Übersicht - Medizinische Hochschule Hannover
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Übersicht Immundefekte bei Kindern Was ist Infektanfälligkeit? Pathophysiologie Warnzeichen Diagnostik Aufbau des Immunsystems Immundefekte Defekte von B-Zellen, T-Zellen, Phagozyten Fallbeispiele Ulrich Baumann Klinische Warnzeichen Abt. Pädiatr. Pneumologie und Neonatologie Medizinische Hochschule Hannover Umwelt Nicht-mikrobielle Faktoren Mikrobielle Faktoren "Normale" Infektion Exposition von Mikroorganismen Angeborenes Immunsystem Adaptives Immunsystem "Pathologische" Infektion Nicht-genetische Faktoren 3 Genetische Faktoren Mensch nach Nat Rev Immunol 2004 Primäre* und sekundäre lymphatische Organe Mucosa-assoziiertes Lymphatisches Gewebe (MALT) Waldeyer‘scher Rachenring Thymus* Knochenmark* Peyer‘sche Plaques im Darm Lymphknoten Milz mesenteriale Lymphknoten Complement Acute phase proteins e.g. CRP Lymphknoten www-ermm.cbcu.cam.ac.uk www.brown.edu www.pennhealth.com focus.hms.harvard.edu 1 Aufbau des Immunsystems angeboren humoral Komplementfaktoren Immundefekte (ID) adaptiv Antikörper (IgG, IgA, IgM, IgE) Zytokine primär – sekundär Primäre ID: Familie von > 110 Erkrankungen Akut-Phase-Proteine zellulär Makrophagen B-Lymphozyten (via Antikörper) Neutrophile Granulozyten T-Lymphozyten Gemeinsam: Infektion, Inflammation, Autoimmunität Störung von Teilen des Immunsystems Natürliche Killerzellen ESID Registry 10,717 recorded cases of PID PhagozytenDefekte 18% Kombinierte Defekte 20% Zelluläre Defekte 10% KomplementDefekte 2% 1. Husten / Schnupfen 2. Rückenschmerzen 3. Bauchschmerzen 4. Müdigkeit ... 163 88 77 76 ... Vorstellungen pro 1000 Personenjahre Okkes et al. 2002 AntikörpermangelSyndrome 50% WHO-Klassifikation 2005: 110 definierte Krankheitsbilder Defekte der adaptiven Immunität Unser Kind ist häufig krank... B-Zell-Entwicklung 2 Antikörperklassen und Funktionen Entwicklung der Immungloblinspiegel Immunglobulin-Spiegel (% d. Erw. Norm) 120 Serum-ImmunglobulinWerte (g/ l) Geburt Kindliche IgM 100 17 80 8 Kindliche IgG 60 Mütterliche IgG 40 20 IgG 6 4 Kindliche IgA Transiente 2 IgA Hypogammaglobulinämie 0 0 10 20 30 Wochen 38 5 10 Monate 2 4 6 Jahre 8 IgM IgG spezifische humorale Immunität IgA spezifische Schleimhaut-Immunität IgM Frühantwort auf ein neues Antigen IgE Allergie, Parasitenabwehr 10 Fallbericht 1 12 Jahre altes Mädchen ab 2001 chron. Müdigkeit, Konzentrationsschwäche 2002 schlechte Gewichtszunahme, 1 x Pneumonie 2004 4 x Pneumonie, chron. trockener Husten 11/04 Gewichtsstillstand 01/05 chron. Diarrhoe Fallbericht 1 03/05 Stuhl: Lamblien 04/05 IgG IgA IgM 2,2 g/l < 0,01 g/l < 0,17 g/l Diagnose: Variabler Imundefekt (CVID) Fallbericht 1 Therapie IVIG, Metronidazol 7/05 Ende Müdigkeit CVID: Alter bei Diagnosestellung Notenschnitt 2,1 Vater: "habe mein fröhliches Mädchen wieder" jedoch: therapierefraktäre Diarrhoe Metronidazol, Albendazol, Fluconazol, Nitaxozanid Hubert et al. 2004 Cunningham et al. 1989 3 Diagnosealter Fallbericht 2 Prävalenz 14 Jahre alter Junge Schwere Formen AR Agammaglobulinämie 11 mo 1: 1.000.000 X-geb. Agamaglobulinämie 35 mo 1: 200.000 Hyper IgM-Syndrom 13 mo CVID 1.+3. Dekade Seit 2. LJ 3 Jahre 5 Jahre 1: 25.000 Diagnose Leichte Formen IgA-Mangel Kinder + Erw. 1: 500 IgG-SK-Mangel Kinder + Erw. 1: 1.000 rez., später chron. Husten protrahierte Pneumonie eitrige Gonarthritis IgG 0,8 g/l [6,4-14,2] B-Zellen 1% X-geb. Agammaglobulinämie Bruton (XLA) Beginn regelm. Gammaglobulin-Substitution 14 Jahre weiter chron. eitriger Husten Sputum H. influenzae Fallbericht 2 XLA Bruton Therapie Resektion li Unterlappen 10/05 erstmalig ohne Husten 23 IgA-Mangel 24 Defekte der adaptiven Immunität Serum IgA < 0,07 g/l 85-90 % asymptomatisch aber: IgA-Mangel gehäuft bei chron. bakteriellen Atemwegsinfekten / Otitiden Autoimmunerkrankungen (JCA, SLE, u.a.) T-Zell-Entwicklung Krankheitsrisiko erhöht bei geleichzeitigem IgG-Subklassen-Mangel Therapie ggf. Antibiotika 4 Fallbericht 3 Diagnose SCID Severe Combined Immuno Deficieny lts yr A du yr -1 6 10 yr 510 o m 25 o -2 4 15 o m 915 o m m 59 25 ta l 2 kw N eo na m o 14 12 10 8 6 4 2 0 1 Lymphycyte counts [x10e9/L] 2 Monate, männlich Klinik - seit 2 Wochen Trinkschwäche - seit gestern Tachydyspnoe, Husten Labor - Leukozyten 8.000/µl, Lymphozyten 1.500 - IgG 4,1 g/l, IgM 0,05 g/l, IgA 0,03 g/l Mod. von Comans-Bitter W et al., 1997 Lymphopenie bei SCID Buckley R. et al. 1997 Nov. 2003 Titel Fischer: Have we seen the last SCID variant? Fischer NEJM 2003 SCID Immunologischer Notfall Lebendimpfungen bei Verdacht auf Primären Immundefekt kontraindiziert > 90% aller SCID-Erkrankungen genetisch aufgeklärt 5 Defekte der angeborenen Immunität Phagozytenstörungen Fallbericht 4 männlich, 3 Jahre Re-Anamnese Fieber Vorgeschichte 15 Mo: abszed. Lymphadenitis (Kieferwinkel) Antibiotikatherapie 2 3 4 5 6 7 8 [Woche] Grossonkel (mütterl.) < 13 a Mutter Konduktorin Diagnose Septische Granulomatose 35 NEJM 2001 resting cells patient activated cells relative no. of cells 1 relative no. of cells 0 Familie Onkel (mütterl.) < 8 a resting cells activated cells mother fluorescence fluorescence courtesy of J. Roesler 6 Fallbericht 5 weiblich, 15 Jahre Mit 6 Jahren Lymphknotenabszess am Hals (Salmonella typhi). Mit 13 Jahren nochmals Lymphknotenabszess (M. avium) Familie: Mutter verstorben an Darmtuberkulose, damals Nachweis von BCG. Labor Diff.-BB und Immunglobuline: unauffällig Diagnose IL-12-RezeptorDefekt Syndromale Defekte Therapie Überwachung Verminderte IFN-γ Produktion von Lymphozyten NEJM 2003 Fallbericht 6 Patient C.K. 2 Jahre, männlich Klinik - Hypocalcämische Krämpfe als Neugeborenes - Pulmonalstenose - Gesichtsdysmorphie Labor - Leukozyten 7.500/µl, Lymphozyten 800/µl - IgG 4,8 g/l, IgM 0,6 g/l, IgA 0,9 g/l Diagnose DiGeorge-Sequenz/ CATCH 22 cardiac abnormalities abnormal facies thymic aplasia cleft palate hypocalcaemia Nachweis einer Mikrodeletion 22q11.2 • Karyotyp: 46,XY.ish del(22)(q11.2q11.2)(D22S553/D22S609/D22S942-,ARSA+) MHH/Humangenetik/Pabst 7 Warnzeichen für Primäre Immundefekte (I) Warnzeichen für Primäre Immundefekte (II) n q ≥ 8 Mittelohrentzündungen / a ≥ 2 schwere invasive Infektionen (z.B. Meningitis, Sepsis) o r ≥ 2 Pneumonien / a Rezidiv. Abszesse (Lymphknoten, Weichteile, nicht: Haut!) p ≥ 2 schwere Sinusitiden / a Warnzeichen für Primäre Immundefekte (III) t s anhaltender Soor (Alter > 1 a) Warnzeichen für Primäre Immundefekte (IV) Lebendimpfungen nicht vertragen ≥ 2 Monate Antibiotikatherapie / a v u Gedeihstörung / Gewichtsabnahme Bedarf von i.v. Antibiotika w Infektionen mit normalerweise apathogenen Erregern, z.B. atypischen Mykobakterien Klinische Präsentation bei primären Immundefekten B-Zell-Defekte Sinusitiden, Bronchiektasen chron. Gastroenteritis Meningitis Arthritis Gedeihstörung Pneumokokken, HIB Lamblien, Enteroviren Enteroviren T-Zell-Defekte häufige, schwere ungewöhnl. Virusinfektionen Soor im Mund / Ösophagus Pneumonie GVHD Gedeihstörung VZV, CMV, HSV PhagozytenDefekte Abszesse, Pneumonie Wundheilungsstörung S. aureus A. fumigatus KomplementDefekte Sepsis SLE Neisserien pos. Familienanamnese / unklare Todesfälle Wichtige Störungen des Immunsystems SCID Di George S. Candida P. carinii IgM Plasmazelle IgG IgA IgE Bruton CVID Hyper-IgM Neutropenie Septische Granulomatose 8 Pädiatrische Immundefekt-Zentren www.the-bindingsite.uk IgG, IgA, IgM CH 50 3€ 35 € IgG-/ IgA-/ IgMMangel M. Bruton CVID Hyper-IgM-S. Defekte im Klassischen Aktivierungsweg Differential-BB. 1€ SCID Neutropenie Wiskott-Aldrich www.immundefekt.de 9
