6.3 Opioidrezeptor-Antagonisten

B
231
6.3 Opioidrezeptor-Antagonisten
6.2.7 Kontraindikationen
6.2.7 Kontraindikationen
Opioidabhängigkeit, Zustand nach einer erfolgreichen Entzugstherapie, chronischobstruktive Lungenerkrankungen, Status asthmaticus, Ileus, Ateminsuffizienz, Behandlung mit MAO-Hemmstoffen (in diesem Fall können Opioide, insbesonders
Pethidin, delirante Zustände mit zentraler Erregung, Hyperthermie und epileptiformen Krämpfen hervorrufen).
Opioidabhängigkeit bzw. Z. n. nach erfolgreichem Entzug, COPD, Status asthmaticus,
Ileus, Ateminsuffizienz, Behandlung mit MAOHemmstoffen.
6.2.8 Wechselwirkungen
6.2.8 Wechselwirkungen
Die sedativ-hypnotischen und atemdepressiven Wirkungen der Opioide werden
durch andere Sedativa (Alkohol, Benzodiazepine, sedierende Neureoleptika) erheblich verstärkt. Trizyklische Antidepressiva verstärken die analgetischen Wirkungen
der Opioide. Opioid-Analgetika potenzieren die muskelrelaxierende Wirkung von
curareartigen Muskelrelaxanzien. CYP2D 6-Hemmstoffe (s. S. 37) reduzieren die
analgetische Wirkung von Codein und Dihydrocodein. Induktoren von CYP3A4
(s. S. 38) können in der Methadon-Substitutionstherapie einen Opioidentzug hervorrufen.
Sedierung und Atemdepression↑ durch andere Sedativa. Wirkung von curareartigen
Muskelrelaxanzien↑. Analgesie von Codein↓
durch CYP2D6-Hemmstoffe. Induktoren von
CYP3A4 können in der Methadon-Substitutionstherapie einen Opioidentzug hervorrufen.
6.3
Opioidrezeptor-Antagonisten
Naloxon und Naltrexon sind kompetitive Antagonisten der Opioidrezeptoren ohne
agonistische Wirkung. Sie haben die höchste Affinität zu μ-, eine mittlere Affinität
zu κ- und die niedrigste Affinität zu δ-Rezeptoren. Beide Substanzen leiten sich vom
Morphinderivat Oxymorphon ab und unterscheiden sich von diesem lediglich durch
Ersatz der Methylgruppe am N-Atom des Piperidinrings (vgl. Abb. B 6.6 auf S. 221)
durch größere Substituenten. Naloxon wird nur i. v. angewendet und ist nur kurz
wirksam (Tab. B 6.6). Dagegen kann Naltrexon auch oral verabreicht werden und ist
darüber hinaus deutlich länger wirksam als Naloxon. Die lange Wirkdauer geht auf
den wirksamen Metaboliten 6β-Naltrexol zurück, der einen wesentlichen Beitrag
zur Naltrexon-Wirkung liefert und relativ langsam eliminiert wird.
Die Wirkungen der beiden Substanzen sind abhängig von der Ausgangssituation der
zu behandelnden Personen:
Opioidnaive Patienten: Bei diesen Personen haben Naloxon und Naltrexon auch in
höchsten Dosierungen kaum Wirkungen. Offensichtlich ist der Grad der tonischen
Aktivierung von Opioidrezeptoren unter normalen Bedingungen sehr gering.
Dennoch zeigen sich gewisse endokrinologische Effekte (Erhöhung der Plasmaspiegel von LH, FSH und ACTH) sowie eine Hemmung der analgetischen Wirkung
von Stress, Akupunktur oder Plazebo.
Mit Opioiden behandelte nichtabhängige Patienten: Bei ihnen werden alle wesentlichen Opioidwirkungen antagonisiert. Zur Unterdrückung der atemdepressiven Wirkung von Buprenorphin sind sehr hohe Naloxondosierungen (> 2 mg)
6.3
Opioidrezeptor-Antagonisten
Naloxon und Naltrexon sind Antagonisten
der Opioidrezeptoren. Sie leiten sich vom
Morphinderivat Oxymorphon ab. Das kurzwirksame Naloxon kann nur i. v. (Tab. B 6.6),
das länger wirksame Naltrexon auch oral verabreicht werden.
Je nach Ausgangssituation variieren die Wirkungen:
Opioidnaive Patienten: Naloxon und Naltrexon haben auch in höchsten Dosierungen kaum Wirkungen.
Mit Opioiden behandelte nichtabhängige Patienten: Die wesentlichen Opioidwirkungen werden antagonisiert. Zur Unterdrückung der Atemdepression durch Buprenorphin sind sehr hohe Naloxondosierungen notwendig.
Opioidabhängige: Naloxon oder Naltrexon
lösen ein Entzugssyndrom aus. Bei nicht
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Physische Abhängigkeit: Sie beinhaltet den körperlichen Zwang zum fortgesetzten
Opioidmissbrauch und findet ihren Ausdruck im Auftreten von Entzugssymptomen,
wenn die Opioidzufuhr unterbrochen wird. Die Entzugssymptome sind das genaue
Gegenteil der Opioidwirkungen (z. B. Schmerzen statt Analgesie, zentrale Erregung
statt zentrale Dämpfung, kardiovaskuläre Aktivierung statt kardiovaskuläre Dämpfung, Durchfall statt Obstipation). Bei der klinischen Symptomatik steht eine massive Sympathikusaktivierung im Vordergrund. Der Entzug ist umso intensiver, je
stärker das Ausmaß der Toleranz und je rascher die Opioide vom μ-Rezeptor und
aus dem Blut verschwinden. μ-Rezeptor-Antagonisten (Naloxon, Naltrexon) oder
partielle Agonisten (Buprenorphin) können bei Süchtigen schwerste Entzugssymptome hervorrufen.
Psychische Abhängigkeit: Sie geht zurück auf die Aktivierung der mesolimbischen
dopaminergen Belohnungsbahn (s. S. 262) und beinhaltet einen positiven Verstärkereffekt für süchtiges Verhalten. Sie zeigt sich als zwanghaftes, unwiderstehliches
Verlangen, Opioide auch nach jahrelanger Abstinenz immer wieder zu konsumieren
(Opioid-Hunger oder „craving“).
232
B
erforderlich, da Buprenorphin mit ausgesprochen hoher Affinität an μ-Rezeptoren
bindet.
Opioidabhängige: Bei ihnen wird durch die Gabe von Naloxon oder Naltrexon ein
Entzugssyndrom ausgelöst. Auch bei nicht abhängigen Patienten mit einer Opioidintoxikation muss im Rahmen der Anwendung von Naloxon mit einer überschießenden Aktivierung der Atmung und des Sympathikus (verbunden mit Tachykardie und Hypertonie) gerechnet werden. Bei dieser Symptomatik handelt es sich
ebenfalls um Entzugsphänomene.
abhängigen Patienten mit einer Opioidintoxikation werden ähnliche Symptome beobachtet.
Pharmakokinetische Daten und Dosierungen von Opioidrezeptor-Antagonisten
Wirkstoff
wirksamer Metabolit
Naloxon
Naltrexon
6β-Naltrexol
Applikation
Einzeldosis [mg]
BV [%]
HWZ [h]
PEB [%]
EFren [%]
i. v.
0,4
2
1
35
0
p. o.
50
20
4 (13)
21
0
Indikationen:
Opioidintoxikation: Naloxon wird i. v. verabreicht und der Patient künstlich beatmet. Bei intoxikierten Süchtigen muss
vorsichtig die Dosis angesteuert werden,
die die Atemdepression reduziert, aber
noch keinen Entzug hervorruft.
Aufhebung einer postoperativen Atemdepression
▶ Merke.
Kombination mit Opioidrezeptor-Agonisten: Naloxon p. o. gibt es nur in Kombination mit dem Opioid Tilidin. Bei oraler Gabe
beeinträchtigt Naloxon nicht die analgetische Wirkung von Tilidin (Tab. B 6.4). Bei
missbräuchlicher i. v.-Anwendung führt Naloxon allerdings zum abrupten Entzug.
Entzugstherapie („kalter Entzug“): Beim
„ultraschnellen“ Entzug werden hohe Dosierungen von Naloxon während einer
Allgemeinnarkose verabreicht und anschließend mit Naltrexon p. o. nachbehandelt.
Rückfallprophylaxe nach Opioidentgiftung bei Suchtkranken: Naltrexon p. o.
antagonisiert die Wirkungen von Heroin.
Auch bei Alkoholabhängigen reduziert Naltrexon die Rückfallhäufigkeit nach Entzugstherapie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen
sind Entzugssymptome.
Für die Anwendung von Opioidrezeptor-Antagonisten gibt es folgende Indikationen:
Opioidintoxikation: Klinisch zeigt sich die Symptomtrias Miosis, Atemdepression
und Koma. Zur Behandlung wird Naloxon i. v. verabreicht und künstlich beatmet.
Die Anfangsdosis von 0,4 mg wird anschließend in Abständen von 2 – 4 min so oft
injiziert (5- bis 10-mal), bis die spontane Atmung wiederkehrt. Bei Süchtigen mit
Symptomen einer Intoxikation muss die erste Dosis (0,2 – 0,4 mg) unter strikter
Kontrolle der Atmung sehr langsam verabreicht werden, um die Dosis auszuloten,
die die Atemdepression reduziert, aber noch keinen Entzug hervorruft.
Aufhebung einer postoperativen Atemdepression: Injektionen von 0,2 mg Naloxon alle 2 – 4 min bis sich eine ausreichende Spontanatmung einstellt.
▶ Merke.
Wegen der kurzen Halbwertszeit von Naloxon muss mit dem Wiederauftreten der opioidbedingten Atemdepression gerechnet und die Naloxoninjektion rechtzeitig wiederholt werden. Durch Rebound-Phänomene kann die wiederauftretende Atemdepression sogar noch verstärkt sein.
Kombination mit Opioidrezeptor-Agonisten: Naloxon wird in der oralen Schmerztherapie in einer festen Kombination mit dem Opioid Tilidin (im Verhältnis
1,0:12,5 mg) verwendet. Da Naloxon sehr effizient präsystemisch eliminiert
wird (hoher First-Pass-Metabolismus in der Leber), schmälert es bei oraler Verabreichung die analgetische Wirkung von Tilidin und Nortilidin (Tab. B 6.4) nicht.
Wenn allerdings Opioidabhängige diese Kombination missbräuchlich i. v. anwenden, führt der antagonistische Effekt von Naloxon zum abrupten Entzug. Sie ist
also nicht als Heroinersatz geeignet. Aus diesem Grund wird die Anwendung der
Wirkstoffkombination auch nicht von der BtMVV reglementiert.
Entzugstherapie („kalter Entzug“): Eine Strategie der Opioidentgiftung ist der
„ultraschnelle“ Entzug. Dabei werden hohe Dosierungen von Naloxon (5 – 10 mg
gefolgt von 0,4 – 0,8 mg/h als Infusion) während einer Allgemeinnarkose verabreicht und mit 50 mg/d Naltrexon p. o. nachbehandelt. Um die massive Aktivierung des sympathischen Nervensystems zu begrenzen, wird vor und nach dem
Entzug Clonidin verabreicht (100 – 200 μg alle 4 h). Symptomorientiert werden
zusätzlich auch andere Arzneistoffe angewendet (z. B. Doxepin oder Trimipramin,
Diclofenac).
Rückfallprophylaxe nach Opioidentgiftung bei Suchtkranken: Bei dieser Indikation wird ausschließlich Naltrexon p. o. verwendet. Meist ist eine Tagesdosis von
50 mg ausreichend, mit der die Wirkungen von 25 mg Heroin i. v. antagonisiert
werden können. Auch bei Alkoholabhängigen reduziert Naltrexon die Rückfallhäufigkeit nach erfolgreicher Entzugstherapie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Entzugssymptome infolge des Opioidrezeptor-Antagonismus. Nennenswerte Kontraindikationen und Wechselwirkungen sind nicht bekannt.
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
B-6.6
6 Nozizeptives System