Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
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apoFokus apoResearch Anlageinformation Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? > Krebserkrankungen – eine Übersicht > Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung > Vielversprechende Zukunftsperspektiven Ausgabe 2│2014 apoFokus apoResearch Anlageinformation Titelfoto: Thinkstock Die Deutsche Apotheker- und Ärztebank eG, Düsseldorf, unterliegt der Aufsicht der Bundesanstalt für Finanzdienstleistungsaufsicht (BaFin), Bonn/Frankfurt. Die in diesem apoFokus enthaltenen Informationen stellen keine Anlageberatung dar. Sie zielen nicht auf das individuelle Anlageprofil des Empfängers ab, sondern enthalten allgemeine Informationen, die eine selbstständige Anlageentscheidung erleichtern sollen. Mit dem apoFokus ist keine Aufforderung zum Kauf oder Verkauf verbunden. Der apoFokus beruht auf von uns nicht überprüfbaren, allgemein zugänglichen Quellen, die wir für zuverlässig halten. 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Die Fortschritte in der Behandlung von Brustkrebs sind sehr positiv zu werten, hingegen gehen aggressive Krebserkrankungen wie Lungenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs immer noch mit einer nur geringen Lebenserwartung nach Ausbruch der Krankheit einher. Die neu aufflammende Euphorie in der Krebsbehandlung gehört der ImmunOnkologie. Das Gebiet ist nicht neu, aber erst durch die Erkenntnisse der Interaktionen zwischen Krebszellen und den T-Lymphozyten (Gruppe von weißen Blutzellen für die Immunabwehr) des Immunsystems konnten neue Wege beschritten werden. Der erste Erfolg war die Zulassung von Yervoy (Ipilimumab), einem monoklonalen Antikörper (immunologisch aktive Proteine, die von einer Zelllinie abstammen), in der Behandlung des Hautkrebses. Ziel der Wirkstoffe ist es, die Signalsysteme zwischen den T-Zellen und den entarteten Körperzellen zu unterbinden, damit die Krebszellen als „körperfremd“ vom Immunsystem erkannt und vernichtet werden können. Erst durch die Aufklärung der „Tarnmechanismen“ der Tumorzellen ist dieser Angriffspunkt durch Medikamente möglich geworden. Auf der ASCO 2014 (American Society of Clinical Oncology) wurden auch für die Signalsysteme neue klinische Studienergebnisse vorgestellt, die aufgrund der guten Wirksamkeit teilweise sehr ermutigend waren. Aber es gab auch aufgrund niedriger Responder-Raten oder starker Unverträglichkeiten Enttäuschungen. Jedoch sind alle forschenden Pharmafirmen weiterhin auf der Suche nach neuen Wirkstoffen. Nebenwirkungen können durch die teilweise überschießende Reaktion des Immunsystems tödlich verlaufen. Ein weiteres Problem ist die geringe Ansprechrate (Responder) der erkrankten Patienten auf die Wirkstoffe (meist monoklonale Antikörper). Neben der Monotherapie werden nun auch Kombinationen eingesetzt, beispielsweise werden zwei Signalsysteme gleichzeitig unterbrochen. Dies führt bei manchen Therapien dazu, dass mehr Patienten auf die Behandlung ansprechen. Aber auch die Kombination, nicht nur von monoklonalen Antikörpern auf verschiedene Signalsysteme, könnte aussichtsreich sein. Man hat festgestellt, dass so genannte Non-Responder nach einer Strahlentherapie sensitiv für die 4 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Immun-Onkologie: Ist Krebs zukünftig heilbar? immun-onkologische Behandlung wurden. Dies zeigt die Perspektive für eine breite Anwendung gegen viele Krebsarten auf. Eine Vorselektion von Erkrankten durch einen Biomarker, der mittels diagnostischer Parameter die Patienten herausfiltert, die auf die Therapie ansprechen, würde die Effektivität der Behandlung erhöhen. Geeignete diagnostische Verfahren müssen jedoch noch entwickelt werden. Dies wäre ein weiterer Schritt in die personalisierte Medizin. Allerdings zeichnet sich bei manchen Therapieansätzen ab, dass diese bei bestimmten Krebstypen effektiver sind als beispielsweise eine Chemotherapie bzw. dass die Lebenserwartung der Patienten steigt. Es stellt sich die Frage, ob dieser neue Therapieansatz im augenblicklichen Umfeld eine Evolution oder Revolution in der Krebsbehandlung darstellt. Eine Evolution, sprich Weiterentwicklung, kann man heute schon für eine bestimmte Patientenklientel bestätigen. Längere Überlebensraten und eine teilweise komplette Tumorremission sprechen für die Immun-Onkologie. Inwieweit es sich auch um eine Revolution handelt, müssen die weiteren klinischen Studien und die Erfolge bei verschiedenen Krebsarten gegenüber den Standardtherapien noch zeigen. Die Variationen der Signalsysteme, bisher wurden 47 neue beschrieben, und der Einsatz vieler Wirkstoffe, die diese Systeme unterbrechen, ist vielversprechend. Letztlich ist es aber zu früh, um die Frage „Evolution oder Revolution?“ abschließend zu beantworten. Allerdings kann mit Sicherheit heute schon gesagt werden, dass es bei bestimmten Krebsarten und vorselektierten Patientenklientel (Respondern) die Vorteile gegenüber den herkömmlichen Therapien überwiegen. Nicht nur für die Patienten und Ärzte, sondern auch für die forschenden Pharmakonzerne sind die Perspektiven gut. Es wird in den nächsten zehn Jahren mit einem weltweiten Umsatzpotenzial von 35 Mrd. USD für das immunonkologische Segment gerechnet. Ein sehr lukratives Feld für die Hersteller von entsprechenden Medikamenten, aber auch für potenzielle Investoren, die sich an diesem möglichen Boom beteiligen wollen. Der vorliegende Fokus soll eine Übersicht über die Immun-Onkologie und die möglichen Zukunftsperspektiven der kommenden Jahre aufzeigen. 5 apoFokus apoResearch Anlageinformation Krebserkrankungen – eine Übersicht Krebserkrankungen – eine Übersicht Entstehung Krebs ist ein Oberbegriff, der Krankheiten beschreibt, die jeden Teil des Körpers schädigen können. Synonyme wie maligne Tumore oder Geschwulste werden ebenfalls verwendet. Definition Eine Definition von Krebs ist die Entartung von körpereigenen Zellen bzw. die Ausbreitung und das Wachstum dieser Zellen. Ausgehend von einem Primärtumor können diese Zellen infiltrierend wachsen, d. h. andere Organe ebenfalls infizieren oder Metastasen bilden, die sich im Körper ausbreiten. Die Entwicklung von einer normalen Körperzelle zu einer Tumorzelle ist ein mehrstufiger Prozess bis hin zu einem Tumor. Diese Zellveränderungen beruhen meistens auf dem Wechselspiel zwischen den Genen und von außen einwirkenden Substanzen oder Umwelteinflüssen. Krebserreger Es werden drei Kategorien von Krebserregern unterschieden: Physikalische (beispielsweise UV-Licht oder ionisierende Strahlung), chemische (beispielsweise Aflatoxine, Arsen oder die Inhaltsstoffe von Zigaretten) und biologische (z. B. Infektionen von Viren, Bakterien oder Parasiten). Höhere Lebenserwartung Die Alterung des menschlichen Körpers spielt auch eine große Rolle bei der Entstehung von Krebs. Die wichtigste Ursache hierfür ist eine unvollständige oder wenig effektive Reparatur von genetischen Fehlern bei der Zellteilung. Risikofaktoren Weitere Risikofaktoren sind, neben dem Rauchen, der Alkohol, eine ungesunde Ernährungsweise und Bewegungsmangel. Weiterhin können Infektionen mit Hepatitis B- (HBV) oder Hepatitis C-Viren (HCV) und einige Untertypen des menschlichen Papilloma-Virus Krebs auslösen. Allein diese Risikofaktoren stehen für mehr als 30 % der Todesfälle einer Krebserkrankung. Durch die Änderung der Lebensweise bzw. Vermeidung von krebserzeugenden Risikofaktoren kann dieser Prozentsatz dramatisch reduziert oder Krebs ganz vermieden werden. Etablierte Therapien 6 Das Wissen über die Ursachen und Varianten bei der Krebsentstehung ist die Grundlage für die Entwicklung von effektiven Therapien. Die bisherigen Behandlungserfolge beruhen vor allem auf chirurgischen Eingriffen, der Bestrahlung und Chemotherapie. Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Krebserkrankungen – eine Übersicht Häufigkeit von Krebserkrankungen Zahlen für 2012 Im Jahr 2012 gab es laut WHO (World Health Organisation) weltweit ca. 14,1 Mio. Neuerkrankungen an Krebs. Insgesamt verstarben 8,2 Mio. Menschen an den Folgen von Krebs und 32,6 Mio. Menschen leben derzeit mit ihrer Krebserkrankung (ausgehend von den Diagnosen in den letzten fünf Jahren). 22 17 14 13 13 10 8 8 2008 2012 neue Fälle 2020* 2032* Todesfälle Anzahl in Millionen Quelle: WHO, * Prognose Die Prognose der WHO signalisiert für 2020 eine weiter steigende Zahl von Todesfällen bzw. Neuerkrankungen von über 21 % bzw. 25 %. Bis 2032 sollen die Zuwächse sogar bis zu 30 % weiter ansteigen. Inzidenzrate Die Anzahl der Neuerkrankungen (Inzidenzrate) liegt bei Männern um 25 % höher als bei Frauen. Von 100.000 Einwohnern erkranken jedes Jahr statistisch 205 Männer im Vergleich zu 165 Frauen. Die Inzidenzraten (Anzahl der Neuerkrankungen pro Jahr pro 100.000 Einwohner) und Mortalitätsraten (Sterblichkeit) für die häufigsten Krebserkrankungen sind in der nachfolgendem Grafik dargestellt: 7 apoFokus apoResearch Anlageinformation Krebserkrankungen – eine Übersicht Alterstandardisierte Rate auf 100.000 Einwohner Brust Prostata Lunge Dickdarm Gebärmutterhals Magen Leber Gebärmutterkörper Ovarial Speiseröhre Blase Non-Hodgkin Lymphom Leukämie Niere Bauchspeicheldrüse 0 10 Inzidenzrate 20 30 40 50 Sterblichkeitsrate Quelle: WHO Sterblichkeitsraten Die Mortalitätsrate beim Lungenkrebs ist mit 19,4 % mit Abstand die höchste, auch aufgrund von unzureichenden Therapiemöglichkeiten. Die Todesfälle bei Magen-, Darm- und Leberkrebs liegen mit ca. 9 % in etwa gleich auf. Bei den zwei geschlechtsspezifischen Krebserkrankungen wie Brustkrebs (weitgehend) und Prostatakrebs ist die Sterblichkeitsrate mit 6,4 % bzw. 3,7 % relativ niedrig. Dies ist wiederum auf die guten Therapiemöglichkeiten zurückzuführen, die infolge der Inzidenzraten (Brustkrebs 11,9 auf 100.000 und Prostatakrebs 7,9 auf 100.000) sehr weit entwickelt sind. 8 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Krebserkrankungen – eine Übersicht Diagnose Krebsvorsorge Einer der wichtigsten Faktoren zur Verringerung der Sterblichkeitsrate ist die Früherkennung von Krebs bzw. seiner Vorläufer und eine sofortige Einleitung der entsprechenden Therapie. Eine Diagnose im Anfangsstadium einer Krebsart führt meist zu einem höheren Heilungserfolg und einer Lebensverlängerung. Das Bewusstsein der Menschen für die frühen Anzeichen oder Symptome zu sensibilisieren (seitens der Krankenkassen oder Ärzte) hilft, Frühstadien von entarteten Zellen zu erkennen. Beide Seiten profitieren von diesem Zusammenspiel: Die eine durch eine gesteigerte Lebenserwartung, die andere durch geringere Kosten bzw. Heilerfolge. Screening-Programm Mammografie Hilfreich sind auch breit angelegte Screening-Programme, die in Deutschland beispielsweise bei Brustkrebs seit Jahrzehnten durchgeführt werden. Voraussetzung sind natürlich eindeutig bestimmbare diagnostische Parameter, um Vorstufen von Krebs erkennen zu können. Des Weiteren sind diese breit angelegten Auswahlprüfungsverfahren vor allem für häufig auftretende Krebsarten gut geeignet, da eine breite risikobehaftete Population kosteneffektiv erfasst werden kann. Screening - Methoden Visuelle Beurteilung Gerade bei Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs können durch eine visuelle Prüfung sehr häufig Frühstadien von entarteten Zellen erkannt bzw. bei Verdachtsmomenten weitergehende Untersuchungen durchgeführt werden. Labor-Diagnose Durch Labor-Diagnosen können beispielsweise auch die Gut- oder Bösartigkeit von Zellwucherungen festgestellt werden. Die Züchtung von Zellkulturen ist eine weitere Option, um beispielsweise mit genügend Zellmaterial genetische Bestandsaufnahmen durchzuführen. Röntgenuntersuchung Beispielhaft steht hier die Früherkennung für Brustkrebs (Mammografie), die bereits seit den 70er Jahren in bestimmten Ländern durchgeführt wird (Skan9 apoFokus apoResearch Anlageinformation Krebserkrankungen – eine Übersicht dinavien bzw. Großbritannien waren die ersten). Diese Reihenuntersuchungen werden derzeit allerdings infrage gestellt, da anscheinend nur eine moderate Reduktion der brustkrebsspezifischen Mortalität erreicht werden kann. Therapie Die etablierten Verfahren für die Behandlung von Krebserkrankungen sind die chirurgische Entfernung des Tumors, die Bestrahlungstherapie (beispielsweise bei inoperablen Tumoren oder als Nachsorge) und die Chemotherapie. Wichtig für alle Vorgehensweisen ist die sorgfältige Auswahl jeder Methode für die höchstmögliche Effizienz bei der Therapie einer Krebsart. Ziel jeder Behandlung ist die Heilung der Krebserkrankung bzw. das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Im Vordergrund stehen die Verlängerung der Lebenserwartung und die Steigerung der Lebensqualität der betroffenen Patienten. Eine Schlüsselrolle in diesem Zusammenhang kommt der Pharmaindustrie zu. Die innovative Forschung und Entwicklung von effektiveren und wirksameren Medikamenten bei vergleichbar geringeren bzw. überschaubaren Nebenwirkungen bereichert die Therapieoptionen für die betroffenen Patienten. Die häufigsten Krebserkrankungen sind heute mehr oder weniger gut therapierbar. Andere selten auftretende oder sehr aggressive Krebstumore, welche nur ineffektiv therapierbar sind, stellen eine Herausforderung für die Forschungs- und Entwicklungsabteilungen dar. Im Rahmen der Forschung und Entwicklung von neuen Wirkstoffen spielen die Zielmoleküle der Tumore eine entscheidende Rolle. Nicht ganz neu, aber stärker in den Fokus gerückt ist das Immunsystem für die Krebstherapie. Das Immunsystem – körpereigenes Abwehrsystem Das Immunsystem ist sehr komplex und sorgt durch verschiedene Kaskaden und Aktivierungsmechanismen für eine Vernichtung von eingedrungenen Substanzen oder Organismen, die den Körper schädigen können. Auch entartete Körperzellen, sofern sie als „fremd“ erkannt werden, werden vom Immunsystem eliminiert. Es gibt eine genetische (angeborene) und eine adaptive (erlernte) Immunantwort. 10 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Krebserkrankungen – eine Übersicht Immuntoleranz Eine Immuntoleranz entsteht, wenn der fremde Stoff als nicht gefährlich eingestuft wird, d. h. kein ausreichender Reiz für eine Immunantwort entsteht. Bei Autoimmunerkrankungen richtet sich die Immunantwort gegen die normalen Körperzellen, letztlich eine Fehlregulation, die beispielsweise bei der rheumatoiden Arthritis oder Multiple Sklerose zu finden ist. Zelluläre Immunantwort Die einzelnen, teilweise sehr komplexen Reaktionswege des Immunsystems sollen hier nicht weiter behandelt werden. Im Weiteren gehen wir nur auf bestimmte Abläufe der zellulären Immunantwort ein. Diese wird durch antigenpräsentierende Zellen und T-Killerzellen ausgelöst und durch die T-Helferzellen unterstützend verstärkt. T-Zellen sind ein essenzieller Bestandteil des Immunsystems. Ein T-ZellRezeptor ist ein Proteinkomplex auf der T-Zelle und bindet das Antigen, welches durch den MHC (MHC = major histocompatibility complex = Hauptgewebeverträglichkeitskomplex) präsentiert wird. Dieser MHC-Antigenkomplex aktiviert den T-Zell Rezeptor, und die T-Zelle schüttet Cytokinine aus. Dadurch werden beispielsweise sowohl T-Helfer-Zellen als auch cytotoxische T-Zellen oder neue T-Zellen gebildet, die die Immunantwort auslösen und verstärken. Regulationsmechanismen Neben der Immunantwort auf „fremde Eindringlinge“ des Organismus werden auch An- und Ausschalt-Mechanismen reguliert, um unerwünschte Angriffe beispielsweise auf eigene gesunde Körperzellen zu verhindern. Hintergrund sind ganz neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung über diese An- und Aus-Regulation der T-Zellen. Diese Reaktionswege, das körpereigene T-Zell-Immunsystem so zu aktivieren, dass es auch spezifisch gegen den Krebs vorgehen kann, erscheinen derzeit sehr vielversprechend in der Krebstherapie. Diese neue Vorgehensweise soll im Weiteren anhand von Beispielen beschrieben und die aktuellen Forschungsansätze bzw. Wirkstoffe, die sich bereits in der klinischen Prüfung an Patienten befinden oder bereits vermarktet werden, sollen kurz beleuchtet werden. Auch bei diesem neuen Therapieansatz steht die Heilung im Vordergrund. Sollte dies nicht möglich sein, soll eine dauerhafte entzündliche Reaktion geschaffen werden, in der der Tumor durch das Immunsystem erkannt und „bekämpft“ wird, sprich eine Chronifizierung der Krebserkrankung erreicht werden kann. 11 apoFokus apoResearch Anlageinformation Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Definition Die Namensprägung Immun-Onkologie bezeichnet die Aktivierung des Immunsystems (durch verschiedene Mechanismen), um selbstständig gegen Krebszellen vorgehen zu können und diese entweder zu vernichten oder in Schach zu halten. Es soll also kein weiteres Wachstum des Primärtumors oder eine Ausbreitung im Körper zugelassen werden. Immuntherapeutische Ansätze für eine gesteigerte Immunantwort zur Eliminierung oder Verlangsamung des Wachstums von kanzerogenen Zellen wurden schon früh angewendet. Beobachtungen zeigten, dass bei einer Infektion des Tumors durch spezielle Bakterien sich dieser zurückbildete. In den 1990iger Jahren wurden körpereigene Substanzen (Proleukin; Interleukinalpha 2a) eingesetzt, allerdings nur mit mäßigem Erfolg. Geringe ResponderRaten und starke Nebenwirkungen verhinderten eine breitere Anwendung. Auf die Frage „Wieso erkennt und entfernt das Immunsystem die entarteten Körperzellen nicht?“ gab es eine einfache Antwort: Die Krebszellen sind ursprünglich körpereigene Zellen und besitzen immer noch einen Teil der körpereigenen Erkennungsproteine. Somit sind sie für das Immunsystem als nicht „fremd“ determiniert. Jedoch wie der eigentliche „Tarnmechanismus“ funktionierte, wurde erst später entdeckt. Varianten der Immun-Onkologie Es gibt verschiedene Varianten einer Immuntherapie, die angewendet werden können. Einige stimulieren das Immunsystem, um die Krankheit zu bekämpfen. Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern ist ein weiterer Weg, um den entarteten Zellen entgegenzuwirken. Diese binden sich an TumorRezeptoren, die das Wachstum behindern bzw. eine Immunantwort auslösen können. Monoklonale Antikörper 12 Monoklonale Antikörper sind synthetisch hergestellte Varianten von Immunsystem-Proteinen. Antikörper eignen sich sehr gut zur Krebsbekämpfung, da sie hochspezifisch für spezielle Proteinanteile einer Tumorzelle entwickelt werden können, um diese zu vernichten. Alternativ können auch die T-Zellen so beeinflusst werden, dass sie eine Immunantwort gegen die Krebszellen bewirken. Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Krebsimpfstoffe Wenn man bestimmte tumorspezifische Proteine kennt, besteht auch die Möglichkeit, einen Impfstoff zu entwickeln, der das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregt (entsprechend einer Grippeschutzimpfung). Unspezifische Bei dieser Variante wird das gesamte Immunsystem unspezifisch aktiviert. Ziel ist es, durch eine überschießende Reaktion der körpereigenen Abwehr auch die Krebszellen zu vernichten. Immuntherapien Im Weiteren wollen wir auf die Therapie mit spezifischen Antiköpern eingehen, welche sich selektiv an Proteine binden, die eine Immunantwort auslösen. Hierbei handelt es sich um die sogenannte Immun-Checkpoint-Blockade, die durch die Antikörper aufgehoben wird. Immun-Checkpoint-Wirkstoffe Immun-Checkpoint-Blockade Obwohl sehr viele Ansätze für die Aktivierung des Immunsystems derzeit experimentell getestet werden, wollen wir im Weiteren nur auf die so genannte Immun-Checkpoint-Blockade näher eingehen. Einerseits gibt es für diesen Signalweg bereits ein Medikament, andererseits würde eine ausführliche Darstellung aller Therapieoptionen der unterschiedlichen Signalübertragungssysteme den Rahmen dieses Fokus überschreiten. Im speziellen gehen wir auf den Mechanismus und die beiden Rezeptoren CTLA-4 und PD-1/PD-L1 ein. Diese beiden Rezeptoren sind u. a. wichtig für die Intensität und das Ausmaß der Immunantwort. Für diese beiden Rezeptoren wurden bzw. werden monoklonale Antikörper entwickelt, die als RezeptorAntagonisten fungieren. Die Tumorzelle besitzt weiterhin die körpereigenen Rezeptoren, die das Immunsystem durch Inaktivierung der T-Zellen daran hindern, sie zu bekämpfen. Aufgrund des schnelleren Wachstums der Krebszellen herrscht ein Überangebot dieser hemmenden Liganden. Dadurch werden die T-Zellen inaktiv gehalten, der Tumor ist „getarnt“. Die Checkpoint-Wirkstoffe lösen eine Anti-Tumor Antwort aus, indem sie den „Tarnmechanismus“ des Tumors durch Hemmung des Rezeptor-Ligand Systems blockieren oder die Immunsystem-Antwort potenzieren. 13 apoFokus apoResearch Anlageinformation Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Spezifische Tumorantigene (beispielsweise MUC-1, Erb-2 oder MAGE-A3) sorgen für eine Tarnwirkung des Tumors und induzieren eine Immuntoleranz, d. h. das Immunsystem erhält keinen Reiz für eine Aktivierung. Um das Immunsystem zu aktivieren und den Tumor zu bekämpfen, müssen Blockaden aufgehoben werden. Gerade für die beiden Rezeptor-Ligand Mechanismen PD-1/PD-L1 und CTLA-4 wurden bzw. werden monoklonale Antikörper entwickelt, um die „Tarnung“ der Krebszellen aufzuheben und eine Zerstörung durch Aktivierung des Immunsystems mittels T-Zellen zu initiieren. PD-1 / PD-L1 System (programmed death) PD-1 oder per Definition „programmierter Tod“ ist ein Checkpoint Rezeptor Molekül. Dieser PD-1-Regulationsschalter sitzt auf der Zelloberfläche der TZelle. Im Normalzustand bindet eine Körperzelle mit ihrem Liganden PD-L1 an den Rezeptor PD-1 und die T-Zelle ist inaktiviert (Ligand-Rezeptor-Bindung = Schlüssel-Schloß-Prinzip). Dies gilt vor allem zum Schutz der gesunden Körperzellen. Die Tumorzelle verhindert ihre Vernichtung aufgrund der Fähigkeit, ebenfalls den PD-L1 Liganden für das PD-1 Rezeptor-Molekül der T-Zelle zu bilden. Dieser natürlich produzierte Ligand bindet sich an das PD-1 der T-Zelle und stimuliert dadurch die Inaktivität. Aufgrund der stärkeren Zellteilung der Tumorzellen entsteht ein Überangebot an Liganden. Abhilfe wird durch eine Blockade des PD-L1 Liganden geschaffen, wodurch die Tumorzellen für das Immunsystem „sichtbar“ und die T-Zellen für eine Vernichtung aktiviert werden. Das Ziel einer Immuntherapie ist es nun, den Checkpoint-Inhibitor entweder an den PD-1 Rezeptor oder den PD-L1 Liganden zu binden, um dadurch die Interaktion der Zellen zu unterbinden. Damit kann die T-Zelle die Tumorzelle wieder attackieren. 14 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Zielpunkte der Checkpoint-Inhibitoren MHC = Major Histocompatibility Complex (Hauptgewebeverträglichkeitskomplex); TZR = T-Zell-Rezeptor Quelle: Adaptiert nach Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012; apoBank (angepasst) CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte antigen-4) Im Gegensatz zu den T-Zellen mit PD-1 Rezeptor, die vorwiegend in das periphere Gewebe abwandern bzw. dort aktiviert werden, sitzt der CTLA-4 Rezeptor auf der Oberfläche der T-Helfer-Zellen und ist in einem früheren Stadium der T-Zell-Aktivierung involviert. Er agiert als „Ausschalter“, d. h. die T-Zelle ist inaktiv, solange der Rezeptor von seinem Liganden besetzt ist. Der Ligand wird auf antigenpräsentierenden Zellen, beispielsweise den im ganzen Körper verbreiteten dendritischen Zellen, gebildet. Die Wirkungsweise einer Blockade der CTLA-4 Rezeptoren durch monoklonale Antikörper verursacht eine Verstärkung der Immunantwort, d. h. die T-Zellen werden aktiviert und können Krebszellen aufspüren und angreifen. Therapiebeispiel Yervoy (Ipilimumab) Der Einsatz von Wirkstoffen für eine Unterbrechung der Signalwege zwischen Krebs und immunologischen Zellen wird derzeit in den Forschungslaboren forciert. Das zugelassene Medikament Yervoy (Ipilimumab) wurde von der Firma Bristol Myers Squibb (BMS) entwickelt und ist für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms (Hautkrebs) für Erwachsene zugelassen. Für diese Indikation gibt es in Deutschland keinen Therapiestandard. Die Mortalitätsrate im ersten Jahr beträgt 75 %. 15 apoFokus apoResearch Anlageinformation Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Wirkungsweise Der vollständig humanisierte, monoklonale Antikörper bindet spezifisch an die CTLA-4 Proteine auf den T-Helfer Zellen. Dadurch wird die CTLA-4 vermittelte T-Zell Hemmung aufgehoben und es resultiert eine anhaltende T-Zell Aktivierung, T-Zell Proliferation und eine Infiltration aktivierter tumorspezifischer TZellen in den Tumor, die zum Tumorzelltod führt. Ansprechrate Die Wirkung ist jedoch davon abhängig, ob der zu behandelnde Patient ein so genannter Responder oder Non-Responder ist. Die Praxis hat gezeigt, dass nur 25 % der therapierten Patienten auf die Behandlung angesprochen haben, also Responder sind. Diese zeigten jedoch eine sehr gute Ansprechrate und eine verlängerte Überlebenszeit, bei einigen Patienten über 55 Monate (Hodi et. al. N Engl J Med Aug 2010). Um zukünftig noch mehr Patienten erfolgreich zu therapieren, ist es erforderlich, die Responder-Rate zu steigern. Da es sich hier um eine Monotherapie handelt, lag es nahe, Kombinationstherapien zu testen. Gleichzeitig sollte neben der höheren Ansprechrate von Erkrankten auch die Überlebenszeit verbessert werden. Eine erste klinische Studie Phase I verlief erfolgreich. Auf die Daten gehen wir später noch ein. Nebenwirkungen Im Vergleich zur bisherigen Therapie mit Proleukin (IL-2) konnte die Zahl der Langzeitüberlebenden von 10 % auf über 20 % mehr als verdoppelt werden. Trotz der Steigerung der Lebenszeit ist auch diese Therapie mit Risiken behaftet, ca. 5 % der Patienten verstarben an der potenzierten Immunreaktion. In der nachfolgenden Grafik ist schematisch dargestellt, wie die aktuelle Krebs-Chemotherapie im Kontext mit der immun-onkologischen Behandlung gesehen wird. 16 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung Anteil Überlebender Immuntherapie vs. konventionelle Chemotherapie (bei Respondern) Immuntherapie Kombination Chemotherapie Immuntherapie Monotherapie Kontrolle Lebenserwartung Quelle: Citi Research Da es bei der Chemotherapie ebenfalls Responder und Non-Responder gibt und auch die behandelten Patienten Resistenzen gegenüber der Substanz bilden, sinkt die Überlebensrate entsprechend. Von der Immun-Monotherapie verspricht man sich bei den Respondern eine gesteigerte Überlebensrate. Eine dauerhafte Therapie führt zu einer anhaltenden „Bekämpfung“ der Tumorzellen (man spricht von einer „Chronifizierung“ der Krebserkrankung), und aufgrund dessen kann eine höhere Lebenserwartung bei einigen Patienten gesichert werden. Von den aktuell durchgeführten klinischen Studien mit einer Kombinationstherapie, d. h. die Blockierung zweier Signalsysteme zwischen Tumor und TZellen, soll zum einen die Anzahl der Responder weiter erhöht und zum anderen die Lebenserwartung stark gesteigert werden. Im optimalen Fall bewirkt sie sogar eine komplette Tumorremission. Die Forschung- und Entwicklung von Kombinationstherapien sind jedoch noch in einem frühen Stadium. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob sich auch die Nebenwirkungen bei diesem Therapieregime verstärken. Inwieweit dieser immunologische Therapieansatz die Behandlung von Krebs revolutionieren kann, muss die Zukunft zeigen. Ein weltweites Forum für neue Daten und Ergebnisse bietet die ASCO. 17 apoFokus apoResearch Anlageinformation Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2014 Die ASCO in den USA ist die wichtigste Veranstaltung für die neuesten Informationen der Klinik und Wissenschaft für die Behandlung von bzw. für neue Ansatzpunkte und Zielmoleküle gegen Krebserkrankungen. Auszug der vorgestellten Daten auf der ASCO 2014 Unternehmen Kooperationspartner Roche Bristol Myers Squibb AstraZeneca monoklonaler Antikörper Indikation Zielrezeptor MPDL3280 Blasenkrebs PD-L1 MK3475 Kopf- u. Halskrebs PD-L1 Nivolumab / Ipilimumab Lungenkrebs PD-L1/CTLA4 Nivolumab / Ipilimumab metast. Nierenkrebs PD-L1/CTLA4 Incyte Ipilimumab / IDO-1 Hautkrebs PD-L1 Amgen Ipilimumab / T-VEC Hautkrebs PD-L1 MEDI4736 Lungenkrebs antiPD-L1 AZD9291 EGFR-Rezeptor Merck & Co. MK3475 Lungenkrebs PD-L1+ Eli Lilly LY2835219 Lungenkrebs CDK4/6 Quelle: ASCO Kombinationstherapie Im Jahr 2013 stellte Bristol Myers Squibb auf der Konferenz die Daten einer Kombinationstherapie von Ipilimumab (Yervoy) (CTLA-4-Zielrezeptor) mit dem neuen monoklonalen Antikörper Nivolumab (PD-1 Zielrezeptor) mit sehr guten Ergebnissen in einer Phase I Studie vor. Die objektive Responder Rate (ORR = objective response rate) in der Gruppe der Kombinationstherapie lag bei 40 % und entspricht fast einer Verdopplung gegenüber den Monotherapie-Ergebnissen mit Ipilumumab (Yervoy). Bei 65 % der so behandelten Patienten konnte eine klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden. In einer weiteren Untersuchung mit einer Maximaldosis, unter der Prämisse einer noch vertretbaren Nebenwirkungsrate, lag die ORR bei 53 % und in über 80 % der Responder konnte eine Tumorreduktion beobachtet werden (Wolchok et. al. N Eng J Med July 2013). Diese Ergebnisse der Kombinationstherapie zeigen, dass die in der Grafik schematisch aufgezeigten Annahmen, durch Wirkstoffkombinationen eine höhere Ansprechrate der Patienten zu erreichen, möglich sind. Weitere kombinierte Therapieansätze mit Wirkstoffen für die Beeinflussung der Signalsysteme zwischen Immunsystem und Tumorzellen werden derzeit in klinischen Prüfungen getestet. 18 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Vielversprechende Zukunftsperspektiven Vielversprechende Zukunftsperspektiven Die Aussichten in der Immuntherapie gegen Krebserkrankungen scheinen positiv zu sein. Jedoch ist man bei vielen Tumoren nicht sicher, ob sie auch ein spezifisches Signalsystem besitzen (oder es nur noch nicht gefunden wurde), so dass es durch das Immunsystem angreifbar ist. Beispielsweise ist man davon ausgegangen, dass eine Immuntherapie bei den Krebsarten nichtkleinzelliges Lungenkarzinom oder Hals- und Kopfkrebs keine Therapieoption sei. Biomarker- basierte Monotherapie PDL1 Status Vorläufige Daten von Bristol Myers Squibb zeigen positive Ergebnisse bei der Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms, allerdings nur bei Patienten, die einen positiven PDL1+ Status besitzen. Vor der Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Nivolumab wurde bei jedem Patienten der PDL1 Status, ob positiv oder negativ, über einen Biomarker diagnostiziert. Die Monotherapie der Patienten mit positivem PDL1+ Status erreichte eine Ansprechrate (ORR) von 50 % der Patienten, während die negativen PDL1- Erkrankten keinerlei Ansprache (ORR = 0 %) auf den monoklonalen Antikörper zeigten. Eine Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab zeigte in beiden Fällen, im Gegensatz zur Kombinationstherapie in der Indikation Hautkrebs (Yervoy), keine signifikante Erhöhung der Wirksamkeit. Da zudem mehr Nebenwirkungen auftraten, ist eine Kombi-Therapie mit diesen Wirkstoffen nicht zu rechtfertigen. Im Verlauf weiterer Zulassungsstudien mit einer höheren Anzahl an Patienten muss sich die Responder-Rate (ORR) jedoch bestätigen bzw. die Wirksamkeit bei den PDL1+ therapierten Patienten bewahrheiten. Diagnostik Eine Vorselektion der krebserkrankten Patienten erscheint anhand des obigen Beispiels sinnvoll. Die Diagnostik-Industrie und die forschenden Unternehmen in der Immun-Onkologie werden weitere Kooperationen in diesem Therapiegebiet eingehen, um eine hohe Effizienz bei der Behandlung zu erreichen. Dies ist ein weiterer Schritt in die personalisierte Medizin. PD1 negative Patienten Stellt sich nach den positiven Ergebnissen für die Responder natürlich die Frage, wie können die Non-Responder therapiert werden? Und warum reagieren die Krebserkrankten nicht auf die Therapie? 19 apoFokus apoResearch Anlageinformation Vielversprechende Zukunftsperspektiven Auf der ASCO 2014 gab es auch hier Antworten. Bei einem PD1 negativen Status dringen die Immunzellen nicht in das Tumorgewebe ein. Es wurden Ergebnisse vorgestellt, dass beispielsweise durch eine vorher durchgeführte Chemotherapie oder eine Bestrahlung ein positiver PD1-Status induziert werden kann. Aufgrund dessen funktioniert wiederum die Therapie mit einem therapeutischen monoklonalen Antikörper, der den PD1-Rezeptor inhibiert und die Immunzellen in den Tumor eindringen. Genauere Daten bezüglich der Responder-Raten durch diese Vorbehandlung liegen derzeit noch nicht vor, werden jedoch in naher Zukunft auch publiziert werden. Evolution oder Revolution? In der augenblicklichen Momentaufnahme scheint die Entwicklung in der Immun-Onkologie eher eine Revolution in der Krebstherapie zu sein. Vordergründig könnte sie, bei erfolgreicher Behandlung durch die Unterbrechung der Signalsysteme, eine Abkehr von den bisherigen Therapieschemata auslösen. Bisher war es das Ziel, den Tumor durch die Therapiemöglichkeiten (Chemotherapie, Bestrahlung) direkt zu zerstören. Die Systematik wandelt sich in die Richtung, dass durch die Aktivierung des Immunsystems eine indirekte Vernichtung der Krebszellen angestrebt wird und im Idealfall die normalen Körperzellen verschont bleiben. Die Beeinflussung der Mikroumgebung des Tumors durch die Blockade der „TumorTarnsysteme“ und die Aktivierung des Immunsystems, um die Krebsgeschwüre auf natürliche Weise zu vernichten, ist ein vielversprechender Therapieansatz. Allerdings ist es nur eine Sichtweise der Situation. Bisher werden nur bestimmte Krebsarten in klinischen Prüfungen getestet, von denen man weiß, dass sie diese Signalsysteme bzw. Interaktionen besitzen. Derzeit schätzt man, dass ca. 60 % der Krebstumore das PD1/PD-L1 System besitzen und damit immunonkologisch therapierbar sind. Inwieweit die restlichen 40 % mit dieser Behandlungsmethode erreicht werden können, ist derzeit unklar. Ob sich diese Behandlungserfolge auch bei einer höheren Population von Erkrankten bewerkstelligen lassen, wird also die Zukunft zeigen. Im Idealfall können alle Patienten profitieren, die Variation der derzeit in den klinischen Prüfungen befindlichen monoklonalen Antikörper in den verschiedenen Indikationen ist hoch. 20 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Vielversprechende Zukunftsperspektiven CELG AMGN MRCG LLY NOVN PFE GSK MRK AZN ROG BMY Nachfolgend eine Kurzübersicht der großen Pharmakonzerne und die Angriffspunkte in der immuntherapeutischen Krebsbehandlung Checkpoint-Blockade CTLA4 PD1 PD-L1 LAG-3 KIR CSF1R Checkpoint Co-Stimulatoren CD137 CD40 OX40 TGFß Zell-Therapie Therapeutische Impfstoffe Unternehmen: BMY = Bristol Myers Squibb; ROG = Roche; AZN = AstraZeneca; MRK = Merck & Co.; GSK = GlaxoSmithKline; PFE = Pfizer; NOVN = Novartis; LLY = Eli Lilly; MRCG = Merck KGaA; AMGN = Amgen; CELG = Celgene Quelle: Unternehmensberichte; nur klinische Entwicklungsprojekte Weitere Pharma- und Biotechnologieunternehmen forschen ebenfalls auf dem gebiet der Immun-Onkologie, die Liste stellt nur eine Momentaufnahme der großen Pharmakonzerne dar. Neue Zielrezeptoren Allein in 2012 wurden 47 neue Checkpoint-Rezeptoren in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. Dies lässt die Hoffnung aufkeimen, dass jeder Patient von dieser Therapieinnovation profitieren könnte. Die Forschung ist aufgefordert, zu prüfen, inwieweit durch ein An- oder Abschalten dieser gefundenen Rezeptoren ebenfalls Krebszellen zerstört werden können oder die Interaktionen mit anderen Rezeptoren eine wirksamere Heilung begünstigen. 21 apoFokus apoResearch Anlageinformation Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen Innovation Die Vielzahl der Zielmoleküle, die Wirkungsweise in der Mono- und Kombinationstherapie der monoklonalen Antikörper, die Kombination von monoklonalen Antikörper und Chemotherapie und die Erhöhung der Responder-Raten stellen große Herausforderungen für die Pharmakonzerne dar, natürlich neben der Wirksamkeit der Therapie. Sollte eine Krebsform nicht komplett eliminiert werden können, ist es das Ziel, die Krankheit zu chronifizieren, das heißt ein dauerhaftes Erkennen der Krebszellen für das Immunsystem zu provozieren. Dieser Ansatz ähnelt der HIV-Behandlung, die sich über die Jahre von einer anfangs hohen Todesfallrate zu einer chronifizierten Erkrankung gewandelt hat. Der Schrecken dieser Viruserkrankung geht dadurch nicht verloren, aber die Überlebensrate und die Lebensqualität haben sich im Gegensatz zur Anfangszeit dramatisch verbessert. Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen Der Bereich Immun-Onkologie ist nicht nur aktuell spannend, sondern dürfte in den kommenden Jahren eines der innovativsten Forschungsgebiete bleiben. Der zugelassene monoklonale Antikörper Ipilimumab in der Indikation fortgeschrittener Hautkrebs (nicht resezierbar oder metastasierend) zeigt die Möglichkeiten dieser Therapie auf, auch wenn nur eine geringe Population der Erkrankten derzeit profitiert, diese allerdings mit sehr guten Überlebensraten. Die derzeitigen klinischen Studienergebnisse, meist Phase I, zeigen teilweise sehr hoffnungsvolle Ergebnisse. Allerdings ist es noch zu früh, euphorisch zu reagieren, auch wenn die Möglichkeiten für eine revolutionierende Krebstherapie zum Greifen nahe scheinen. Das vorgestellte Beispiel der Checkpoint-Blockade ist aber nur ein Ansatz in der Immun-Onkologie. Ein weiterer Ansatz ist der adoptive T-Zell-Transfer. Den Patienten wird Blut abgenommen, die aktiven T-Zellen, welche den Tumor angreifen, selektiert, vermehrt und dem Patienten wieder zugeführt. Auch Impfstoffe über so genannte Neo-Antigene erscheinen möglich. Die Frage, ob Revolution oder Evolution der Krebstherapie, ist aktuell offen. Sollte jeder Tumor immunologisch sensitiv sein, wäre eine Revolution in der Bekämpfung von Krebszellen erzielt. Eine Evolution, dass heißt eine neue Therapieoption ist gegeben, hat auf jeden Fall stattgefunden. 22 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen Wir sind, ob der vielen Therapieoptionen optimistisch, dass sicher einige Therapieansätze auch die Zulassung erreichen und die Grundlagenforschung noch weitere Zielmoleküle finden wird. Die Aktivierung des Immunsystems für eine Krebsbekämpfung mit einer gesteigerten Lebenserwartung der betroffenen Patienten ist aber keine Vision mehr. Investments in die ImmunTherapie Der Markt ist derzeit nur prognostisch einschätzbar und hier manifestiert sich die Einschätzung unter den Marktteilnehmern, dass in den nächsten zehn Jahren ein Umsatzpotenzial von ca. 35 Mrd. USD jährlich besteht. Bei möglicherweise umfassender Revolution in der Krebstherapie, d. h. dass alle Krebstypen immunologisch behandelbar sind, dürfte das Potenzial noch weit über die genannten 35 Mrd. USD hinaus gehen. Alleine für die Krebserkrankungen Hautkrebs, Lungenkarzinom, Niere, Kopf und Halskrebs wird das Potenzial auf ca. 28 Mrd. USD geschätzt. In diesem Zusammenhang sind die Diagnostik-Unternehmen nicht berücksichtigt, die durch die Entwicklung von Bio-Markern für eine Patientenselektion (Responder/Non-Responder) ebenfalls partizipieren. Welches weltweit agierende Pharmaunternehmen die meisten Chancen in den verschiedenen Indikationen hat oder als Erstes eine Zulassung bekommt, ist schwierig zu prognostizieren. Bei erfolgreicher Genehmigung durch die Behörden ist bei diesen hochmargigen Produkten eine entsprechende steigendende Gewinnentwicklung des Konzerns vorherbestimmt. Für einen Überblick der fundamentalen Datenlage und um sich eine Einschätzung der klinischen Studien zu verschaffen, benötigt ein Investor viel Zeit und das notwendige Hintergrundwissen. Um dennoch an diesen spannenden Zukunftsperspektiven zu partizipieren, bietet sich ein breit angelegter Fonds oder ein auf dieses Segment spezialisiertes Zertifikat an. Studie abgeschlossen am Verfasser: Dr. Uwe Färber, Finanzanalyst (CEFA) 17. September 2014 23 apoFokus apoResearch Anlageinformation 24 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? apoFokus – zuletzt erschienen Februar 2014 In-Vitro-Diagnostik – Die Zukunft hat begonnen > Ein unerlässlicher Bestandteil der Gesundheitspflege > Die Evolution des Gentests > Wachstumstreiber und Risiken für die Diagnostik Dezember 2013 Ausblick 2014 – Der langwierige Aufstieg geht weiter > Globale Konjunkturerholung verfestigt sich > Zinstief bedingt Neupositionierung > Notenbanken bleiben wachsam September 2013 Hörgeräte – Klaviatur der Klänge > Hörgeräte = Wachstumsmarkt > Therapeutische Optionen > Oligopol – wenige Hersteller dominieren den Markt > Mögliches Zukunftsszenario Januar 2013 Verzockt, verbaut, verloren …? Immobilienmärkte in Europa und den USA > Südeuropa – Dramatische Situation bei spanischen Wohnimmobilien > Nord- und Mitteleuropa – Stabilität trotz nachlassender Konjunkturdynamik > USA – Vorreiter bei der Überwindung der Immobilienkrise? November 2012 Vorsicht Falle! > Diese Fehler sollten Sie bei der Geldanlage vermeiden > Warum treten wir immer wieder in die gleichen Fallen? September 2012 Der Euro – Fluch oder Segen! > Analyse seiner Probleme > Lösungswege für eine bessere Zukunft > Ratschläge für Investoren Unsere bisher erschienenen Ausgaben können Sie im Internet unter http://www.apobank.de/apofokus abrufen. 25 apoFokus apoResearch Anlageinformation 26 Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution? 27 Deutsche Apotheker- und Ärztebank Zentrale apoResearch Richard-Oskar-Mattern-Straße 6 40547 Düsseldorf Telefon: (0211) 5998-0 Internet: http://www.apobank.de V.i.S.d.P.: Dr. Hanno Kühn Layout und Produktion: AM Publikationsmanagement Druck: SD Service-Druck GmbH & Co. KG Bussardweg 5 41468 Neuss 28
