Survival artists: B cells can survive without B cell

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Press release
Survival artists: B cells can survive without B cell receptor
Scientists at the Institute of Immunology in Ulm and at the Max Planck Institute
of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg investigate the molecular and
structural mechanisms required for the survival of B cells. Previous studies
indicated that B cells without a functioning B cell antigen receptor (BCR) die
rapidly. Researchers led by Dr. Elias Hobeika and Prof. Michael Reth now show
that under specific circumstances some B cells can survive despite the loss of
BCR on their surface.
B lymphocytes are an important part of our adaptive immune system. B cells detect antigens with their
B cell antigen receptor (BCR), which lies on their surface. Upon the binding of an antigen to the BCR,
B cells are activated and differentiate into antibody-producing plasma cells to support the immune
response.
The team led by Elias Hobeika and Michael Reth from the Max Planck Institute of Immunobiology and
Epigenetics in Freiburg and the Universities of Freiburg and Ulm studies the structural organization
and regulation of BCRs. Based on previous studies it was assumed that BCRs are not only essential for
the function of the B cells, but also indispensable for the survival and the maintenance of mature B
cells. However, the researchers from Freiburg were now able to demonstrate that under certain
circumstances B cells are capable to survive without a BCR.
In collaboration with Klaus Rajewsky from the Max Delbrück Center
for Molecular Medicine in Berlin the scientists made use of a mouse
strain that allows manipulation of the BCR in already matured B cells.
The BCR located on the cell surface comprises two identical protein
heavy chains (HC), two identical protein light chains (LC) and a
signaling unit consisting of the proteins Igα and Igβ (Fig. 1). This
signaling unit is responsible for the transmission of extracellular signals
into the cell.
In their experiments the scientists deleted either the HC or the protein
Igα of the BCR. In both cases the receptor disappeared from the cell
Figure 1: B cell receptor
surface and the B cells lost their ability to detect antigens. “When we
(BCR) on the surface of the B
checked the survival of these two sets of B cells, we were quite
cell with heavy chains (HC),
surprised” says Elias Hobeika. “B cells lacking the heavy chains died as
light chains (LC) and the signal
unit with the proteins Igα and
expected, whereas B cells deficient for Igαcontinued to live. “A closer
Igβ.
look at the Igα-deficient cells revealed that, unlike the HC-deficient
cells, they retained the Igβ protein on their cell surface” (Fig. 2).
Furthermore, the scientists demonstrated that Igα-deficient B cells depend on the function of another
receptor for their survival. This receptor binds the B cell-activating factor BAFF and is known to have
an integral function in ensuring the maintenance of mature B cells and promoting cell survival using
prominent pro-survival signaling pathways. „Our in vivo experiments provide strong evidence that
BAFF-R signaling is crucial for the survival of Igα-deficient B cells, independent of the BCR“, says
the first author of the study, Ella Levit-Zerdoun.
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Figure 2: Schematic
representation (upper
panels) and FACS
analysis (lower panels)
of B cells derived from
a mutant mouse strain,
which allows for the
inactivation of Igα.
Before tamoxifen
treatment (left), the
cells express a BCR
and the BAFF-R. After
tamoxifen treatment
(right), the cells lose
Igα and subsequently
BCR expression,
however retain BAFFR expression and
function.
These new findings might also provide additional insights into the role of B cell receptors in cancer. In
some B cell tumors, absence of the Igα signaling unit has been associated with a poor prognosis.
Understanding the survival mechanisms of Igα-deficient B cells could therefore identify novel avenues
to interfere with the maintenance of these malignant B cells.
Paper
Levit-Zerdoun E, Becker M, Pohlmeyer R, Wilhelm I, Maity PC, Rajewsky K, Reth M, Hobeika E
(2016). Survival of Igα-Deficient Mature B Cells Requires BAFF-R Function. Journal for Immunology
(Feb, 3th 2016 – Epub ahead of print).
Contact Author:
Elias Hobeika, PhD
Institute of Immunology, Ulm
[email protected]
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Pressemitteilung
Überlebenskünstler: B-Zellen können ohne B-Zell-Rezeptor
überleben
Wissenschaftler des Instituts für Immunologie in Ulm und des Max-PlanckInstituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg forschen an den
konkreten strukturellen Voraussetzungen für das Überleben von B-Zellen.
Bisher ging man bei diesen für unsere Immunabwehr so wichtigen Zellen davon
aus, dass sie ohne einen funktionierenden B-Zell-Antigen-Rezeptor (BCR) nicht
lang überlebensfähig seien. Die Forscher um Dr. Elias Hobeika und Prof.
Michael Reth konnten in Experimenten jedoch zeigen, dass einige B-Zellen auch
ohne BCR überlebensfähig sind. Für diese Zellen ist jedoch ein funktionsfähiger,
weiterer Rezeptor, der den sogenannten Überlebensfaktor BAFF an die B-Zelle
bindet, unabdingbar.
B-Lymphozyten sind ein wichtiger Bestandteil unseres erworbenen Immunsystems. Sie bilden
Antikörper, wenn sie durch körperfremde Antigene aktiviert werden. Entscheidend ist dabei die
Ausbildung eines funktionierenden B-Zell-Rezeptors (BCR). Dieser liegt auf der Oberfläche der BZelle und ermöglicht das Erkennen der Antigene. Wird eine B-Zelle durch die Bindung eines fremden
Antigens an ihren BCR aktiviert, differenziert sie sich im Folgenden zu Antikörper-produzierenden
Plasmazellen, so dass die feindlichen Strukturen im Rahmen der Immunantwort bekämpft werden.
Das Team um Elias Hobeika und Michael Reth vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und
Epigenetik in Freiburg sowie der Universitäten Freiburg und Ulm ist an der Erforschung der
Organisation und Steuerung dieser Rezeptoren interessiert. Bisherige Untersuchungen gingen davon
aus, dass B-Zell-Rezeptoren nicht nur unabdingbar für die Funktionsweise der B-Zellen, sondern auch
für das Überleben bzw. den Erhalt reifer B-Zellen sind. Nun konnten die Forscher aber zeigen, dass
unter bestimmten Umständen B-Zellen durchaus in der Lage sind, auch ohne BCR längere Zeit zu
überleben.
Abb. 1: Der B-Zell-Rezeptor
(BCR) auf der Oberfläche einer BZelle mit schweren Proteinketten
(HC), leichten Proteinketten (LC)
sowie der Signaleinheit bestehend
aus den Proteinen Igα and Igβ.
In Zusammenarbeit mit Prof. Klaus Rajewsky vom Max-DelbrückCentrum für Molekulare Medizin in Berlin griffen die Wissenschaftler
auf spezifische Mausstämme zurück, in denen die Ausbildung des BCR
bei bereits ausgereiften B-Zellen manipuliert werden kann. Der auf der
Zelloberfläche liegende Rezeptor besteht aus zwei identischen,
schweren Proteinketten (engl. heavy chains, HC), zwei identischen
leichten Proteinketten (engl. light chains, LC) sowie einer Signaleinheit
bestehend aus den Proteinen Igα und Igβ (Abb. 1). Die Signaleinheit ist
für die Übermittlung des extrazellulären Signals an die Zelle
verantwortlich, das durch den Rezeptor aufgenommen wird. Von dort
aus wird dann die entsprechende Immunantwort der Zelle koordiniert.
In den Versuchen der Forscher wurden nun einmal die schweren
Proteinketten und einmal das Protein Igα des Rezeptors ausgeschaltet.
In beiden Fällen verschwand der Rezeptor von der Zelloberfläche und
die B-Zellen verloren ihre Funktion, Antigene zu erkennen. Jedoch
zeigten sich unterschiedliche Überlebenschancen. „Als wir die beiden Gruppen überprüften, waren wir
recht erstaunt“ sagt Elias Hobeika. „B-Zellen ohne die schweren Proteinketten starben wie erwartet.
Die B-Zellen, bei denen Igα ausgeschaltet wurde, lebten jedoch weiter. Bei genauerer Untersuchung
konnten wir feststellen, dass bei dieser Gruppe das Protein Igβ auf der Zelloberfläche blieb. (Fig. 2).
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Abb. 2: Schematische
Darstellung (oberes
Panel) und FACSAnalyse (unteres
Panel) von Mäuse-BZellen, die eine
Inaktivierung von Igα
ermöglichen. Links:
Vor der Behandlung
mit Tamoxifen
entwickeln die Zellen
einen B-Zell-AntigenRezeptor (BCR) sowie
BAFF-Rezeptor
(BAFF-R) auf ihrer
Oberfläche. Rechts:
Nach der Behandlung
mit Tamoxifen
verlieren die Zellen Igα
und anschließend den
BCR. Sie behalten
jedoch den BAFF-R
und dessen Funktion.
Ebenso zeigten die Untersuchungen, dass für das Überleben der Zellen mit ausgeschaltetem IgαProtein ein weiterer Rezeptor unabdingbar ist. Dieser Rezeptor ist bedeutsam für die Bindung des BZell-aktivierenden Faktors BAFF (engl. B cell activating factor). In verschiedenen Experimenten
blockierten die Forscher dessen Funktion. „Die Ergebnisse legen nahe, dass der BAFF-Rezeptor das
Überleben unserer untersuchten B-Zellen ohne Igα ermöglicht, wenn der B-Zell-Rezeptor ausfällt“,
sagt Erstautorin der Studie, Ella Levit-Zerdoun.
Diese neuen Erkenntnisse können dazu beitragen, die Rolle von B-Zell-Rezeptoren bei Krebs besser zu
verstehen. So wird das Fehlen des in der Studie untersuchten Igα mit einer schlechten Prognose bei
einigen
B-Zell-Tumoren
in
Verbindung
gebracht.
Das
bessere
Verständnis
der
Überlebensmechanismen von B-Zellen, so hoffen die Forscher, kann zukünftig dazu beitragen, neue
Wege zu identifizieren, mit denen auf kranke B-Zellen Einfluss genommen werden kann.
Paper
Levit-Zerdoun E, Becker M, Pohlmeyer R, Wilhelm I, Maity PC, Rajewsky K, Reth M, Hobeika E
(2016). Survival of Igα-Deficient Mature B Cells Requires BAFF-R Function. Journal for Immunology
(Feb, 3th 2016 – Epub ahead of print).
Kontakt Autor:
Elias Hobeika, PhD
Institute of Immunology, Ulm
[email protected]
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