Kurztitel: MCL Younger Studientitel: Wirksamkeit von 6

CharitéCentrum für Tumormedizin (CC14)
Studienzentrale Hämatologie und Onkologie, Campus Virchow-Klinikum
Tel.: 030 450 553 862, 030 450 653 862, FAX: 030 450 553 966
Kurztitel:
MCL Younger
Studientitel:
Wirksamkeit von 6 Zyklen CHOP plus Rituximab gefolgt von
myeloablativer
Radiochemotherapie
und
autologer
Stammzelltransplantation versus alternierend 3 Zyklen CHOP und 3
Zyklen DHAP plus Rituximab gefolgt von Hochdosis ARA-C-haltiger
myeloablativer Radiochemotherapie (10 Gray TBI, Ara-C, Melphalan)
und autologer Stammzelltransplantation
Studiendesign:
Prospektive, multizentrische, randomisierte Phase III Studie
EudraCT-Nummer:
XXXX
Europäisches Mantelzell-Lymphom Netzwerk,
Groupe D’Etude Des Lymphomes De l’Adulte (GELA),
German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG),
HOVON and CLSG
Prof. O. Hermine, Universitätskrankenhaus Necker, Paris, Frankreich,
[email protected]
Prof. Dr. W. Hiddemann, Universitätsklinikum Grosshadern/LMU,
München, Deutschland, [email protected]
Prof. Dr. med. A. Pezzutto, [email protected]
PD Dr. med. C. Scholz, [email protected]
Dr. med. Kristina Lotz, [email protected]
Leitungsbüro der Studienzentrale Hämatologie und Onkologie
Charité-Centrum für Tumormedizin (CC14)
Medizinische Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie
Direktor: Prof. Dr. med. B. Dörken
Campus Virchow Klinikum
Charité Universitätsmedizin Berlin
D-13353 Berlin
Tel.: ++49 30 450 553 862 / -653 862 (DECT)
Fax: ++49 30 450 553 966
Mantelzell-Lymphome (MCL) haben unter den malignen Lymphomen
Netzwerke
Studienleitung:
Ansprechpartner:
Studiensekretariat:
Rationale:
eine schlechte Prognose mit einer moderaten ChemotherapieSensitivität und einem medianen Überleben von 3-4 Jahren. Auch
wenn
CHOP
und
CHOP-ähnliche
Schemata
derzeit
die
Standardtherapie für maligne Lymphome darstellen, erreichen sie in
MCL nur niedrige CR Rate und haben das Gesamtüberleben nicht
verbessert. Eine vorherige randomisierte Studie des Europäisches
Mantelzell-Lymphom Netzwerk zeigte, dass eine myeloablative
Radiochemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation das
Event-free-Survival verbessert verglichen mit einer Interferon alpha
Erhaltungstherapie nach CHOP-Induktion, dabei war die CR Raten
1
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nach CHOP Induktion jedoch niedrig (<20%).
Anknüpfend daran
wurden verschiedene Studien initiiert mit dem Ziel, die CR Rate und
damit das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben (EFS)
nach nach Induktion zu verbessern. Zwei Phase II Studien zeigten,
dass Induktionstherapien, die hochdosiert Ara-C enthalten, CR Raten
bis 80% erreichen können. Die MD Anderson Gruppe verwendete das
HyperCVAD
Protokoll,
während
die
französische
Gruppe
ein
alternierendes CHOP/DHAP Schema untersuchte. Letztere zeigte
EFS Raten von 83.3 % nach 3 Jahren mit einem Gesamtüberleben
von 90.4%. Ergänzend dazu wurde in einer Reihe von Studien
gezeigt, dass der monoklonale anti-CD20 Antikörper Rituximab (R)
bei rezidiviertem MCL Ansprechraten von 10-40% erreicht und das
Anprechen auf Induktion mit CHOP+R im Vergleich zu CHOP
signifikant steigert.
Hochdosierte
myeloablative
Stammzelltransplantation,
Chemotherapie
Rituximab
und
mit
autologer
hochdosierte
Ara-C
Therapie sind demnach 3 wirksame Optionen in der Primärtherapie
des MCL. Diese Studie hat zum Ziel, die Standardtherapie (R-CHOP,
myeloablative
Radiochemotherapie
mit
autologer
Stammzelltransplantation) mit einem neuen Indktionsschema mit
hochdosiertem Ara-C (RCHOP/DHAP, hochdosiert Ara-C-haltige
myeloablative
Radiochemotherapie
mit
autologer
Stammzelltransplantation) zu vergleichen.
Patientenzahl:
360
Rekrutierungsbeginn:
Juni 2004
Studienziele:
Primäres Ziel:
Zeit bis zum Therapieversagen
Sekundäre Ziele:
a.) Rate der kompletten Remissionen
b.) Gesamtüberleben
c.) Progressionsfreies Überleben
Einschlusskriterien:



Histologisch gesichertes Mantelzell-Lymphom
Klassifikation
Klinisches Stadium II-IV (Ann Arbor)
Alter 18-65 Jahre
2
nach
WHO
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



Ausschlusskriterien:
Therapie:
Keine Vortherapie
WHO Performance Status 0-2
Geeignet für myeloablative Therapie
Messbare
Erkrankung
(auch
Patienten
mit
isolierter
Knochenmarksbeteiligung
 Schriftliche Einverständniserklärung vorliegend
 Alter > 65 Jahre
 WHO Performance Status > 2
 Bekannte Überempfindlichkeit gegen körperfremde Proteine,
murine Antikörper, Vorliegen einer humanen anti-murinen
Antikörper (HAMA) Reaktivität
 Vorausgangene Lymphomtherapie mit Radiotio, Cytostatika, AntiCD20 Antikörper oder Interferon
 Schwere Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte
Therapie unmöglich machen:
o Kardial
(z.B.
manifeste
Herzinsuffizienz,
koronare
Herzerkrankung, unkontrollierter Hypertonus)
o Pulmonal (z.B. chronische Lungenerkranung mit Hypoxämie)
o Endokrin (z.B. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus)
 Niereninsuffizienz (soweit nicht durch das Lymphom verursacht):
Serum-Kreatinin >2x obere Normgrenze und/oder KreatininClearance < 50 ml/min.
 Abnormale Leberfunktion (soweit nicht durch das Lymphom
verursacht): Transaminasen >3x oder Gesamtbilirubin >2x obere
Normgrenze
 Bekannte Hepatitis B oder C Infektion oder HIV Infektion
 Vorausgegangene
Organ-,
Knochenmarksoder
Stammzelltransplantation
 Vorausgegangenes Malignom weniger als 5 Jahre vor
Studieneinschluss außer Basaliom oder Cervix Carcinom in situ
(Stadium 0)
 Schwangere und stillende Patientinnen
 Jede
andere
psychologische,
familiäre,
soziale
oder
geographische Kondition, die die protokollgerechte Therapie und
die Nachuntersuchungen erschweren könnte.
Stratifikation nach folgenden Faktoren:
Modified IPI Score, Studiengruppe
Standard Arm (Arm 1):
6 Zyklen CHOP plus Rituximab gefolgt von myeloablativer
Radiochemotherapie (12 Gray TBI, cyclo 2x 60 mg/m2) und autologer
Stammzelltransplantation
Experimenteller Arm (Arm 2):
Alternierende Zyklen mit 3x CHOP and 3x DHAP plus Rituximab
gefolgt
von
einer
3
Hochdosis
ARA-C-haltigen
myeloablativen
CharitéCentrum für Tumormedizin (CC14)
Studienzentrale Hämatologie und Onkologie, Campus Virchow-Klinikum
Tel.: 030 450 553 862, 030 450 653 862, FAX: 030 450 553 966
Radiochemotherapie (10 Gray TBI, Ara-C, Melphalan) und autologer
Stammzelltransplantation
Die Studienmedikation wird gestellt.
Fließschema:
Registration und Randomisierung
6 x R-CHOP
CHOP + Rituximab
CHOP + Rituximab
CHOP + Rituximab
CHOP + Rituximab
3 x R-CHOP/R-DHAP (alternierend)
CHOP + Rituximab
DHAP + Rituximab
CHOP + Rituximab
DHAP + Rituximab
Evaluation: Bei Progress Studienabbruch, bei jeglichem Ansprechen Fortsetzung
CHOP + Rituximab
CHOP + Rituximab
CHOP + Rituximab
DHAP + Rituximab
Evaluation: Bei CR oder PR Fortsetzung
Dexa-BEAM
Stammzellmobilisierung
12 Gray TBI
2 x 60 mg/kg Cyclo
10 Gray TBI
4 x 1.5 g/m2 Ara-C
140 mg/m2 Melphalan
Autologe Stammzelltransplantation
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