Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?

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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
> Krebserkrankungen – eine Übersicht
> Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
> Vielversprechende Zukunftsperspektiven
Ausgabe 2│2014
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Inhalt
Immun-Onkologie: Ist Krebs zukünftig heilbar?
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Krebserkrankungen – eine Übersicht
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Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
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Vielversprechende Zukunftsperspektiven
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Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen
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Immun-Onkologie: Ist Krebs zukünftig heilbar?
Immun-Onkologie: Ist Krebs zukünftig heilbar?
Krebserkrankungen stellen die Medizin und die Pharmaindustrie immer noch
vor neue Herausforderungen. Die Fortschritte in der Behandlung von Brustkrebs sind sehr positiv zu werten, hingegen gehen aggressive Krebserkrankungen wie Lungenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs immer noch mit
einer nur geringen Lebenserwartung nach Ausbruch der Krankheit einher.
Die neu aufflammende Euphorie in der Krebsbehandlung gehört der ImmunOnkologie. Das Gebiet ist nicht neu, aber erst durch die Erkenntnisse der Interaktionen zwischen Krebszellen und den T-Lymphozyten (Gruppe von weißen Blutzellen für die Immunabwehr) des Immunsystems konnten neue Wege
beschritten werden. Der erste Erfolg war die Zulassung von Yervoy (Ipilimumab), einem monoklonalen Antikörper (immunologisch aktive Proteine, die
von einer Zelllinie abstammen), in der Behandlung des Hautkrebses.
Ziel der Wirkstoffe ist es, die Signalsysteme zwischen den T-Zellen und den
entarteten Körperzellen zu unterbinden, damit die Krebszellen als „körperfremd“ vom Immunsystem erkannt und vernichtet werden können. Erst durch
die Aufklärung der „Tarnmechanismen“ der Tumorzellen ist dieser Angriffspunkt durch Medikamente möglich geworden.
Auf der ASCO 2014 (American Society of Clinical Oncology) wurden auch für
die Signalsysteme neue klinische Studienergebnisse vorgestellt, die aufgrund
der guten Wirksamkeit teilweise sehr ermutigend waren. Aber es gab auch
aufgrund niedriger Responder-Raten oder starker Unverträglichkeiten Enttäuschungen. Jedoch sind alle forschenden Pharmafirmen weiterhin auf der Suche nach neuen Wirkstoffen.
Nebenwirkungen können durch die teilweise überschießende Reaktion des
Immunsystems tödlich verlaufen. Ein weiteres Problem ist die geringe Ansprechrate (Responder) der erkrankten Patienten auf die Wirkstoffe (meist
monoklonale Antikörper).
Neben der Monotherapie werden nun auch Kombinationen eingesetzt, beispielsweise werden zwei Signalsysteme gleichzeitig unterbrochen. Dies führt
bei manchen Therapien dazu, dass mehr Patienten auf die Behandlung ansprechen.
Aber auch die Kombination, nicht nur von monoklonalen Antikörpern auf verschiedene Signalsysteme, könnte aussichtsreich sein. Man hat festgestellt,
dass so genannte Non-Responder nach einer Strahlentherapie sensitiv für die
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Immun-Onkologie: Ist Krebs zukünftig heilbar?
immun-onkologische Behandlung wurden. Dies zeigt die Perspektive für eine
breite Anwendung gegen viele Krebsarten auf.
Eine Vorselektion von Erkrankten durch einen Biomarker, der mittels diagnostischer Parameter die Patienten herausfiltert, die auf die Therapie ansprechen, würde die Effektivität der Behandlung erhöhen. Geeignete diagnostische Verfahren müssen jedoch noch entwickelt werden. Dies wäre ein
weiterer Schritt in die personalisierte Medizin.
Allerdings zeichnet sich bei manchen Therapieansätzen ab, dass diese bei
bestimmten Krebstypen effektiver sind als beispielsweise eine Chemotherapie
bzw. dass die Lebenserwartung der Patienten steigt.
Es stellt sich die Frage, ob dieser neue Therapieansatz im augenblicklichen
Umfeld eine Evolution oder Revolution in der Krebsbehandlung darstellt. Eine
Evolution, sprich Weiterentwicklung, kann man heute schon für eine bestimmte Patientenklientel bestätigen. Längere Überlebensraten und eine teilweise
komplette Tumorremission sprechen für die Immun-Onkologie.
Inwieweit es sich auch um eine Revolution handelt, müssen die weiteren klinischen Studien und die Erfolge bei verschiedenen Krebsarten gegenüber den
Standardtherapien noch zeigen. Die Variationen der Signalsysteme, bisher
wurden 47 neue beschrieben, und der Einsatz vieler Wirkstoffe, die diese Systeme unterbrechen, ist vielversprechend.
Letztlich ist es aber zu früh, um die Frage „Evolution oder Revolution?“ abschließend zu beantworten. Allerdings kann mit Sicherheit heute schon gesagt werden, dass es bei bestimmten Krebsarten und vorselektierten Patientenklientel (Respondern) die Vorteile gegenüber den herkömmlichen
Therapien überwiegen.
Nicht nur für die Patienten und Ärzte, sondern auch für die forschenden
Pharmakonzerne sind die Perspektiven gut. Es wird in den nächsten zehn Jahren mit einem weltweiten Umsatzpotenzial von 35 Mrd. USD für das immunonkologische Segment gerechnet. Ein sehr lukratives Feld für die Hersteller
von entsprechenden Medikamenten, aber auch für potenzielle Investoren, die
sich an diesem möglichen Boom beteiligen wollen.
Der vorliegende Fokus soll eine Übersicht über die Immun-Onkologie und die
möglichen Zukunftsperspektiven der kommenden Jahre aufzeigen.
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Krebserkrankungen – eine Übersicht
Krebserkrankungen – eine Übersicht
Entstehung
Krebs ist ein Oberbegriff, der Krankheiten beschreibt, die jeden Teil des Körpers schädigen können. Synonyme wie maligne Tumore oder Geschwulste
werden ebenfalls verwendet.
Definition
Eine Definition von Krebs ist die Entartung von körpereigenen Zellen bzw. die
Ausbreitung und das Wachstum dieser Zellen. Ausgehend von einem Primärtumor können diese Zellen infiltrierend wachsen, d. h. andere Organe ebenfalls infizieren oder Metastasen bilden, die sich im Körper ausbreiten.
Die Entwicklung von einer normalen Körperzelle zu einer Tumorzelle ist ein
mehrstufiger Prozess bis hin zu einem Tumor. Diese Zellveränderungen beruhen meistens auf dem Wechselspiel zwischen den Genen und von außen einwirkenden Substanzen oder Umwelteinflüssen.
Krebserreger
Es werden drei Kategorien von Krebserregern unterschieden: Physikalische
(beispielsweise UV-Licht oder ionisierende Strahlung), chemische (beispielsweise Aflatoxine, Arsen oder die Inhaltsstoffe von Zigaretten) und biologische
(z. B. Infektionen von Viren, Bakterien oder Parasiten).
Höhere Lebenserwartung
Die Alterung des menschlichen Körpers spielt auch eine große Rolle bei der
Entstehung von Krebs. Die wichtigste Ursache hierfür ist eine unvollständige
oder wenig effektive Reparatur von genetischen Fehlern bei der Zellteilung.
Risikofaktoren
Weitere Risikofaktoren sind, neben dem Rauchen, der Alkohol, eine ungesunde Ernährungsweise und Bewegungsmangel. Weiterhin können Infektionen
mit Hepatitis B- (HBV) oder Hepatitis C-Viren (HCV) und einige Untertypen des
menschlichen Papilloma-Virus Krebs auslösen.
Allein diese Risikofaktoren stehen für mehr als 30 % der Todesfälle einer
Krebserkrankung. Durch die Änderung der Lebensweise bzw. Vermeidung von
krebserzeugenden Risikofaktoren kann dieser Prozentsatz dramatisch reduziert oder Krebs ganz vermieden werden.
Etablierte Therapien
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Das Wissen über die Ursachen und Varianten bei der Krebsentstehung ist die
Grundlage für die Entwicklung von effektiven Therapien. Die bisherigen Behandlungserfolge beruhen vor allem auf chirurgischen Eingriffen, der Bestrahlung und Chemotherapie.
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Krebserkrankungen – eine Übersicht
Häufigkeit von Krebserkrankungen
Zahlen für 2012
Im Jahr 2012 gab es laut WHO (World Health Organisation) weltweit ca.
14,1 Mio. Neuerkrankungen an Krebs. Insgesamt verstarben 8,2 Mio. Menschen an den Folgen von Krebs und 32,6 Mio. Menschen leben derzeit mit
ihrer Krebserkrankung (ausgehend von den Diagnosen in den letzten fünf Jahren).
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14
13
13
10
8
8
2008
2012
neue Fälle
2020*
2032*
Todesfälle
Anzahl in Millionen
Quelle: WHO, * Prognose
Die Prognose der WHO signalisiert für 2020 eine weiter steigende Zahl von
Todesfällen bzw. Neuerkrankungen von über 21 % bzw. 25 %. Bis 2032 sollen
die Zuwächse sogar bis zu 30 % weiter ansteigen.
Inzidenzrate
Die Anzahl der Neuerkrankungen (Inzidenzrate) liegt bei Männern um 25 %
höher als bei Frauen. Von 100.000 Einwohnern erkranken jedes Jahr statistisch 205 Männer im Vergleich zu 165 Frauen.
Die Inzidenzraten (Anzahl der Neuerkrankungen pro Jahr pro 100.000 Einwohner) und Mortalitätsraten (Sterblichkeit) für die häufigsten Krebserkrankungen sind in der nachfolgendem Grafik dargestellt:
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Krebserkrankungen – eine Übersicht
Alterstandardisierte Rate auf 100.000 Einwohner
Brust
Prostata
Lunge
Dickdarm
Gebärmutterhals
Magen
Leber
Gebärmutterkörper
Ovarial
Speiseröhre
Blase
Non-Hodgkin Lymphom
Leukämie
Niere
Bauchspeicheldrüse
0
10
Inzidenzrate
20
30
40
50
Sterblichkeitsrate
Quelle: WHO
Sterblichkeitsraten
Die Mortalitätsrate beim Lungenkrebs ist mit 19,4 % mit Abstand die höchste,
auch aufgrund von unzureichenden Therapiemöglichkeiten. Die Todesfälle bei
Magen-, Darm- und Leberkrebs liegen mit ca. 9 % in etwa gleich auf.
Bei den zwei geschlechtsspezifischen Krebserkrankungen wie Brustkrebs
(weitgehend) und Prostatakrebs ist die Sterblichkeitsrate mit 6,4 % bzw. 3,7 %
relativ niedrig. Dies ist wiederum auf die guten Therapiemöglichkeiten zurückzuführen, die infolge der Inzidenzraten (Brustkrebs 11,9 auf 100.000 und
Prostatakrebs 7,9 auf 100.000) sehr weit entwickelt sind.
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Krebserkrankungen – eine Übersicht
Diagnose
Krebsvorsorge
Einer der wichtigsten Faktoren zur Verringerung der Sterblichkeitsrate ist die
Früherkennung von Krebs bzw. seiner Vorläufer und eine sofortige Einleitung
der entsprechenden Therapie.
Eine Diagnose im Anfangsstadium einer Krebsart führt meist zu einem höheren Heilungserfolg und einer Lebensverlängerung. Das Bewusstsein der Menschen für die frühen Anzeichen oder Symptome zu sensibilisieren (seitens der
Krankenkassen oder Ärzte) hilft, Frühstadien von entarteten Zellen zu erkennen. Beide Seiten profitieren von diesem Zusammenspiel: Die eine durch eine
gesteigerte Lebenserwartung, die andere durch geringere Kosten bzw. Heilerfolge.
Screening-Programm
Mammografie
Hilfreich sind auch breit angelegte Screening-Programme, die in Deutschland
beispielsweise bei Brustkrebs seit Jahrzehnten durchgeführt werden. Voraussetzung sind natürlich eindeutig bestimmbare diagnostische Parameter, um
Vorstufen von Krebs erkennen zu können. Des Weiteren sind diese breit angelegten Auswahlprüfungsverfahren vor allem für häufig auftretende Krebsarten
gut geeignet, da eine breite risikobehaftete Population kosteneffektiv erfasst
werden kann.
Screening - Methoden
Visuelle Beurteilung
Gerade bei Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs können durch eine visuelle
Prüfung sehr häufig Frühstadien von entarteten Zellen erkannt bzw. bei Verdachtsmomenten weitergehende Untersuchungen durchgeführt werden.
Labor-Diagnose
Durch Labor-Diagnosen können beispielsweise auch die Gut- oder Bösartigkeit von Zellwucherungen festgestellt werden. Die Züchtung von Zellkulturen
ist eine weitere Option, um beispielsweise mit genügend Zellmaterial genetische Bestandsaufnahmen durchzuführen.
Röntgenuntersuchung
Beispielhaft steht hier die Früherkennung für Brustkrebs (Mammografie), die
bereits seit den 70er Jahren in bestimmten Ländern durchgeführt wird (Skan9
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Krebserkrankungen – eine Übersicht
dinavien bzw. Großbritannien waren die ersten). Diese Reihenuntersuchungen
werden derzeit allerdings infrage gestellt, da anscheinend nur eine moderate
Reduktion der brustkrebsspezifischen Mortalität erreicht werden kann.
Therapie
Die etablierten Verfahren für die Behandlung von Krebserkrankungen sind die
chirurgische Entfernung des Tumors, die Bestrahlungstherapie (beispielsweise
bei inoperablen Tumoren oder als Nachsorge) und die Chemotherapie. Wichtig
für alle Vorgehensweisen ist die sorgfältige Auswahl jeder Methode für die
höchstmögliche Effizienz bei der Therapie einer Krebsart.
Ziel jeder Behandlung ist die Heilung der Krebserkrankung bzw. das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Im Vordergrund stehen die Verlängerung der Lebenserwartung und die Steigerung der Lebensqualität der betroffenen Patienten.
Eine Schlüsselrolle in diesem Zusammenhang kommt der Pharmaindustrie zu.
Die innovative Forschung und Entwicklung von effektiveren und wirksameren
Medikamenten bei vergleichbar geringeren bzw. überschaubaren Nebenwirkungen bereichert die Therapieoptionen für die betroffenen Patienten.
Die häufigsten Krebserkrankungen sind heute mehr oder weniger gut
therapierbar. Andere selten auftretende oder sehr aggressive Krebstumore,
welche nur ineffektiv therapierbar sind, stellen eine Herausforderung für die
Forschungs- und Entwicklungsabteilungen dar.
Im Rahmen der Forschung und Entwicklung von neuen Wirkstoffen spielen die
Zielmoleküle der Tumore eine entscheidende Rolle. Nicht ganz neu, aber stärker in den Fokus gerückt ist das Immunsystem für die Krebstherapie.
Das Immunsystem – körpereigenes Abwehrsystem
Das Immunsystem ist sehr komplex und sorgt durch verschiedene Kaskaden
und Aktivierungsmechanismen für eine Vernichtung von eingedrungenen Substanzen oder Organismen, die den Körper schädigen können. Auch entartete
Körperzellen, sofern sie als „fremd“ erkannt werden, werden vom Immunsystem eliminiert. Es gibt eine genetische (angeborene) und eine adaptive (erlernte) Immunantwort.
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Krebserkrankungen – eine Übersicht
Immuntoleranz
Eine Immuntoleranz entsteht, wenn der fremde Stoff als nicht gefährlich eingestuft wird, d. h. kein ausreichender Reiz für eine Immunantwort entsteht.
Bei Autoimmunerkrankungen richtet sich die Immunantwort gegen die normalen Körperzellen, letztlich eine Fehlregulation, die beispielsweise bei der
rheumatoiden Arthritis oder Multiple Sklerose zu finden ist.
Zelluläre Immunantwort
Die einzelnen, teilweise sehr komplexen Reaktionswege des Immunsystems
sollen hier nicht weiter behandelt werden. Im Weiteren gehen wir nur auf bestimmte Abläufe der zellulären Immunantwort ein. Diese wird durch antigenpräsentierende Zellen und T-Killerzellen ausgelöst und durch die T-Helferzellen unterstützend verstärkt.
T-Zellen sind ein essenzieller Bestandteil des Immunsystems. Ein T-ZellRezeptor ist ein Proteinkomplex auf der T-Zelle und bindet das Antigen, welches durch den MHC (MHC = major histocompatibility complex = Hauptgewebeverträglichkeitskomplex) präsentiert wird. Dieser MHC-Antigenkomplex
aktiviert den T-Zell Rezeptor, und die T-Zelle schüttet Cytokinine aus. Dadurch
werden beispielsweise sowohl T-Helfer-Zellen als auch cytotoxische T-Zellen
oder neue T-Zellen gebildet, die die Immunantwort auslösen und verstärken.
Regulationsmechanismen
Neben der Immunantwort auf „fremde Eindringlinge“ des Organismus werden
auch An- und Ausschalt-Mechanismen reguliert, um unerwünschte Angriffe
beispielsweise auf eigene gesunde Körperzellen zu verhindern.
Hintergrund sind ganz neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung über
diese An- und Aus-Regulation der T-Zellen. Diese Reaktionswege, das körpereigene T-Zell-Immunsystem so zu aktivieren, dass es auch spezifisch gegen
den Krebs vorgehen kann, erscheinen derzeit sehr vielversprechend in der
Krebstherapie.
Diese neue Vorgehensweise soll im Weiteren anhand von Beispielen beschrieben und die aktuellen Forschungsansätze bzw. Wirkstoffe, die sich bereits in der klinischen Prüfung an Patienten befinden oder bereits vermarktet
werden, sollen kurz beleuchtet werden.
Auch bei diesem neuen Therapieansatz steht die Heilung im Vordergrund.
Sollte dies nicht möglich sein, soll eine dauerhafte entzündliche Reaktion geschaffen werden, in der der Tumor durch das Immunsystem erkannt und „bekämpft“ wird, sprich eine Chronifizierung der Krebserkrankung erreicht werden kann.
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Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
Immun-Onkologie: Chronifizierung der
Krebserkrankung
Definition
Die Namensprägung Immun-Onkologie bezeichnet die Aktivierung des Immunsystems (durch verschiedene Mechanismen), um selbstständig gegen
Krebszellen vorgehen zu können und diese entweder zu vernichten oder in
Schach zu halten. Es soll also kein weiteres Wachstum des Primärtumors oder
eine Ausbreitung im Körper zugelassen werden.
Immuntherapeutische Ansätze für eine gesteigerte Immunantwort zur Eliminierung oder Verlangsamung des Wachstums von kanzerogenen Zellen wurden schon früh angewendet. Beobachtungen zeigten, dass bei einer Infektion
des Tumors durch spezielle Bakterien sich dieser zurückbildete. In den
1990iger Jahren wurden körpereigene Substanzen (Proleukin; Interleukinalpha 2a) eingesetzt, allerdings nur mit mäßigem Erfolg. Geringe ResponderRaten und starke Nebenwirkungen verhinderten eine breitere Anwendung.
Auf die Frage „Wieso erkennt und entfernt das Immunsystem die entarteten
Körperzellen nicht?“ gab es eine einfache Antwort: Die Krebszellen sind ursprünglich körpereigene Zellen und besitzen immer noch einen Teil der körpereigenen Erkennungsproteine. Somit sind sie für das Immunsystem als
nicht „fremd“ determiniert. Jedoch wie der eigentliche „Tarnmechanismus“
funktionierte, wurde erst später entdeckt.
Varianten der Immun-Onkologie
Es gibt verschiedene Varianten einer Immuntherapie, die angewendet werden
können. Einige stimulieren das Immunsystem, um die Krankheit zu
bekämpfen. Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern ist ein weiterer Weg,
um den entarteten Zellen entgegenzuwirken. Diese binden sich an TumorRezeptoren, die das Wachstum behindern bzw. eine Immunantwort auslösen
können.
Monoklonale Antikörper
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Monoklonale Antikörper sind synthetisch hergestellte Varianten von
Immunsystem-Proteinen. Antikörper eignen sich sehr gut zur
Krebsbekämpfung, da sie hochspezifisch für spezielle Proteinanteile einer
Tumorzelle entwickelt werden können, um diese zu vernichten. Alternativ
können auch die T-Zellen so beeinflusst werden, dass sie eine Immunantwort
gegen die Krebszellen bewirken.
Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
Krebsimpfstoffe
Wenn man bestimmte tumorspezifische Proteine kennt, besteht auch die
Möglichkeit, einen Impfstoff zu entwickeln, der das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregt (entsprechend einer Grippeschutzimpfung).
Unspezifische
Bei dieser Variante wird das gesamte Immunsystem unspezifisch aktiviert.
Ziel ist es, durch eine überschießende Reaktion der körpereigenen Abwehr
auch die Krebszellen zu vernichten.
Immuntherapien
Im Weiteren wollen wir auf die Therapie mit spezifischen Antiköpern eingehen,
welche sich selektiv an Proteine binden, die eine Immunantwort auslösen.
Hierbei handelt es sich um die sogenannte Immun-Checkpoint-Blockade, die
durch die Antikörper aufgehoben wird.
Immun-Checkpoint-Wirkstoffe
Immun-Checkpoint-Blockade
Obwohl sehr viele Ansätze für die Aktivierung des Immunsystems derzeit experimentell getestet werden, wollen wir im Weiteren nur auf die so genannte
Immun-Checkpoint-Blockade näher eingehen. Einerseits gibt es für diesen
Signalweg bereits ein Medikament, andererseits würde eine ausführliche Darstellung aller Therapieoptionen der unterschiedlichen Signalübertragungssysteme den Rahmen dieses Fokus überschreiten.
Im speziellen gehen wir auf den Mechanismus und die beiden Rezeptoren
CTLA-4 und PD-1/PD-L1 ein. Diese beiden Rezeptoren sind u. a. wichtig für
die Intensität und das Ausmaß der Immunantwort. Für diese beiden Rezeptoren wurden bzw. werden monoklonale Antikörper entwickelt, die als RezeptorAntagonisten fungieren.
Die Tumorzelle besitzt weiterhin die körpereigenen Rezeptoren, die das Immunsystem durch Inaktivierung der T-Zellen daran hindern, sie zu bekämpfen.
Aufgrund des schnelleren Wachstums der Krebszellen herrscht ein Überangebot dieser hemmenden Liganden. Dadurch werden die T-Zellen inaktiv gehalten, der Tumor ist „getarnt“.
Die Checkpoint-Wirkstoffe lösen eine Anti-Tumor Antwort aus, indem sie den
„Tarnmechanismus“ des Tumors durch Hemmung des Rezeptor-Ligand Systems blockieren oder die Immunsystem-Antwort potenzieren.
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Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
Spezifische Tumorantigene (beispielsweise MUC-1, Erb-2 oder MAGE-A3) sorgen für eine Tarnwirkung des Tumors und induzieren eine Immuntoleranz,
d. h. das Immunsystem erhält keinen Reiz für eine Aktivierung.
Um das Immunsystem zu aktivieren und den Tumor zu bekämpfen, müssen
Blockaden aufgehoben werden. Gerade für die beiden Rezeptor-Ligand Mechanismen PD-1/PD-L1 und CTLA-4 wurden bzw. werden monoklonale Antikörper entwickelt, um die „Tarnung“ der Krebszellen aufzuheben und eine
Zerstörung durch Aktivierung des Immunsystems mittels T-Zellen zu initiieren.
PD-1 / PD-L1 System (programmed death)
PD-1 oder per Definition „programmierter Tod“ ist ein Checkpoint Rezeptor
Molekül. Dieser PD-1-Regulationsschalter sitzt auf der Zelloberfläche der TZelle. Im Normalzustand bindet eine Körperzelle mit ihrem Liganden PD-L1 an
den Rezeptor PD-1 und die T-Zelle ist inaktiviert (Ligand-Rezeptor-Bindung =
Schlüssel-Schloß-Prinzip). Dies gilt vor allem zum Schutz der gesunden Körperzellen.
Die Tumorzelle verhindert ihre Vernichtung aufgrund der Fähigkeit, ebenfalls
den PD-L1 Liganden für das PD-1 Rezeptor-Molekül der T-Zelle zu bilden. Dieser natürlich produzierte Ligand bindet sich an das PD-1 der T-Zelle und stimuliert dadurch die Inaktivität. Aufgrund der stärkeren Zellteilung der Tumorzellen entsteht ein Überangebot an Liganden. Abhilfe wird durch eine
Blockade des PD-L1 Liganden geschaffen, wodurch die Tumorzellen für das
Immunsystem „sichtbar“ und die T-Zellen für eine Vernichtung aktiviert werden.
Das Ziel einer Immuntherapie ist es nun, den Checkpoint-Inhibitor entweder
an den PD-1 Rezeptor oder den PD-L1 Liganden zu binden, um dadurch die
Interaktion der Zellen zu unterbinden. Damit kann die T-Zelle die Tumorzelle
wieder attackieren.
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Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
Zielpunkte der Checkpoint-Inhibitoren
MHC = Major Histocompatibility Complex (Hauptgewebeverträglichkeitskomplex); TZR = T-Zell-Rezeptor
Quelle: Adaptiert nach Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012; apoBank (angepasst)
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte antigen-4)
Im Gegensatz zu den T-Zellen mit PD-1 Rezeptor, die vorwiegend in das periphere Gewebe abwandern bzw. dort aktiviert werden, sitzt der CTLA-4 Rezeptor auf der Oberfläche der T-Helfer-Zellen und ist in einem früheren Stadium
der T-Zell-Aktivierung involviert. Er agiert als „Ausschalter“, d. h. die T-Zelle ist
inaktiv, solange der Rezeptor von seinem Liganden besetzt ist.
Der Ligand wird auf antigenpräsentierenden Zellen, beispielsweise den im
ganzen Körper verbreiteten dendritischen Zellen, gebildet. Die Wirkungsweise
einer Blockade der CTLA-4 Rezeptoren durch monoklonale Antikörper verursacht eine Verstärkung der Immunantwort, d. h. die T-Zellen werden aktiviert
und können Krebszellen aufspüren und angreifen.
Therapiebeispiel
Yervoy (Ipilimumab)
Der Einsatz von Wirkstoffen für eine Unterbrechung der Signalwege zwischen
Krebs und immunologischen Zellen wird derzeit in den Forschungslaboren
forciert. Das zugelassene Medikament Yervoy (Ipilimumab) wurde von der
Firma Bristol Myers Squibb (BMS) entwickelt und ist für die Behandlung des
fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms (Hautkrebs) für Erwachsene zugelassen. Für diese Indikation gibt es in Deutschland
keinen Therapiestandard. Die Mortalitätsrate im ersten Jahr beträgt 75 %.
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Wirkungsweise
Der vollständig humanisierte, monoklonale Antikörper bindet spezifisch an die
CTLA-4 Proteine auf den T-Helfer Zellen. Dadurch wird die CTLA-4 vermittelte
T-Zell Hemmung aufgehoben und es resultiert eine anhaltende T-Zell Aktivierung, T-Zell Proliferation und eine Infiltration aktivierter tumorspezifischer TZellen in den Tumor, die zum Tumorzelltod führt.
Ansprechrate
Die Wirkung ist jedoch davon abhängig, ob der zu behandelnde Patient ein so
genannter Responder oder Non-Responder ist. Die Praxis hat gezeigt, dass
nur 25 % der therapierten Patienten auf die Behandlung angesprochen haben,
also Responder sind. Diese zeigten jedoch eine sehr gute Ansprechrate und
eine verlängerte Überlebenszeit, bei einigen Patienten über 55 Monate (Hodi
et. al. N Engl J Med Aug 2010).
Um zukünftig noch mehr Patienten erfolgreich zu therapieren, ist es erforderlich, die Responder-Rate zu steigern. Da es sich hier um eine Monotherapie
handelt, lag es nahe, Kombinationstherapien zu testen. Gleichzeitig sollte neben der höheren Ansprechrate von Erkrankten auch die Überlebenszeit verbessert werden. Eine erste klinische Studie Phase I verlief erfolgreich. Auf die
Daten gehen wir später noch ein.
Nebenwirkungen
Im Vergleich zur bisherigen Therapie mit Proleukin (IL-2) konnte die Zahl der
Langzeitüberlebenden von 10 % auf über 20 % mehr als verdoppelt werden.
Trotz der Steigerung der Lebenszeit ist auch diese Therapie mit Risiken behaftet, ca. 5 % der Patienten verstarben an der potenzierten Immunreaktion.
In der nachfolgenden Grafik ist schematisch dargestellt, wie die aktuelle
Krebs-Chemotherapie im Kontext mit der immun-onkologischen Behandlung
gesehen wird.
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
Anteil Überlebender
Immuntherapie vs. konventionelle Chemotherapie (bei Respondern)
Immuntherapie Kombination
Chemotherapie
Immuntherapie Monotherapie
Kontrolle
Lebenserwartung
Quelle: Citi Research
Da es bei der Chemotherapie ebenfalls Responder und Non-Responder gibt
und auch die behandelten Patienten Resistenzen gegenüber der Substanz
bilden, sinkt die Überlebensrate entsprechend. Von der Immun-Monotherapie
verspricht man sich bei den Respondern eine gesteigerte Überlebensrate.
Eine dauerhafte Therapie führt zu einer anhaltenden „Bekämpfung“ der Tumorzellen (man spricht von einer „Chronifizierung“ der Krebserkrankung), und
aufgrund dessen kann eine höhere Lebenserwartung bei einigen Patienten
gesichert werden.
Von den aktuell durchgeführten klinischen Studien mit einer Kombinationstherapie, d. h. die Blockierung zweier Signalsysteme zwischen Tumor und TZellen, soll zum einen die Anzahl der Responder weiter erhöht und zum anderen die Lebenserwartung stark gesteigert werden. Im optimalen Fall bewirkt
sie sogar eine komplette Tumorremission.
Die Forschung- und Entwicklung von Kombinationstherapien sind jedoch noch
in einem frühen Stadium. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob
sich auch die Nebenwirkungen bei diesem Therapieregime verstärken.
Inwieweit dieser immunologische Therapieansatz die Behandlung von Krebs
revolutionieren kann, muss die Zukunft zeigen. Ein weltweites Forum für neue
Daten und Ergebnisse bietet die ASCO.
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Immun-Onkologie: Chronifizierung der Krebserkrankung
ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2014
Die ASCO in den USA ist die wichtigste Veranstaltung für die neuesten Informationen der Klinik und Wissenschaft für die Behandlung von bzw. für neue
Ansatzpunkte und Zielmoleküle gegen Krebserkrankungen.
Auszug der vorgestellten Daten auf der ASCO 2014
Unternehmen
Kooperationspartner
Roche
Bristol Myers Squibb
AstraZeneca
monoklonaler Antikörper Indikation
Zielrezeptor
MPDL3280
Blasenkrebs
PD-L1
MK3475
Kopf- u. Halskrebs
PD-L1
Nivolumab / Ipilimumab Lungenkrebs
PD-L1/CTLA4
Nivolumab / Ipilimumab metast. Nierenkrebs
PD-L1/CTLA4
Incyte
Ipilimumab / IDO-1
Hautkrebs
PD-L1
Amgen
Ipilimumab / T-VEC
Hautkrebs
PD-L1
MEDI4736
Lungenkrebs
antiPD-L1
AZD9291
EGFR-Rezeptor
Merck & Co.
MK3475
Lungenkrebs
PD-L1+
Eli Lilly
LY2835219
Lungenkrebs
CDK4/6
Quelle: ASCO
Kombinationstherapie
Im Jahr 2013 stellte Bristol Myers Squibb auf der Konferenz die Daten einer
Kombinationstherapie von Ipilimumab (Yervoy) (CTLA-4-Zielrezeptor) mit dem
neuen monoklonalen Antikörper Nivolumab (PD-1 Zielrezeptor) mit sehr guten
Ergebnissen in einer Phase I Studie vor.
Die objektive Responder Rate (ORR = objective response rate) in der Gruppe
der Kombinationstherapie lag bei 40 % und entspricht fast einer Verdopplung
gegenüber den Monotherapie-Ergebnissen mit Ipilumumab (Yervoy). Bei 65 %
der so behandelten Patienten konnte eine klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.
In einer weiteren Untersuchung mit einer Maximaldosis, unter der Prämisse
einer noch vertretbaren Nebenwirkungsrate, lag die ORR bei 53 % und in über
80 % der Responder konnte eine Tumorreduktion beobachtet werden
(Wolchok et. al. N Eng J Med July 2013).
Diese Ergebnisse der Kombinationstherapie zeigen, dass die in der Grafik
schematisch aufgezeigten Annahmen, durch Wirkstoffkombinationen eine
höhere Ansprechrate der Patienten zu erreichen, möglich sind. Weitere kombinierte Therapieansätze mit Wirkstoffen für die Beeinflussung der Signalsysteme zwischen Immunsystem und Tumorzellen werden derzeit in klinischen
Prüfungen getestet.
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Vielversprechende Zukunftsperspektiven
Vielversprechende Zukunftsperspektiven
Die Aussichten in der Immuntherapie gegen Krebserkrankungen scheinen positiv zu sein. Jedoch ist man bei vielen Tumoren nicht sicher, ob sie auch ein
spezifisches Signalsystem besitzen (oder es nur noch nicht gefunden wurde),
so dass es durch das Immunsystem angreifbar ist.
Beispielsweise ist man davon ausgegangen, dass eine Immuntherapie bei den
Krebsarten nichtkleinzelliges Lungenkarzinom oder Hals- und Kopfkrebs keine
Therapieoption sei.
Biomarker- basierte
Monotherapie
PDL1 Status
Vorläufige Daten von Bristol Myers Squibb zeigen positive Ergebnisse bei der
Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms, allerdings nur bei Patienten,
die einen positiven PDL1+ Status besitzen.
Vor der Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Nivolumab wurde bei jedem Patienten der PDL1 Status, ob positiv oder negativ, über einen Biomarker
diagnostiziert. Die Monotherapie der Patienten mit positivem PDL1+ Status
erreichte eine Ansprechrate (ORR) von 50 % der Patienten, während die negativen PDL1- Erkrankten keinerlei Ansprache (ORR = 0 %) auf den monoklonalen Antikörper zeigten.
Eine Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab zeigte in beiden Fällen,
im Gegensatz zur Kombinationstherapie in der Indikation Hautkrebs (Yervoy),
keine signifikante Erhöhung der Wirksamkeit. Da zudem mehr Nebenwirkungen auftraten, ist eine Kombi-Therapie mit diesen Wirkstoffen nicht zu rechtfertigen.
Im Verlauf weiterer Zulassungsstudien mit einer höheren Anzahl an Patienten
muss sich die Responder-Rate (ORR) jedoch bestätigen bzw. die Wirksamkeit
bei den PDL1+ therapierten Patienten bewahrheiten.
Diagnostik
Eine Vorselektion der krebserkrankten Patienten erscheint anhand des obigen
Beispiels sinnvoll. Die Diagnostik-Industrie und die forschenden Unternehmen
in der Immun-Onkologie werden weitere Kooperationen in diesem Therapiegebiet eingehen, um eine hohe Effizienz bei der Behandlung zu erreichen. Dies
ist ein weiterer Schritt in die personalisierte Medizin.
PD1 negative Patienten
Stellt sich nach den positiven Ergebnissen für die Responder natürlich die
Frage, wie können die Non-Responder therapiert werden? Und warum reagieren die Krebserkrankten nicht auf die Therapie?
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Vielversprechende Zukunftsperspektiven
Auf der ASCO 2014 gab es auch hier Antworten. Bei einem PD1 negativen
Status dringen die Immunzellen nicht in das Tumorgewebe ein. Es wurden
Ergebnisse vorgestellt, dass beispielsweise durch eine vorher durchgeführte
Chemotherapie oder eine Bestrahlung ein positiver PD1-Status induziert werden kann. Aufgrund dessen funktioniert wiederum die Therapie mit einem therapeutischen monoklonalen Antikörper, der den PD1-Rezeptor inhibiert und
die Immunzellen in den Tumor eindringen.
Genauere Daten bezüglich der Responder-Raten durch diese Vorbehandlung
liegen derzeit noch nicht vor, werden jedoch in naher Zukunft auch publiziert
werden.
Evolution oder Revolution?
In der augenblicklichen Momentaufnahme scheint die Entwicklung in der Immun-Onkologie eher eine Revolution in der Krebstherapie zu sein. Vordergründig könnte sie, bei erfolgreicher Behandlung durch die Unterbrechung der
Signalsysteme, eine Abkehr von den bisherigen Therapieschemata auslösen.
Bisher war es das Ziel, den Tumor durch die Therapiemöglichkeiten (Chemotherapie, Bestrahlung) direkt zu zerstören.
Die Systematik wandelt sich in die Richtung, dass durch die Aktivierung des
Immunsystems eine indirekte Vernichtung der Krebszellen angestrebt wird
und im Idealfall die normalen Körperzellen verschont bleiben. Die Beeinflussung der Mikroumgebung des Tumors durch die Blockade der „TumorTarnsysteme“ und die Aktivierung des Immunsystems, um die Krebsgeschwüre auf natürliche Weise zu vernichten, ist ein vielversprechender Therapieansatz.
Allerdings ist es nur eine Sichtweise der Situation. Bisher werden nur bestimmte Krebsarten in klinischen Prüfungen getestet, von denen man weiß,
dass sie diese Signalsysteme bzw. Interaktionen besitzen. Derzeit schätzt
man, dass ca. 60 % der Krebstumore das PD1/PD-L1 System besitzen und
damit immunonkologisch therapierbar sind. Inwieweit die restlichen 40 % mit
dieser Behandlungsmethode erreicht werden können, ist derzeit unklar.
Ob sich diese Behandlungserfolge auch bei einer höheren Population von Erkrankten bewerkstelligen lassen, wird also die Zukunft zeigen. Im Idealfall
können alle Patienten profitieren, die Variation der derzeit in den klinischen
Prüfungen befindlichen monoklonalen Antikörper in den verschiedenen Indikationen ist hoch.
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Vielversprechende Zukunftsperspektiven
CELG
AMGN
MRCG
LLY
NOVN
PFE
GSK
MRK
AZN
ROG
BMY
Nachfolgend eine Kurzübersicht der großen Pharmakonzerne und die Angriffspunkte in
der immuntherapeutischen Krebsbehandlung
Checkpoint-Blockade
CTLA4
PD1
PD-L1
LAG-3
KIR
CSF1R
Checkpoint Co-Stimulatoren
CD137
CD40
OX40
TGFß
Zell-Therapie
Therapeutische Impfstoffe
Unternehmen: BMY = Bristol Myers Squibb; ROG = Roche; AZN = AstraZeneca;
MRK = Merck & Co.; GSK = GlaxoSmithKline; PFE = Pfizer; NOVN = Novartis;
LLY = Eli Lilly; MRCG = Merck KGaA; AMGN = Amgen; CELG = Celgene
Quelle: Unternehmensberichte; nur klinische Entwicklungsprojekte
Weitere Pharma- und Biotechnologieunternehmen forschen ebenfalls auf dem
gebiet der Immun-Onkologie, die Liste stellt nur eine Momentaufnahme der
großen Pharmakonzerne dar.
Neue Zielrezeptoren
Allein in 2012 wurden 47 neue Checkpoint-Rezeptoren in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. Dies lässt die Hoffnung aufkeimen, dass jeder
Patient von dieser Therapieinnovation profitieren könnte. Die Forschung ist
aufgefordert, zu prüfen, inwieweit durch ein An- oder Abschalten dieser gefundenen Rezeptoren ebenfalls Krebszellen zerstört werden können oder die
Interaktionen mit anderen Rezeptoren eine wirksamere Heilung begünstigen.
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Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen
Innovation
Die Vielzahl der Zielmoleküle, die Wirkungsweise in der Mono- und Kombinationstherapie der monoklonalen Antikörper, die Kombination von monoklonalen Antikörper und Chemotherapie und die Erhöhung der Responder-Raten
stellen große Herausforderungen für die Pharmakonzerne dar, natürlich neben
der Wirksamkeit der Therapie.
Sollte eine Krebsform nicht komplett eliminiert werden können, ist es das
Ziel, die Krankheit zu chronifizieren, das heißt ein dauerhaftes Erkennen der
Krebszellen für das Immunsystem zu provozieren.
Dieser Ansatz ähnelt der HIV-Behandlung, die sich über die Jahre von einer
anfangs hohen Todesfallrate zu einer chronifizierten Erkrankung gewandelt
hat. Der Schrecken dieser Viruserkrankung geht dadurch nicht verloren, aber
die Überlebensrate und die Lebensqualität haben sich im Gegensatz zur Anfangszeit dramatisch verbessert.
Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen
Der Bereich Immun-Onkologie ist nicht nur aktuell spannend, sondern dürfte
in den kommenden Jahren eines der innovativsten Forschungsgebiete bleiben.
Der zugelassene monoklonale Antikörper Ipilimumab in der Indikation fortgeschrittener Hautkrebs (nicht resezierbar oder metastasierend) zeigt die Möglichkeiten dieser Therapie auf, auch wenn nur eine geringe Population der Erkrankten derzeit profitiert, diese allerdings mit sehr guten Überlebensraten.
Die derzeitigen klinischen Studienergebnisse, meist Phase I, zeigen teilweise
sehr hoffnungsvolle Ergebnisse. Allerdings ist es noch zu früh, euphorisch zu
reagieren, auch wenn die Möglichkeiten für eine revolutionierende Krebstherapie zum Greifen nahe scheinen.
Das vorgestellte Beispiel der Checkpoint-Blockade ist aber nur ein Ansatz in
der Immun-Onkologie. Ein weiterer Ansatz ist der adoptive T-Zell-Transfer.
Den Patienten wird Blut abgenommen, die aktiven T-Zellen, welche den Tumor
angreifen, selektiert, vermehrt und dem Patienten wieder zugeführt. Auch
Impfstoffe über so genannte Neo-Antigene erscheinen möglich.
Die Frage, ob Revolution oder Evolution der Krebstherapie, ist aktuell offen.
Sollte jeder Tumor immunologisch sensitiv sein, wäre eine Revolution in der
Bekämpfung von Krebszellen erzielt. Eine Evolution, dass heißt eine neue Therapieoption ist gegeben, hat auf jeden Fall stattgefunden.
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Immun-Onkologie: Evolution oder Revolution?
Eine neue Ära in der Krebstherapie hat begonnen
Wir sind, ob der vielen Therapieoptionen optimistisch, dass sicher einige Therapieansätze auch die Zulassung erreichen und die Grundlagenforschung noch
weitere Zielmoleküle finden wird. Die Aktivierung des Immunsystems für eine
Krebsbekämpfung mit einer gesteigerten Lebenserwartung der betroffenen
Patienten ist aber keine Vision mehr.
Investments in die ImmunTherapie
Der Markt ist derzeit nur prognostisch einschätzbar und hier manifestiert sich
die Einschätzung unter den Marktteilnehmern, dass in den nächsten zehn Jahren ein Umsatzpotenzial von ca. 35 Mrd. USD jährlich besteht. Bei möglicherweise umfassender Revolution in der Krebstherapie, d. h. dass alle Krebstypen immunologisch behandelbar sind, dürfte das Potenzial noch weit über die
genannten 35 Mrd. USD hinaus gehen.
Alleine für die Krebserkrankungen Hautkrebs, Lungenkarzinom, Niere, Kopf
und Halskrebs wird das Potenzial auf ca. 28 Mrd. USD geschätzt. In diesem
Zusammenhang sind die Diagnostik-Unternehmen nicht berücksichtigt, die
durch die Entwicklung von Bio-Markern für eine Patientenselektion
(Responder/Non-Responder) ebenfalls partizipieren.
Welches weltweit agierende Pharmaunternehmen die meisten Chancen in den
verschiedenen Indikationen hat oder als Erstes eine Zulassung bekommt, ist
schwierig zu prognostizieren. Bei erfolgreicher Genehmigung durch die Behörden ist bei diesen hochmargigen Produkten eine entsprechende steigendende Gewinnentwicklung des Konzerns vorherbestimmt.
Für einen Überblick der fundamentalen Datenlage und um sich eine Einschätzung der klinischen Studien zu verschaffen, benötigt ein Investor viel Zeit und
das notwendige Hintergrundwissen. Um dennoch an diesen spannenden Zukunftsperspektiven zu partizipieren, bietet sich ein breit angelegter Fonds
oder ein auf dieses Segment spezialisiertes Zertifikat an.
Studie abgeschlossen am
Verfasser: Dr. Uwe Färber, Finanzanalyst (CEFA)
17. September 2014
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apoFokus – zuletzt erschienen
Februar 2014
In-Vitro-Diagnostik – Die Zukunft hat begonnen
> Ein unerlässlicher Bestandteil der Gesundheitspflege
> Die Evolution des Gentests
> Wachstumstreiber und Risiken für die Diagnostik
Dezember 2013
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September 2013
Hörgeräte – Klaviatur der Klänge
> Hörgeräte = Wachstumsmarkt
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Verzockt, verbaut, verloren …? Immobilienmärkte in Europa und den USA
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> Nord- und Mitteleuropa – Stabilität trotz nachlassender Konjunkturdynamik
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> Warum treten wir immer wieder in die gleichen Fallen?
September 2012
Der Euro – Fluch oder Segen!
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