypothese ist, dass in dieser Studie nach dem operativen AKE, also nach dem Wegfall der drastisch erhöhten Nachlast, kein Fortschreiten der Myokardfibrose mittels CMR aufgezeichnet werden konnte. Dweck et al bestätigte diese Erkenntnis.58 80 Zusammenfassend ist das Verteilungsmuster der LGE im CMR sehr hilfreich, um den Schweregrad der AS beziehungsweise das Ausmaß der Myokardfibrose bei AS genauer einzustufen. So könnte zukünftig, mit Hilfe weiterer Studien über das Verteilungsmuster der Myokardfibrose bei AS mittels CMR, der geeignete Zeitpunkt für einen Klappenersatz beziehungsweise das Komplikationsrisiko bei PAVR noch besser abgeschätzt werden und frühzeitig eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. 3.5.2. Prognostische Bedeutung von LGE Mittlerweile wurden einige Arbeiten veröffentlicht, welche die CMR als Routineuntersuchung bei Patienten mit AS empfehlen. So beschreibt beispielsweise Dweck et al, dass die CMR in ihrem Institut mittlerweile bei allen Patienten mit schwerer AS empfohlen wird.58 Die Begründung liegt in der engen Korrelation der gesteigerten Mortalität mit der Zunahme des Fibrosegrades und der guten Charakterisierung struktureller Myokardveränderungen mittels LGE im CMR (vgl. Kap.2.5.). So fanden Asomull et al in ihrer Studie bei 35 Prozent der 101 untersuchten Patienten eine intramurale Fibrose, welche während der Beobachtungszeit signifikant mit einer höheren Rate an Tod oder Hospitalisierung aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses in Verbindung gebracht werden konnte.97 Auch Dweck et al kamen zu dem Ergebnis, dass die CMR gemessene myokardiale Fibrose ( „midwall Fibrose“) einen unabhängigen Faktor für die Mortalität bei Patienten mit modularer beziehungsweise schwerer AS darstellt.58 Die Hombach et al Studie ermittelte bei folgenden Prädiktoren eine signifikant schlechtere Prognose: eine QRS-Breite von größer als 110 ms, das Vorhandensein von LGE und der Nachweis eines Diabetes mellitus. Hombach et al zeigten mit dieser Studie, dass die verlängerte QRS-Dauer im Oberflächen-EKG und das LGE, detektiert durch kontrastverstärkte CMR, prognostisch relevante hämodynamische Parameter sind. Sie sind nicht invasiv und ohne komplizierte Auswertetechniken zuverlässig zu messen und können unabhängig von anderen bekannten Parametern eine prognostische Aussage bei Patienten mit idiopathischer dilatierter Kardiomyopathie geben.54, 98 Wu et al fanden heraus, dass Patienten mit LGE, unabhängig von LV-Funktion oder NYHA-Klassifikation, ein achtfach höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hatten als diejenigen ohne.99 Bei der Untersuchung des klinischen Verlaufs nach AKE konnten Weidemann et al in der bereits beschriebenen Studie (vgl. Kap.2.3.) zeigen, dass das Patientenkollektiv mit nur leichtgradiger Fibrose und isoliertem LGE in einem Segment sich soweit erholte, dass die 81 LV-Funktion im Beobachtungszeitraum vergleichbar mit der Gruppe ohne Fibrose wurde. Allerdings wurde beim Kollektiv mit hochgradiger Fibrose weder eine Verbesserung der NYHA-Klassifikation, noch ein Rückgang der Fibrose festgestellt. Das klinische Langzeitergebnis innerhalb dieses Patientenguts war deutlich schlechter und alle innerhalb des Untersuchungszeitraums verstorbenen Patienten gehörten dieser Gruppe an.23 Diese Studien zeigen, dass die CMR eine Untersuchung ist, die überzeugende Aussagen über die Morphologie und den Metabolismus am Myokard zulassen. Die Möglichkeit der Berechnung von ventrikulären Volumina und Funktionsparametern, der Diagnostik begleitender Klappeninsuffizienzen, der myokardialen Ischämiebestimmung und der Charakterisierung struktureller Myokardveränderungen (vgl. Kap. 2.5) liefert eine wichtige Information über die Prognose und das Stadium der Erkrankung. Der Einsatz von CMR in Kombination mit echokardiographischen Funktionsparametern in der Routine, könnte frühzeitiges Erkennen von strukturellen Veränderungen, beispielsweise beginnende subendokardiale Fibrose, erleichtern und so das Langzeitergebnis von einem rechtzeitig durchgeführten Klappenersatz verbessern. Indem man das Zusammenspiel dieser beiden Untersuchungsmethoden optimiert, könnten auch Prognose und Nutzen der PAVR für Patienten mit schwerer AS, aber unklarem Fibrosegrad erleichtert werden. 3.6. KARDIALE BIOMARKER 3.6.1. B-Typ natriuretisches Peptid Die beiden in Kapitel 2.6. beschriebenen B-Typ natriuretische Peptide, BNP und NT-proBNP, sind, gemäß den aktuellen Leitlinien und zahlreichen Studien, anerkannte Biomarker in der Diagnostik der Herzinsuffizienz, der koronaren Herzerkrankung und dem akuten Koronarsyndrom und sind mittlerweile in der klinischen Routine etabliert.68, 100-102 Aufgrund ischämischer Prozesse kommt es bei der Herzinsuffizienz zu einer vermehrten ventrikulären Wandspannung und zu einer erhöhten Druck- und Volumenbelastung der Kardiomyozyten, welche daraufhin reflektorisch vermehrt BNP sezernieren. Da es bei der Aortenklappenstenose, wie im Kapitel 1 beschrieben, durch die zunehmende linksventrikuläre Nachlast ebenfalls zu einem Druckanstieg und somit zu einer Zunahme der Wandspannung kommt, wird auch in diesem Fall vermehrt BNP von den Kardiomyozyten ausgeschüttet. Die Bestimmung der kardialen Biomarker gehört jedoch bei der Diagnostik und Therapie der AS noch nicht zum klinischen Alltag.2 Die Bedeutung 82 von Biomarkern in Diagnostik und Therapiekontrolle bei AS konnte anhand kleinerer Patientenkollektive in mehreren Studien gezeigt werden.102-106 Berger-Klein et al. konnten bei einem Patientengut von 130 Probanden mit AS zeigen, dass die neurohumorale Aktivierung der Kardiomyozyten eine wichtige prognostische Information über den klinischen Verlauf und der echokardiographischen Auswertung liefert.106 Anhand der Bestimmung von NT-pro-BNP kann bei Patienten mit schwerer AS präoperativ das postoperative Ergebnis im Hinblick auf das Überleben, symptomatischen Status und Funktion des linken Ventrikels abgeschätzt werden. So kann mit Hilfe der neurohumoralen Bestimmung der optimale Zeitpunkt einer Operation bei asymptomatischer schwerer AS ermittelt werden.106 Auch Gerber et al. vermuten einen Zusammenhang zwischen den ermittelten BNP-Werten und der klinischen Symptomatik beziehungsweise der Echokardiographiedaten bei Patienten mit AS.105 Weber et al. stellten einen Zusammenhang zwischen erhöhten NT-pro-BNP-Werten und der Schwere der AS her. Darüber hinaus zeigten sie, dass eine vermehrte neurohumorale Aktivierung als Prädiktor einer schlechteren Prognose anzusehen ist. Dies gilt insbesondere bei Patienten, die operativ nicht mehr behandelt werden können und somit konservativ therapiert werden müssen.103 Hierbei handelt es sich um geeignete Patienten für eine PAVR. Anhand dieser Studie soll ermittelt werden inwiefern das klinische Outcome mit den gemessenen NT-pro-BNP- Werten korreliert. Aufgrund der bisherigen Studien über BNP und AS liegt der Verdacht nahe, dass vor allem diejenigen Patienten mit einer erhöhten BNP Konzentration im Serum eine erhöhte postoperative Morbidität beziehungsweise Mortalität aufweisen werden. 3.6.2. Galektin-3 Nach Angaben der Study Group on Heart Failure Awareness and Perception in Europe (SHAPE) leiden etwa 14 Millionen Menschen in Europa an Herzinsuffizienz, 30 bis 50% Galektin-3 vermittelt.107 Für diese Untergruppe der Patienten bedeutet dies, wie im Kapitel 2.6. beschrieben, eine erhöhte Mortalität beziehungsweise verlängerte Krankenhausaufenthalte. Erhöhte Spiegel des Proteins Galektin-3 findet man in einem ähnlichen Prozentsatz bei Patienten mit systolischer Dysfunktion. Dabei kommt es zu einer diffusen Fibrosebildung, initiiert durch Galektin-3 (vgl. Kap. 2.6.). In der klinischen Routine wird Galektin-3 nur bei Patienten mit bereits diagnostizierter chronischer Herzinsuffizienz und auffällig ungünstigem Verlauf getestet und nicht um Herzfehler zu 83 diagnostizieren. So ist Galektin-3 lediglich als Hilfsmittel bei der Beurteilung der Prognose von Patienten mit diagnostizierter chronischer Herzinsuffizienz anerkannt. Mittlerweile gibt es über 1600 wissenschaftliche Artikel über Galektin-3. Es ist das am häufigsten untersuchte Protein aus der Galektin-Familie. Folgende zwei Studien (HF-ACTION und COACH), wie unten beschrieben, untersuchten den aktuellen Verwendungszweck von Galektin-3 als Hilfsmittel bei der Beurteilung der Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Die HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing) ist eine multizentrisch randomisiert kontrollierte Studie, gesponsert vom National Heart Lung and Blood Institute.108 Es wurde eine sub-Studie konzipiert und durchgeführt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Galektin-3Spiegel und Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität beziehungsweise Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität und Herzinsuffizienz bedingtem Krankenhausaufenthalt zu zeigen. Bei jedem dieser Endpunkte konnte ein erhöhtes Risiko mit erhöhten Galektin-3Werten zugeordnet werden. Darüber hinaus blieb der Zusammenhang zwischen Galektin3-Spiegel und einem erhöhten Risiko weiterhin statistisch signifikant, auch bei Veränderung grundlegender Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, NYHA-Klassifikation, linksventrikulärer EF, Diabetes- und Raucherstatus.108, 109 Die COACH (Coordinating Study on Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure) ist ebenfalls eine multizentrische, randomisiert kontrollierte Studie in den Niederlanden mit 1023 Probanden.110 Dabei wurde eine prospektive sub-Studie entworfen und durchgeführt, um den Galektin-3-Wert bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu bewerten und einen Cut-off Punkt für nachfolgende Validierungsstudien zu ermitteln. Der primäre Endpunkt dieser sub-Studie war eine Kombination aus Tod jeglicher Ursache und Krankenhausaufenthalt aufgrund Herzinsuffizienz. Galektin-3 blieb ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität und Krankenhausaufenthalt aufgrund Herzinsuffizienz mit den zwei ermittelten Cut- off Werten 17,8 und 25,9ng/ml.110, 111 Van Kimmenade et al analysierten in ihrer prospektiven Studie mit 599 Patienten den Nutzen von Galektin-3 verglichen mit NT-pro-BNP als diagnostischer und prognostischer Biomarker der Herzinsuffizienz.112 Galektin-3 zeigte sich als diagnostischer Marker NT-pro-BNP unterlegen. Der ermittelte Grenzwert als diagnostischer Marker für Galektin-3 lag bei 6,88ng/ml mit einer Spezifität von 52 Prozent und einer Sensitivität von 80 Prozent. Die prognostische Aussagekraft von Galektin-3 im Vergleich zu NT-pro-BNP war hingegen bedeutender. Als prognostischer Marker der 60-Tage Mortalität der untersuchten Patienten lag der optimale Cut Off Wert für Galektin-3 bei 9,42ng/ml mit einer Spezifität von 56 84 Prozent und einer Sensitivität von 72 Prozent.112 Darüber hinaus war die Kombination von Galektin-3 mit NT-pro-BNP der beste Prädiktor für die Prognose bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (vgl. Abb.43).108 Galektin-3 und NT-pro-BNP unterliegen unterschiedlichen biologischen Prozessen (vgl. Kap.2.6) und bieten so unabhängige und ergänzende Informationen über die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz. Abb.43: Patienten mit akuter Herzinsuffizienz: erhöhte Mortalität (A) bzw. Mortalität/ wiederkehrende Herzinsuffizienz (B) wenn beide Marker (NT-pro-BNP u. Galektin-3) erhöht sind, (Kaplan-MeierAnalysen).112 85 Sharma et al ermittelten bei Patienten mit AS und verminderter Ejektion Fraktion (EF) ebenfalls eine erhöhte Expression von Galektin-3.113 Folglich kann es auch bei hochgradiger AS hinweisend für Strukturveränderungen an der Herzwand sein. So lassen die beschriebenen Studien vermuten, dass eine ausgeprägte Fibrose im Myokard bei hochgradiger AS ein Stadium fortgeschrittener kardialer Insuffizienz ist. Anhand dieser Studie soll demnach nicht nur gezeigt werden, dass das neurohumerale System durch eine chronische Druckbelastung im LV aktiviert wird, sondern, dass es abhängig von Galektin-3, zu einem massiven oder weniger stark ausgeprägten, destruktiven Umbau des Myokards kommt und sich, bedingt durch eine Einschränkung der myokardialen Funktion, auf das klinische Outcome auswirkt. 86 4. DISKUSSION 4.1. PAVR 4.1.1. Vor- und Nachteile einer PAVR Die kalzifizierende Aortenklappenstenose ist, wie bereits in der Einleitung erwähnt, in den Industrieländern mit Abstand das häufigste erworbene Klappenvitium.3 Mit steigendem Durchschnittsalter nimmt die Prävalenz der schweren symptomatischen AS, aber auch die Inzidenz von bedeutenden Komorbiditäten zu, was unumgänglich das Risiko eines herzchirurgischen Eingriffs erhöht.3 PAVR ist aktuell auf dem besten Wege, die Therapiekonzepte bei schwerer AS zu revolutionieren.82 Die ersten klinischen Erfahrungen dieses Verfahrens sind aussichtsreich (vgl. Kap. 2.7.) und bestärken die technische Durchführbarkeit dieses Verfahrens.3 Die Risiken und Grenzen sind einerseits durch die anatomische Lagebeziehung der Aortenklappe zu ihren benachbarten Strukturen gegeben. Die Nähe zum aortomitralen Übergang mit seiner Angrenzung zum anterioren Mitralklappensegel, der angrenzende Septumbereich mit seiner Pars membranacea und der Durchtritt des Reizleistungssystems zwischen rechts- und akoronarer Kommissur der Aortenklappen können bei Komplikationen zur Perforation im anterioren Mitralklappensegel, traumatischen Ventrikelseptumdefekt (VSD) beziehungsweise einem höhergradigen AV-Block führen.3 Andererseits stellen die erwähnten Komorbiditäten der inoperablen Patienten, wie eingeschränkte LV/RV-EF, „low gradient“-AS, exzessive pulmonale Hypertonie sowie die höhergradige Mitralklappeninsuffizienz eine Herausforderung für das Team der Kardioanästhesie, der Durchführung von PAVR und das perioperative Management dar.3 So benötigt der Patient, der aufgrund seiner Begleiterkrankungen nicht mehr für die chirurgische Standardtherapie der AS geeignet ist, ein umfangreiches Therapiekonzept, welches hinsichtlich der Indikation, der operativen Planung sowie auch der ethischen Gesichtspunkte interdisziplinär im Team entschieden werden sollte. Die intraoperative Komplitkationsrate konnte jedoch durch die Entwicklung neuer Prothesengenerationen sowie Implantationstechniken und mit zunehmender Erfahrung der implantierenden Zentren reduziert werden.3, 82 Ein durch die Firmen streng kontrolliertes Trainingsprogramm für Neuinteressenten führt zu einer Verkürzung der Lernkurve und somit zu einer Qualitätssicherung.82 Neu beginnende Herzzentren müssen vor ihrer Zulassung zunächst an mehreren PAVR in einem erfahrenen Zentrum teilnehmen und 87 dürfen anschließend die ersten Eingriffe im eigenen Zentrum nur unter Aufsicht und Anleitung eines erfahrenen „Proktors“ durchführen.82 So berichten Wendler et al, dass die Frühmortaltiät bei PAVR mittlerweile hauptsächlich von der Komorbidität der Patienten bestimmt wird.114 Die im Vergleich zu der 30-Tage-Mortalität der 80- bis 85- Jährigen nach konventionellen AKE erhöhte Frühmortalität von PAVR-Patienten liegt in der 2.7. beschriebenen Indikationsstellung beider Verfahren.3 PAVR wird nur bei Patienten mit extrem hohen chirurgischen Risikofaktoren, wie schwerer Malformation des Thorax, einer Porzellanaorta, schwere Verwachsungen als Folge von Voroperationen oder einem logistischen Euroscore von mehr als 20 durchgeführt.3 Aktuell wird gut ein Drittel aller älteren Patienten nicht operiert, da das Risiko perioperativer Komplikationen durch den Hausarzt, Kardiologen oder Kardiochirurgen als zu hoch eingestuft wird.82 Folglich führt der Vergleich der Mortalitätsraten beider Verfahren, ohne Berücksichtigung aller Nebenfaktoren, zu Fehlinterpretation und einer Überschätzung der konventionellen chirurgischen Therapie. Sicherlich würde durch den Einschluss „gesünderer“ Patienten auch das periprozedurale Risiko des perkutanen Aortenklappenersatzes weiter reduziert werden.82 In welchem Maße die gegenwärtigen Komplikationsraten dem Verfahren selbst oder den bedeutenden Begleiterkrankungen der Patienten zu Grunde liegen, ist momentan Gegenstand mehrerer Untersuchungsreihen.82 Zusammenfassend stellt der PAVR eine einzigartige Therapieoption dar, da sie die Klappenimplantation für Patienten ermöglicht, die bisher wegen ihrer begleitenden Komorbidität nicht operiert werden konnten beziehungsweise ein übergroßes operatives Risiko hatten. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der randomisierten PARTNERStudie (Placement of AoRTic traNscathetER valves) zeigen einen deutlichen Überlebensvorteil der transfemoralen PAVR gegenüber der rein medikamentösen Therapie bei Hochrisikopatienten mit kritischer AS.3, 87 Die erhöhten Komorbiditäten der Patienten sowie die Komplexität dieses Verfahrens führen außerdem zu einer ganz neuen und viel engmaschigeren Zusammenarbeit, beginnend von der Indikation, der Therapieplanung bis zur PAVR selbst, zwischen Kardiologen und Herzchirurgen. So können bestimmte periund postinterventionelle Risiken durch ein strukturiertes Management deutlich reduziert werden. Das beschriebene intensiv strukturierte Training zur Einführung der PAVR in einem Zentrum beschleunigt die Einarbeitung und führt zu einer Verbesserung der Handhabung dieser Methode.83 Allerdings sollte die Einschränkung dieses Verfahrens auf symptomatische Patienten mit höhergradiger AS und hoher operativen Komplikationsrate weiterhin bestehen bleiben. Die 88 bisherigen Studien zur PAVR zeigen in diesem Patientenkollektiv eine Letalität von ungefähr zehn Prozent, sodass eine Lockerung der Indikationsstellung der PAVR auf Patienten mit niedrigeren Risiko bislang als nicht sinnvoll erscheint, jedoch bisher auch nicht getestet wurde.83 So wäre eine Ausweitung des Verfahrens nur von den Ergebnissen geeigneter randomisierter Studien zu rechtfertigen.83 Aktuelle Ergebnisse, beispielsweise von der bereits beschriebenen PARTNER-Studie lassen jedoch auf eine Ausweitung der Indikationsstellung bezüglich PAVR in naher Zukunft vermuten. 4.1.2. Myokardfibrose, PAVR und Langzeitergebnisse Aufgrund unzureichender Langzeitdaten bleibt der konventionelle Aortenklappenersatz aktuell das Standardverfahren zur Therapie der AS.3 Nur durch adäquat durchgeführte randomisierte Studien ließ sich eine Erweiterung des Patientenkollektivs im Niedrigrisikobereich rechtfertigen. Schwerpunkt dieser Studien sollte die Ermittlung eines möglichen Überlebensvorteils bei der Anwendung des jeweiligen Verfahrens in den unterschiedlichen Risikogruppen sein.3 Ein erster Schritt für eine umfangreiche Datenanalyse erfolgte in Österreich durch die Empfehlung der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft (ÖKG) und der Österreichischen Gesellschaft für Thoraxund Herzchirurgie (ÖGTHC) ein Aortenklappenregister einzurichten (vgl. Kap. 2.7). Die aktuellen Studien über den Einfluss der Myokardfibrose im klinischen Outcome des chirurgischen Aortenklappenersatzes lassen vermuten, dass auch die Überlebensrate nach PAVR sehr stark mit dem Ausmaß des Fibrosegrades korreliert.23, 58, 97 Weidemann et al konnten keinen Rückgang der Fibrose nach AKE bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium feststellen.23 Auch bei Asomull et al korreliert das Ausmaß an intramuraler Fibrose mit einer höheren Mortalität oder Hospitalisierung der untersuchten Patienten.97 So sollten auch die Studien über PAVR das Ausmaß der Myokardfibrose in ihren Langzeitdaten mitberücksichtigen, um einen möglichen Überlebensvorteil in Abhängigkeit dieser unterschiedlichen Risikogruppen zu ermitteln. Das Ziel dieser Studie ist es, den Benefit des PAVR innerhalb der unterschiedlichen Risikogruppen, gemessen am Ausmaß der Myokardfibrose, zu quantifizieren. Das beschriebene präoperative Management, bietet neben der etablierten Standard- und Gewebe-Doppler-Echokardiographie und der mit hohen Kosten verbundenen CMRUntersuchung durch die Bestimmung der kardialen Biomarker neue Möglichkeiten in der Erstellung eines patientenspezifischen Risikoprofils. So kann unter Berücksichtigung der 89 in 4.1 beschriebenen Komplexität der PAVR ein möglicher Überlebensvorteil diagnostiziert werden. In Abhängigkeit der unterschiedlichen Risikogruppen, könnte so die postoperative Nachsorge verbessert werden. 4.2. KARDIALE BIOMARKER Biomarker werden derzeit nicht als alleinige Screeningmethode zur Identifizierung relevanter Herzkrankheiten herangezogen. Angesichts geringer Sensitivität und Spezifität eignen sich nur wenige für den klinischen Alltag. Noch gibt es zu wenige Studien über den praktischen Einsatz von Biomarkern bei AS. Zukunftsweisend scheinen die Ergebnisse aus Arbeiten, die bei Patienten mit hochgradiger AS durch die Bestimmung von Biomarkern kombiniert mit bildgebenden Verfahren ein Monitoring zur Erfassung irreversibler Myokardschäden erstellten und sich eine akurate Risikoabschätzung vor Aortenklappenersatz erwarten.102-107 So sollte der kombinierte Einsatz auch für die Prognose für das klinische Outcome nach PAVR hilfreich sein. Dies bleibt jedoch bis zu den Ergebnissen dieser Studie abzuwarten. Faszinierend ist sicherlich die Aussicht, aus einem Blutstropfen Informationen über Diagnose, Therapie und Prognose des Herzens zu erhalten. 90 5. AUSBLICK- SCHLUSSWORT: PSYCHISCHE BEALASTUNG VON HOCHRISIKOPATIENTEN Patienten mit schwerer AS versterben gewöhnlich im siebten bis achten Lebensjahrzent. Der asymptomatische Patient mit einer Aortenklappenstenose hat ein Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben, von weniger als einem Prozent pro Jahr.3 Treten jedoch erstmalig kardiale Symptome, wie Dyspnoe, Angina pectoris und /oder Synkope auf, versterben mehr als 80 Prozent in weniger als vier Jahren.2 Die Therapie der Wahl und zugleich der aktuelle Standard bei hochgradiger, symptomatischer AS ist der konventionelle chirurgische Aortenklappenersatz, der heutzutage mit niedriger Morbidität und Mortalität durchgeführt wird.1, 2 Allerdings lehnen einige dieser Patienten operative Maßnahmen mit tiefer Allgemeinnarkose, Herz-Lungenmaschine und Thorakotomie, trotz möglicher Durchführbarkeit, ab. Die Aussicht auf eine Steigerung der Lebenserwartung konnte diese Patienten ebenso wenig überzeugen wie die zu erwartende postoperative Verbesserung ihrer Lebensqualität.115 Für viele stellen herzchirurgische Operationen nicht nur einen Eingriff in die somatische, sondern auch in die psychische und soziale Integrität dar. Chirurgische Eingriffe werden mit Angst und Schmerzen verbunden und als extrem bedrohlich empfunden.116 Die bereits bestehenden psychischen Belastungen, die mögliche Symptome bei fortgeschrittener Aortenstenose wie Dsypnoe, Angina pectoris oder Synkopen auslösen, können zur sozialen Isolation, eingeschränkter Selbstständigkeit und/ oder Depression führen und zusätzlich die Veränderung der Motivation für einen operativen Behandlungswunsch beeinflussen.115 Für multimorbide, inoperable Patienten, gibt es seit einigen Jahren die Möglichkeit, auf die transkathetergestützte Aortenklappenimplantation auszuweichen, eine geringere invasive Behandlungs-alternative zur Standardtherapie. Nach PAVR konnten in einigen Studien ein Anstieg der Lebensqualität für diese Patienten gezeigt werden.117, 118 Nach aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für Kardiologie ist dieses Verfahren bis heute nur bei Hochrisikopatienten indziert.2 Patienten mit fortgeschrittener AS und Dyspnoe leiden oft unter stark belastender Ängstlichkeit bis hin zu Todesängsten.115 Durch adäquate psychologische Betreuung und einen minimal invasiven Eingriff durch PAVR ist es möglich, diesen Patienten zu helfen, Sicherheit zu geben, Lebensqualität zu schaffen und soziale Integration zu ermöglichen.115, 116 91 6. LITERATURVERZEICHNIS 1. Harrison TH, Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL et al. Harrisons Innere Medizin. 16.Ausgabe. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag GmbH, 2005. 2. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Leiden, Butchart E, Cardiff et al. 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