Survival artists: B cells can survive without B cell
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Press release Survival artists: B cells can survive without B cell receptor Scientists at the Institute of Immunology in Ulm and at the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg investigate the molecular and structural mechanisms required for the survival of B cells. Previous studies indicated that B cells without a functioning B cell antigen receptor (BCR) die rapidly. Researchers led by Dr. Elias Hobeika and Prof. Michael Reth now show that under specific circumstances some B cells can survive despite the loss of BCR on their surface. B lymphocytes are an important part of our adaptive immune system. B cells detect antigens with their B cell antigen receptor (BCR), which lies on their surface. Upon the binding of an antigen to the BCR, B cells are activated and differentiate into antibody-producing plasma cells to support the immune response. The team led by Elias Hobeika and Michael Reth from the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg and the Universities of Freiburg and Ulm studies the structural organization and regulation of BCRs. Based on previous studies it was assumed that BCRs are not only essential for the function of the B cells, but also indispensable for the survival and the maintenance of mature B cells. However, the researchers from Freiburg were now able to demonstrate that under certain circumstances B cells are capable to survive without a BCR. In collaboration with Klaus Rajewsky from the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in Berlin the scientists made use of a mouse strain that allows manipulation of the BCR in already matured B cells. The BCR located on the cell surface comprises two identical protein heavy chains (HC), two identical protein light chains (LC) and a signaling unit consisting of the proteins Igα and Igβ (Fig. 1). This signaling unit is responsible for the transmission of extracellular signals into the cell. In their experiments the scientists deleted either the HC or the protein Igα of the BCR. In both cases the receptor disappeared from the cell Figure 1: B cell receptor surface and the B cells lost their ability to detect antigens. “When we (BCR) on the surface of the B checked the survival of these two sets of B cells, we were quite cell with heavy chains (HC), surprised” says Elias Hobeika. “B cells lacking the heavy chains died as light chains (LC) and the signal unit with the proteins Igα and expected, whereas B cells deficient for Igαcontinued to live. “A closer Igβ. look at the Igα-deficient cells revealed that, unlike the HC-deficient cells, they retained the Igβ protein on their cell surface” (Fig. 2). Furthermore, the scientists demonstrated that Igα-deficient B cells depend on the function of another receptor for their survival. This receptor binds the B cell-activating factor BAFF and is known to have an integral function in ensuring the maintenance of mature B cells and promoting cell survival using prominent pro-survival signaling pathways. „Our in vivo experiments provide strong evidence that BAFF-R signaling is crucial for the survival of Igα-deficient B cells, independent of the BCR“, says the first author of the study, Ella Levit-Zerdoun. 1 Figure 2: Schematic representation (upper panels) and FACS analysis (lower panels) of B cells derived from a mutant mouse strain, which allows for the inactivation of Igα. Before tamoxifen treatment (left), the cells express a BCR and the BAFF-R. After tamoxifen treatment (right), the cells lose Igα and subsequently BCR expression, however retain BAFFR expression and function. These new findings might also provide additional insights into the role of B cell receptors in cancer. In some B cell tumors, absence of the Igα signaling unit has been associated with a poor prognosis. Understanding the survival mechanisms of Igα-deficient B cells could therefore identify novel avenues to interfere with the maintenance of these malignant B cells. Paper Levit-Zerdoun E, Becker M, Pohlmeyer R, Wilhelm I, Maity PC, Rajewsky K, Reth M, Hobeika E (2016). Survival of Igα-Deficient Mature B Cells Requires BAFF-R Function. Journal for Immunology (Feb, 3th 2016 – Epub ahead of print). Contact Author: Elias Hobeika, PhD Institute of Immunology, Ulm [email protected] 2 Pressemitteilung Überlebenskünstler: B-Zellen können ohne B-Zell-Rezeptor überleben Wissenschaftler des Instituts für Immunologie in Ulm und des Max-PlanckInstituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg forschen an den konkreten strukturellen Voraussetzungen für das Überleben von B-Zellen. Bisher ging man bei diesen für unsere Immunabwehr so wichtigen Zellen davon aus, dass sie ohne einen funktionierenden B-Zell-Antigen-Rezeptor (BCR) nicht lang überlebensfähig seien. Die Forscher um Dr. Elias Hobeika und Prof. Michael Reth konnten in Experimenten jedoch zeigen, dass einige B-Zellen auch ohne BCR überlebensfähig sind. Für diese Zellen ist jedoch ein funktionsfähiger, weiterer Rezeptor, der den sogenannten Überlebensfaktor BAFF an die B-Zelle bindet, unabdingbar. B-Lymphozyten sind ein wichtiger Bestandteil unseres erworbenen Immunsystems. Sie bilden Antikörper, wenn sie durch körperfremde Antigene aktiviert werden. Entscheidend ist dabei die Ausbildung eines funktionierenden B-Zell-Rezeptors (BCR). Dieser liegt auf der Oberfläche der BZelle und ermöglicht das Erkennen der Antigene. Wird eine B-Zelle durch die Bindung eines fremden Antigens an ihren BCR aktiviert, differenziert sie sich im Folgenden zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen, so dass die feindlichen Strukturen im Rahmen der Immunantwort bekämpft werden. Das Team um Elias Hobeika und Michael Reth vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg sowie der Universitäten Freiburg und Ulm ist an der Erforschung der Organisation und Steuerung dieser Rezeptoren interessiert. Bisherige Untersuchungen gingen davon aus, dass B-Zell-Rezeptoren nicht nur unabdingbar für die Funktionsweise der B-Zellen, sondern auch für das Überleben bzw. den Erhalt reifer B-Zellen sind. Nun konnten die Forscher aber zeigen, dass unter bestimmten Umständen B-Zellen durchaus in der Lage sind, auch ohne BCR längere Zeit zu überleben. Abb. 1: Der B-Zell-Rezeptor (BCR) auf der Oberfläche einer BZelle mit schweren Proteinketten (HC), leichten Proteinketten (LC) sowie der Signaleinheit bestehend aus den Proteinen Igα and Igβ. In Zusammenarbeit mit Prof. Klaus Rajewsky vom Max-DelbrückCentrum für Molekulare Medizin in Berlin griffen die Wissenschaftler auf spezifische Mausstämme zurück, in denen die Ausbildung des BCR bei bereits ausgereiften B-Zellen manipuliert werden kann. Der auf der Zelloberfläche liegende Rezeptor besteht aus zwei identischen, schweren Proteinketten (engl. heavy chains, HC), zwei identischen leichten Proteinketten (engl. light chains, LC) sowie einer Signaleinheit bestehend aus den Proteinen Igα und Igβ (Abb. 1). Die Signaleinheit ist für die Übermittlung des extrazellulären Signals an die Zelle verantwortlich, das durch den Rezeptor aufgenommen wird. Von dort aus wird dann die entsprechende Immunantwort der Zelle koordiniert. In den Versuchen der Forscher wurden nun einmal die schweren Proteinketten und einmal das Protein Igα des Rezeptors ausgeschaltet. In beiden Fällen verschwand der Rezeptor von der Zelloberfläche und die B-Zellen verloren ihre Funktion, Antigene zu erkennen. Jedoch zeigten sich unterschiedliche Überlebenschancen. „Als wir die beiden Gruppen überprüften, waren wir recht erstaunt“ sagt Elias Hobeika. „B-Zellen ohne die schweren Proteinketten starben wie erwartet. Die B-Zellen, bei denen Igα ausgeschaltet wurde, lebten jedoch weiter. Bei genauerer Untersuchung konnten wir feststellen, dass bei dieser Gruppe das Protein Igβ auf der Zelloberfläche blieb. (Fig. 2). 3 Abb. 2: Schematische Darstellung (oberes Panel) und FACSAnalyse (unteres Panel) von Mäuse-BZellen, die eine Inaktivierung von Igα ermöglichen. Links: Vor der Behandlung mit Tamoxifen entwickeln die Zellen einen B-Zell-AntigenRezeptor (BCR) sowie BAFF-Rezeptor (BAFF-R) auf ihrer Oberfläche. Rechts: Nach der Behandlung mit Tamoxifen verlieren die Zellen Igα und anschließend den BCR. Sie behalten jedoch den BAFF-R und dessen Funktion. Ebenso zeigten die Untersuchungen, dass für das Überleben der Zellen mit ausgeschaltetem IgαProtein ein weiterer Rezeptor unabdingbar ist. Dieser Rezeptor ist bedeutsam für die Bindung des BZell-aktivierenden Faktors BAFF (engl. B cell activating factor). In verschiedenen Experimenten blockierten die Forscher dessen Funktion. „Die Ergebnisse legen nahe, dass der BAFF-Rezeptor das Überleben unserer untersuchten B-Zellen ohne Igα ermöglicht, wenn der B-Zell-Rezeptor ausfällt“, sagt Erstautorin der Studie, Ella Levit-Zerdoun. Diese neuen Erkenntnisse können dazu beitragen, die Rolle von B-Zell-Rezeptoren bei Krebs besser zu verstehen. So wird das Fehlen des in der Studie untersuchten Igα mit einer schlechten Prognose bei einigen B-Zell-Tumoren in Verbindung gebracht. Das bessere Verständnis der Überlebensmechanismen von B-Zellen, so hoffen die Forscher, kann zukünftig dazu beitragen, neue Wege zu identifizieren, mit denen auf kranke B-Zellen Einfluss genommen werden kann. Paper Levit-Zerdoun E, Becker M, Pohlmeyer R, Wilhelm I, Maity PC, Rajewsky K, Reth M, Hobeika E (2016). Survival of Igα-Deficient Mature B Cells Requires BAFF-R Function. Journal for Immunology (Feb, 3th 2016 – Epub ahead of print). Kontakt Autor: Elias Hobeika, PhD Institute of Immunology, Ulm [email protected] 4
