ANHANG I

ANHANG I
ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTMERKMALE
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CellCept 250 mg, Kapseln Mycophenolat-mofetil
2.
ZUSAMMENSETZUNG (ARZNEILICH WIRKSAME BESTANDTEILE NACK ART UND
MENGE)
Jede Kapsel enthält 250 mg Mycophenolat- mofetil.
3.
DARREICHUNGSFORM
CellCept Kapseln: blau/braune längliche Kapseln, die in schwarzer Farbe auf dem Kapseldeckel den
Aufdruck "CellCept 250" und auf dem Kapselboden das Firmenzeichen tragen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
CellCept ist in Kombination mit Cyclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten
Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nierentransplantation angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und dauer der Anwendung
Die erste Dosis von CellCept sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation oral verabreicht
werden. Die empfohlene Dosis für Nierentransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,0 g
(Tagesdosis: 2 g). Obschon in klinischen Prüfungen sowohl Tagesdosen von 2 g als auch von 3 g
untersucht wurden, ergab sich für die 3 g-Dosis in bezug auf die Wirksamkeit kein Vorteil. Patienten,
denen 2 g CellCept täglich verabreicht wurden, zeigten insgesamt ein besseres Verträglichkeitsprofil als
Patienten, denen 3 g CellCept pro Tag verabreicht wurden.
Anwendung bei Kindern: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht
ermittelt worden. In bezug auf Kinder, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden, liegen nur
wenige pharmakokinetische Daten vor.
Anwendung bei älteren Menschen Bei älteren Patienten erweist sich die empfohlene Dosis von zweimal
täglich 1,0 g als geeignet. Im allgemeinen kann für Patienten dieser Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren
ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bestehen; dies gilt entsprechend auch für Patienten, die CellCept
im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Immunsupressiva erhalten (siehe 4.8 Nebenwirkungen).
Verwendung bei schwerer Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz
(glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) sollten außerhalb der unmittelbaren postoperativen
Periode Dosen von mehr als 1 g zweimal täglich vermieden werden. Diese Patienten sollten zudem
sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats nach der
Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Verwendung bei schwerer Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.
Weitere Hinweise zur Anwendung
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Falls eine Neutropenie auftritt (absolute Neutrophilenzahl < 1.3 x 103/µl), sollte der Arzt die
entsprechenden diagnostischen Tests vornehmen, angemessene Behandlungsmaßnahmen ergreifen und in
Betracht ziehen, die Anwendung von CellCept zu unterbrechen.
Nahrungsaufnahme beeinflußt die AUC (Fläche unter der Kurve) von Mycophenolsäure (MPA) nicht,
jedoch ist gezeigt worden, daß sich die Cmax um 40 % erniedrigt. Es wird empfohlen, CellCept auf
nüchternen Magen einzunehmen.
Im Falle einer Transplantatabstoßung ist eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung nicht
erforderlich.
Die Behandlung sollte durch entsprechend qualifizierte Spezialisten auf dem Gebiet der
Nierentransplantation begonnen und unter Anleitung gleichermaßen qualifizierter Spezialisten fortgesetzt
werden.
4.3
Gegenanzeigen
Allergische Reaktionen auf CellCept sind beobachtet worden. Daher ist CellCept bei Patienten, die gegen
Mycophenolat- mofetil oder Mycophenolsäure überempfindlich sind, kontraindiziert. Für Informationen
zur Anwendung in der Schwangerschaft und zur erforderlichen Kontrazeption siehe 4.6 Anwendung
während Schwangerschaft und Stillzeit.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination
von Präparaten erhalten, sind Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie
bekommen, einem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut,
ausgesetzt. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von
der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Eine übermäßige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit erhöhen.
CellCept wurde in klinischen Studien in Kombination mit folgenden Wirkstoffen verabreicht:
Antithymozytenglobulin, OKT3, Ciclosporin sowie Corticosteroide.
Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome entwickelten sich unter einer Behandlung mit
CellCept in Kombination mit einigen oder allen der oben genannten Immunsuppressiva in den
kontrollierten Studien über die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei 1 % der Patienten, die täglich 3 g
erhielten, und bei 0,6 % der Patienten, die täglich 2 g erhielten.
In den drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion traten letale Infekte bei
Patienten unter Behandlung mit CellCept oder Kontrolltherapie in Kombination mit einigen oder allen der
oben genannten Immunsuppressiva ähnlich häufig auf (<2%).
Bis zu 2,0% der Patienten, denen täglich 3 g CellCept für die Prophylaxe der Abstoßungsreaktion
verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 500/µl). Insgesamt 0,5
% der Patienten, die 2 g CellCept erhielten, und 0,8 % der Patienten, die Azathioprin erhielten, erlitten eine
schwere Neutropenie. Patienten, denen CellCept verabreicht wird, sollten im Hinblick auf eine Neutropenie
überwacht werden. Das Entstehen einer Neutropenie kann mit CellCept selber, der Begleitmedikation,
Virusinfektionen oder einer Kombination dieser Ursachen zusammenhängen.
Überwachung der Laborwerte: Bei Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sollte das Gesamtblutbild
im ersten Behandlungsmonat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat zweimal monatlich und
anschließend bis Ende des ersten Jahres einmal pro Monat bestimmt werden. Falls es zu einer Neutropenie
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kommt (absolute Neutrophilenzahl < 1.3 x 103/µl) sollte der Arzt die entsprechenden diagnostischen Tests
vornehmen, angemessene Behandlungsmaßnahmen ergreifen und in Betracht ziehen, die Anwendung von
Cellcept zu unterbrechen.
Magen-Darm-Blutungen sind bei etwa 3% der mit täglich 3 g CellCept behandelten Patienten und bei 1,4
% der mit täglich 2 g CellCept behandelten Patienten beobachtet worden. Gastrointestinale Perforationen
(Kolon, Gallenblase) wurden beobachtet. In den drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe einer
Abstoßungsreaktion wurde bei 1,0 % der Patienten, die täglich 3 g CellCept erhielten, bei 0,4 % der
Patienten, die täglich 2 g CellCept erhielten, bei 0,3 % der Patienten, die Azathioprin erhielten und bei
keinem der mit Placebo behandelten Patienten über eine Kolonperforation berichtet. Da CellCept mit einer
erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt - einschließlich gelegentlicher
gastrointestinaler Ulzera und Blutungen - in Zusammenhang gebracht wird, sollte CellCept Patienten mit
schweren aktiven Erkrankungen des Verdauungstraktes zurückhaltend verabreicht werden.
Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²),
die Einzeldosen von CellCept erhielten, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz
oder gesunden Probanden größere Flächen unter der Kurve (AUCs) bezüglich Mycophenolsäure (MPA)
und Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Diesen Patienten sollte CellCept nicht in Dosen
über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe 4.2 Dosierung,
Art der Anwendung sowie 5.2 Pharmakokinetik).
Bei Patienten mit verzögertem Einsetzen der Nierenfunktion nach der Transplantation war im Vergleich zu
Patienten ohne verzögerte Nierenfunktion zwar die mittlere AUC0-12 von MPA vergleichbar, aber die
AUC0-12 von MPAG war bei den erstgenannten Patienten zwei- bis dreimal höher als bei den
letztgenannten. Eine Dosisanpassung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen; jedoch sollten sie sorgfältig überwacht werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung sowie 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige
Behandlung mit diesen Präparaten nicht untersucht worden ist.
Angesichts der beträchtlichen Verringerung der MPA-AUC durch Colestyramin ist bei der gleichzeitigen
Verabreichung von CellCept mit Medikamenten, welche den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen,
Vorsicht geboten, da hierdurch die Wirksamkeit von CellCept verringert werden könnte.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Aciclovir: Höhere Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir wurden beobachtet, wenn
Mycophenolat- mofetil und Aciclovir zusammen und nicht getrennt verabreicht wurden. Da die
Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir bei Niereninsuffizienz erhöht sind, besteht die
Möglichkeit, daß die beiden Präparate um die tubuläre Sekretion konkurrieren, wodurch es eventuell zu
einem weiteren Konzentrationsanstieg der beiden Präparate kommt.
Magnesium- und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida: Die Absorption von Mycophenolat- mofetil
ging bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antazida zurück.
Colestyramin: Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1,5 g Mycophenolat-mofetil an gesunde
Probanden, die vier Tage lang mit dreimal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, ging die
AUC von MPA um 40% zurück.
Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolat-mofetil nicht
beeinflußt.
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Ganciclovir: Es wurde keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Mycophenolat-mofetil und
intravenös verabreichtem Ganciclovir beobachtet.
Orale Kontrazeptiva: Es wurde keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Mycophenolat-mofetil und
1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol beobachtet.
Diese Einzeldosisstudie liefert zwar den Nachweis dafür, daß keine schweren pharmakokinetischen
Interaktionen auftreten, doch kann nicht ausgeschlossen werden, daß sich die Pharmakokinetik des oralen
Kontrazeptivums bei einer Langzeittherapie mit CellCept verändert und die Wirkung des Kontrazeptivums
dadurch beeinträchtigt werden könnte.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Es wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von MPA
beobachtet.
Weitere Interaktionen: Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat-mofetil an
Affen bewirkt einen dreifachen Anstieg der AUC von MPAG. Daher können andere Präparate, die
bekanntermaßen in den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, wodurch es zu
einer Erhöhung der Plasmakonzentration von MPAG oder des anderen Präparats, das der tubulären
Sekretion unterworfen ist, kommen kann. In Einzeldosisstudien, in denen CellCept mit Ganciclovir und
Trimethoprim/Sulfamethoxazol verabreicht wurde, zeigte keine der beiden Substanzen mit CellCept eine
pharmakokinetische Wechselwirkung. All diese Substanzklassen wirken durch Hemmung der
Nukleosidsynthese und eine klinische Wechselwirkung zwischen ihnen kann daher nicht ausgeschlossen
werden.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Unerwünschte Nebenerscheinungen auf die Entwicklung des Feten (einschließlich Mißbildungen) traten
auf, wenn das Präparat trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurde
(siehe Abschnitt 5.3 Toxikologische Eigenschaften). Da keine geeigneten und vollständig kontrollierten
Studien mit schwangeren Frauen vorliegen, sollte CellCept schwangeren Frauen nur dann verabreicht
werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko für den Feten überwiegt.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit CellCept erst dann zu beginnen, wenn der Schwangerschaftstest
negativ ausgefallen ist. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, daß sie ihren Arzt sofort benachrichtigen
müssen, falls sie schwanger geworden sind.
Eine wirksame Kontrazeption muß angewandt werden, bevor die Behandlung mit CellCept beginnt,
während der Behandlung sowie während sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung. Zwar deuten die
Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit Einzeldosen eines oralen Kontrazeptivums darauf hin,
daß keine schweren pharmakokinetischen Interaktionen auftreten, doch kann aufgrund der Resultate nicht
ausgeschlossen werden, daß sich die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums bei einer
Langzeittherapie mit CellCept verändert und die Wirkung des Kontrazeptivums dadurch beeinträchtigt
werden könnte (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln).
Studien mit Ratten haben ergeben, daß Mycophenolat- mofetil in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht
bekannt, ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da zahlreiche Medikamente
in die Muttermilch gelangen, und aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Nebenerscheinungen von
Mycophenolat-mofetil beim gestillten Kind, sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Medikament
abgesetzt werden soll, hierbei ist die Bedeutung des Präparats für die Mutter zu berücksichtigen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Spezielle Untersuchungen hierzu wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der pharmakodynamischen
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Eigenschaften und der beobachteten Nebenwirkungen ist ein Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit nicht zu
erwarten.
4.8
Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva ist wegen der zugrundeliegenden Krankheit und der
gleichzeitigen Verabreichung zahlreicher anderer Medikamente oft schwierig zu bestimmen. Die
häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von CellCept sind Diarrhöe,
Leukopenie, Sepsis und Erbrechen, und es ist erwiesen, daß bestimmte Infektionsarten häufiger auftreten.
Die Nebenwirkungen, die in den drei kontrollierten Phase-III-Studien über die Prophylaxe einer
Abstoßungsreaktion bei > 10% der mit CellCept behandelten Patienten gemeldet wurden, sind:
KÖRPER ALLGEMEIN: Sepsis, Infektion, Bauchschmerzen, Fieber, Thoraxschmerzen, Schmerzen,
Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Asthenie; BLUT UND LYMPHSYSTEM: Anämie, Leukopenie,
Thrombozytopenie, Hypochrome Anämie, Leukozytose; UROGENITALTRAKT: Hamwegsinfektionen,
Harnwegsstörungen, Tubulusnekrose, Hämaturie; HERZ-KREISLAUF-SYSTEM: Hypertonie; STOFFWECHSEL UND ERNÄHRUNG: Hyperkaliämie; Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie,
Hypercholesterinämie, periphere Ödeme, Ödeme; VERDAUUNGSTRAKT: Diarrhöe, Erbrechen,
Obstipation, Übelkeit, Übelkeit und Erbrechen, Dyspepsie, Mundsoor; ATEMWEGE: Lungenentzündung,
Infektion, Dyspnoe, Bronchitis, Pharyngitis, Verstärkung von Husten; HAUT UND ANHANGSGEBILDE:
Herpes simplex, Akne; NERVENSYSTEM:Schwindel, Schlafstörungen, Tremor.
In drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe der Abstoßungsreaktion ergab sich für diejenigen
Patienten, die 2 g CellCept pro Tag erhielten, ein insgesamt besseres Verträglichkeitsprofil als für
Patienten, denen 3 g CellCept täglich verabreicht wurde. Eine Sepsis - im allgemeinen handelte es sich um
eine Virämie durch CMV - trat bei Patienten, die mit CellCept behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei
Kontrollpatienten und war bei den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die
täglich 2 g erhielten. Bei den gastrointestinalen Nebenwirkungen fiel das häufigere Auftreten von Diarrhöe
unter CellCept gegenüber Azathioprin und Placebo am stärksten ins Gewicht. Auch Erbrechen trat etwas
häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden Nebenwirkungen kamen bei Patienten, die täglich 3
g erhielten, häufiger vor als bei denen, die täglich 2 g erhielten. Harnwegsinfektionen waren in allen
Behandlungsgruppen häufig zu beobachten, allerdings etwas häufiger bei Patienten unter CellCept im
Vergleich zu den mit Azathioprin oder Placebo behandelten Patienten. Leukopenien traten bei Patienten
unter CellCept häufiger auf als bei den Kontrollpatienten; die Inzidenz war bei denjenigen Patienten am
höchsten, die 3 g CellCept täglich erhielten.
Ein invasiver Gewebebefall durch das Zytomegalie-Virus (CMV) war in drei kontrollierten Studien für die
Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Patienten, die 3 g CellCept täglich erhielten, häufiger als bei
denjenigen, die nur 2 g CellCept pro Tag oder eine Kontrolltherapie erhielten. Analog waren auch die
Inzidenz einer Candidämie sowie eines invasiven Gewebebefalls durch Candida und Aspergillus bei Patienten, die für die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion 3 g CellCept pro Tag erhielten, gegenüber
denjenigen, die 2 g CellCept täglich oder eine Kontrolltherapie bekamen, leicht erhöht. In den drei
kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion traten letale Infektionen bei Patienten die
CellCept oder eine Kontrolltherapie in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, etwa gleich
häufig auf (2%).
Die Inzidenz von Malignomen bei den 1483 Patienten, die an drei kontrollierten Studien für die Prophylaxe
einer Abstoßungsreaktion teilnahmen und während > 1 Jahr nachbeobachtet wurden, war ähnlich der
Inzidenz, die in der Literatur für Empfänger allogener Nierentransplantate angegeben wird. Die Inzidenz
lymphoproliferativer Erkrankungen war in den Behandlungsgruppen mit CellCept leicht erhöht (0,6% für
die 2 g-Tagesdosis und 1,0% für die 3 g-Tagesdosis), verglichen mit den Placebo- (0%) und AzathioprinGruppen (0,3%).
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Bis zu 2,0% der Patienten, denen täglich 3 g CellCept für die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion
verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 500/µl). Insgesamt 0,5
% der Patienten, die 2 g CellCept erhielten, und 0,8 % der Patienten, die Azathioprin erhielten, erlitten eine
schwere Neutropenie.
Unter den 1483 Patienten, die an den drei kontrollierten Studien für die Prophylaxe einer
Abstoßungsreaktion teilnahmen, war eine relativ kleine Anzahl (7%) älterer Patienten. Für ältere Patienten
kann, insbesondere wenn sie CellCept im Rahmen eine Kombinationstherapie mit Immunsupressiva
erhalten, im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich eines
invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale
Blutungen und Lungenödeme bestehen. Weitere Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten deutlich
häufiger beobachtet wurden, waren Leukopenie, erhöhtes Serumkreatinin und Dyspnoe; diese
Nebenwirkungen traten jedoch bei den Patienten, die CellCept erhielten, nicht häufiger auf als bei denen,
die Azathioprin erhielten. Es wurde keine erhöhte Malignität oder Mortalität in dieser Altersgruppe
gefunden.
Die folgenden - oben nicht erwähnten - Nebenwirkungen wurden mit einer Inzidenz von > 3% und < 10%
bei Patienten unter CellCept beobachtet: KÖRPER ALLGEMEIN: Zysten (einschließlich Lymphozele und
Hydrozele), Blutungen, Hernien, Unwohlsein, Blähungen, Schüttelfrost und Fieber, grippeartige
Symptome, Beckenschmerzen, Gesichtsödem; BLUT UND LYMPHSYSTEM: Polyzythämie, Ekchymose;
UROGENITALTRAKT: Albuminurie, Harnstauungsniere, Pyelonephritis, Dysurie, Schmerzen, Impotenz,
Pollakisurie; HERZ-KREISLAUF- SYSTEM: Thrombosen, Angina pectoris, Vorhofflimmern, Hypotonie,
periphere Gefäßstörungen, kardiovaskuläre Störungen, orthostatische Hypotonie, Tachykardie,
Herzklopfen, Gefäßerweiterung; STOFFWECHSEL UND ERNÄHRUNG: Erhöhung des Kreatinins,
Erhöhung der Gamma-Glutamyltranspeptidase, Hyperlipidämie, Dehydratation, Hypoglykämie, Erhöhung
der SGPT, Erhöhung der SGOT, Hypervolämie, Azidose, Hypokalzämie, Erhöhung der Laktat-Dehydrogenase, Hyperkalzämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Hypoproteinämie, Hyperurikämie,
Gewichtszunahme;
VERDAUUNGSTRAKT: Magen-Darm-Blutungen, Ileus, Gastritis, Gastroenteritis, Ösophagitis, Hepatitis,
Infektion, abnorm veränderte Leberfunktionswerte, gastrointestinale Candidiasis, rektale Störungen,
Appetitverlust, Blähungen, Zahnfleischhyperplasie, Gingivitis, Mundgeschwüre; ATEMWEGE:
Lungenödem, Sinusitis, Lungenerkrankungen, Asthma, Pleuraerguß, Rhinitis; HAUT UND
ANHANGSGEBILDE: Hautkarzinome, Hautgeschwüre, Herpes zoster, benigne kutane Neoplasmen,
Hautveränderungen, kutane Hypertrophie, Schwitzen, Alopezie, Hautausschlag, Hirsutismus, pilzbedingte
Dermatitis, Juckreiz; NERVENSYSTEM: Depression, Somnolenz, Parästhesien, Hypertonie, Angst;
ENDOKRINES
SYSTEM:
Diabetes
mellitus,
Störungen
der
Nebenschilddrüse;
BEWEGUNGSAPPARAT: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkbeschwerden, Beinkrämpfe,
Myasthenie; SINNESORGANE: Katarakt (nicht näher spezifiziert), Konjunktivitis, Amblyopie.
Die folgende - oben nicht erwähnte - Nebenwirkung wurde in klinischen Studien und
Anwendungsbeobachtungen bei Patienten, die mit CellCept behandelt wurden, beobachtet:
VERDAUUNGSTRAKT: Kolitis (in einigen Fällen durch das Zytomegalie-Virus verursacht).
4.9
Überdosierung
Es sind bislang keine Meldungen bezüglich Überdosierung von Mycophenolat- mofetil beim Menschen
eingegangen.
In Konzentrationen im klinisch-therapeutischen Bereich werden MPA und MPAG durch Hämodialyse
nicht eliminiert. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (> 100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe
10
Mengen MPAG entfernen. Gallensäure bindende Substanzen wie Cholestyramin verringern durch einen
Eingriff in den enterohepatischen Kreislauf der Substanz die AUC von MPA.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Mycophenolat-mofetil ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein hochwirksamer, selektiver,
nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, der daher den Denovo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da für die
Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerläßlich ist, während
andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf
Lymphozyten als auf andere Zellen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei klinisch relevanten Konzentrationen sind 97% der Mycophenolsäure an Plasmaalbumin gebunden.
Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat- mofetil rasch und zu einem großen Teil absorbiert und in
einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, dem aktiven Metaboliten, umgewandelt.
Mycophenolat- mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht meßbar.
MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltransferase in phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG)
umgewandelt, welches keine pharmakologische Wirkung besitzt.
Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im allgemeinen 6-12 Stunden nach der
Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Die AUC von MPA geht um
zirka 40% zurück, wenn Mycophenolat- mofetil gleichzeitig mit Colestyramin (4 g, dreimal täglich)
verabreicht wird, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist.
Vernachlässigbare Mengen des Präparats werden als MPA (< 1% der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden.
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Mycophenolat- mofetil wurde die verabreichte
Dosis vollständig ausgeschieden, wobei 93% der verabreichten Dosis mit dem Urin und 6% mit den Fäzes
eliminiert wurden. Der größte Teil (ca. 87%) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden.
Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Mycophenolat-mofetil nach oraler Gabe beträgt, gemäß der
AUC von MPA, 94% der biologischen Verfügbarkeit von intravenös verabreichtem Mycophenolatmofetil.
Der Absorptionsgrad (MPA-AUC) von Mycophenolat-mofetil wurde durch Nahrung nicht beeinflußt, wenn
das Präparat in Dosen von zweimal täglich 1,5 g an Nierentransplantationspatienten verabreicht wurde.
Hingegen nahm die Cmax von MPA in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.
Unmittelbar nach der Transplantation (< 40 Tage) liegen die Durchschnittswerte der MPA-AUC und von
Cmax bei Nierentransplantationspatienten um zirka 50% unter den entsprechenden Werten bei gesunden
Probanden oder stabilen Nierentransplantationspatienten.
In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) waren die mittleren AUC von MPA im Plasma bei
Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²)
um 28-75% höher als die mittleren AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer
Niereninsuffizienz. Jedoch war die mittlere MPAG-AUC nach Einzeldosen bei Patienten mit schwerer
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Niereninsuffizienz 3-6mal größer als bei solchen mit leichter Nierenfunktionsstörung oder gesunden
Probanden, was mit der bekannten renalen Elimination von MPAG in Einklang steht. Die Verabreichung
von Mycophenolat-mofetil in Mehrfachdosen an Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktionsstörungen ist nicht untersucht worden.
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0-12
vergleichbar mit derjenigen von Patienten nach der Transplantation, bei denen die Nierenfunktion nicht
verzögert einsetzte. Die durchschnittliche MPAG-AUC0-12 war 2-3mal größer als bei Patienten nach der
Transplantation, bei denen die Nierenfunktion nicht verzögert war.
Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glukuronidierungsprozesse von MPA in der Leber durch die
Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluß der Lebererkrankung auf
diesen Prozeß hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Lebererkrankungen mit vorwiegender
Schädigung der Gallenwege, wie zum Beispiel die primäre biliäre Leberzirrhose, können sich jedoch
anders auswirken.
Bei älteren Menschen ist die Pharmakokinetik nicht entsprechend untersucht worden.
12
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In experimentellen Modellen war Mycophenolat-mofetil nicht tumorerzeugend und ließ keine mutagene
Wirkung erkennen. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab
ungefähr die zwei-bis dreifache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei
Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g gefunden
wurde. Mycophenolat-mofetil beeinflußte in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von
Rattenmännchen nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem Zwei- bis dreifachn der
empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g. In einer Studie über die weibliche Fertilität und
Fortpflanzung bei Ratten, traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten
Tochtergeneration Mißbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrozephalus) auf, ohne daß beim
Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach
ungefähr dem 0,5-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g. Bei den behandelten Weibchen
sowie bei den Nachkommen der ersten Tochtergeneration wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität
und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.
In teratologischen Studien bei Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise
90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Mißbildungen (wie Anophthalmie,
Agnathie und Hydrozephalus (bei Ratten) bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie
des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis (bei Kaninchen)), ohne daß
beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosen entsprach
ungefähr dem 0,5-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g oder war niedriger.
Siehe Abschnitt 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.
Das blutbildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit
Mycophenolat- mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese
Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von
täglich 2 g entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer
systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g entsprach
bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale Nebenwirkungen in Verbindung mit Dehydratation
wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der
nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war größer). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolatmofetil scheint mit den Nebenwirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Verträglichkeit vor
(siehe 4.8 Nebenwirkungen).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
CellCept Kapseln enthalten folgende Hilfsstoffe: prägelatinierte Maisstärke, Croscarmellose-Natrium,
Polyvidon (K-90) sowie Magnesiumstearat. DieKapselhülle enthält Gelatine, Indigocarmin (FP, E132),
gelbes Eisenoxid (FP, E172), rotes Eisenoxid (FP, E172), Titandioxid (EP, E171), Natriumdodecylsulfat,
schwarzes Eisenoxid (FP, E172), Kaliumhydroxid, Schellack, und Siliziumdioxid (EP).
6.2
Inkompatibilitäten
Keine.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
13
CellCept Kapseln sind zwei Jahre lang haltbar, wenn sie in den lichtundurchlässigen PolyvinylchloridDurchdrückpackungen bei Temperaturen von nicht mehr als 30 °C gelagert werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei Temperaturen von höchstens 30 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
CellCept Kapseln zu 250 mg: 1 Packung enthält 100 Kapseln (in Durchdrückpackungen zu 10 Stück).
Drei Packungen mit 100 Kapseln können in Folie eingeschweißt eine Verkaufspackung zu 300
Kapseln bilden.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Da Mycophenolat- mofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung hatte, sollten die Kapseln
von CellCept nicht geöffnet oder zerdrückt werden. Die Inhalation des in den Kapseln enthaltenen Pulvers
oder ein direkter Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt
kommt, gründlich mit Seife und Wasser waschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.
7.
NAME
ODER
FIRMA
UNTERNEHMERS
UND
ANSCHRIFT
DES
PHARMAZEUTISCHEN
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road,Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
8.
NUMMER(N)
IM
GEMEINSCHAFT
ARNEIMITTELREGISTER
DER
EU/1/96/005/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
14
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CellCept 500 mg, Tabletten
Mycophenolat- mofetil
2.
ZUSAMMENSETZUNG (ARZNEILICH WIRKSAME BESTANDTEILE NACH ART UND
MENGE)
Jede Tablette enthält 500 mg Mycophenolat- mofetil.
3.
DARREICHUNGSFORM
CellCept Tabletten: lilafarbene Tabletten in Caplet-Form, die in schwarzer Farbe auf einer Seite den Aufdruck
"CellCept 500" und auf der anderen das Firmenzeichen tragen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
CellCept ist in Kombination mit Cyclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten
Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nierentransplantation angezeigt.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die erste Dosis von CellCept sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation oral verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis für Nierentransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,0 g (Tagesdosis: 2 g).
Obschon in klinischen Prüfungen sowohl Tagesdosen von 2 g als auch von 3 g untersucht wurden, ergab sich
für die 3 g-Dosis in bezug auf die Wirksamkeit kein Vorteil. Patienten, denen 2 g CellCept täglich verabreicht
wurden, zeigten insgesamt ein besseres Verträglichkeitsprofil als Patienten, denen 3 g CellCept pro Tag
verabreicht wurden.
Anwendung bei Kindern: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht ermittelt
worden. In bezug auf Kinder, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden, liegen nur wenige
pharmakokinetische Daten vor.
Anwendung bei älteren Menschen Bei älteren Patienten erweist sich die empfohlene Dosis von zweimal täglich
1,0 g als geeignet. Im allgemeinen kann für Patienten dieser Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes
Risiko für Nebenwirkungen bestehen; dies gilt entsprechend auch für Patienten, die CellCept im Rahmen einer
Kombinationstherapie mit Immunsupressiva erhalten (siehe 4.8 Nebenwirkungen).
Verwendung bei schwerer Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz
(glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) sollten außerhalb der unmittelbaren postoperativen Periode
Dosen von mehr als 1 g zweimal täglich vermieden werden. Diese Patienten sollten zudem sorgfältig überwacht
werden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats nach der Operation ist keine
Anpassung der Dosis erforderlich (siehe 5.2 Pharmakokinetik).
15
Verwendung bei schwerer Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.
Weitere Hinweise zur Anwendung
Falls eine Neutropenie auftritt (absolute Neutrophilenzahl < 1.3 x 103/µl), sollte der Arzt die entsprechenden
diagnostischen Tests vornehmen, angemessene Behandlungsmaßnahmen ergreifen und in Betracht ziehen, die
Anwendung von CellCept zu unterbrechen.
Nahrungsaufnahme beeinflußt die Flächen unter der Kurve (AUC) von Mycophenolsäure (MPA) nicht, jedoch
ist gezeigt worden, daß sich die Cmax um 40 % erniedrigt. Es wird empfohlen, CellCept auf nüchternen Magen
einzunehmen.
Im Falle einer Transplantatabstoßung ist eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung nicht
erforderlich.
Die Behandlung sollte durch entsprechend qualifizierte Spezialisten auf dem Gebiet der Nierentransplantation
begonnen und unter Anleitung gleichermaßen qualifizierter Spezialisten fortgesetzt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Allergische Reaktionen auf CellCept sind beobachtet worden. Daher ist CellCept bei Patienten, die gegen
Mycophenolat- mofetil oder Mycophenolsäure überempfindlich sind, kontraindiziert. Für Informationen zur
Anwendung in der Schwangerschaft und zur erforderlichen Kontrazeption siehe 4.6 Schwangerschaft und
Stillzeit.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von
Präparaten erhalten, sind Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen,
einem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt. Das
Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung
eines bestimmten Mittels abzuhängen. Eine übermäßige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die
Infektionsanfälligkeit erhöhen.
CellCept wurde in klinischen Studien in Kombination mit
Antithymozytenglobulin, OKT3, Ciclosporin sowie Corticosteroide.
folgenden
Wirkstoffen
verabreicht:
Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome entwickelten sich unter einer Behandlung mit CellCept in
Kombination mit einigen oder allen der oben genannten Immunsuppressiva in den kontrollierten Studien über
die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei 1 % der Patienten, die täglich 3 g erhielten, und bei 0,6 % der
Patienten, die täglich 2 g erhielten.
In den drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion traten letale Infekte bei
Patienten unter Behandlung mit CellCept oder Kontrolltherapie in Kombination mit einigen oder allen der oben
genannten Immunsuppressiva ähnlich häufig auf (<2%).
Bis zu 2,0% der Patienten, denen täglich 3 g CellCept für die Prophylaxe der Abstoßungsreaktion verabreicht
wurde, erlitten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 500/µl). Insgesamt 0,5 % der Patienten,
die 2 g CellCept erhielten, und 0,8 % der Patienten, die Azathioprin erhielten, erlitten eine schwere Neutropenie.
Patienten, denen CellCept verabreicht wird, sollten im Hinblick auf eine Neutropenie überwacht werden. Das
Entstehen einer Neutropenie kann mit CellCept selber, der Begleitmedikation, Virusinfektionen oder einer
Kombination dieser Ursachen zusammenhängen.
16
Überwachung der Laborwerte: Bei Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sollte das Gesamtblutbild im
ersten Behandlungsmonat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat zweimal monatlich und anschließend bis
Ende des ersten Jahres einmal pro Monat bestimmt werden. Falls es zu einer Neutropenie kommt (absolute
Neutrophilenzahl < 1.3 x 103/µl) sollte der Arzt die entsprechenden diagnostischen Tests vornehmen,
angemessene Behandlungsmaßnahmen ergreifen und in Betracht ziehen, die Anwendung von Cellcept zu
unterbrechen.
Magen-Darm-Blutungen sind bei etwa 3% der mit täglich 3 g CellCept behandelten Patienten und bei 1,4 % der
mit täglich 2 g CellCept behandelten Patienten beobachtet worden. Gastrointestinale Perforationen (Kolon,
Gallenblase) wurden beobachtet. In den drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion wurde bei 1,0 % der Patienten, die täglich 3 g CellCept erhielten, bei 0,4 % der Patienten, die täglich
2 g CellCept erhielten, bei 0,3 % der Patienten, die Azathioprin erhielten und bei keinem der mit Placebo
behandelten Patienten über eine Kolonperforation berichtet. Da CellCept mit einer erhöhten Inzidenz von
Nebenwirkungen im Verdauungstrakt - einschließlich gelegentlicher gastrointestinaler Ulzera und Blutungen in Zusammenhang gebracht wird, sollte CellCept Patienten mit schweren aktiven Erkrankungen des
Verdauungstraktes zurückhaltend verabreicht werden.
Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²), die
Einzeldosen von CellCept erhielten, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder
gesunden Probanden größere AUCs bezüglich Mycophenolsäure und Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) im
Plasma auf. Diesen Patienten sollte CellCept nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und
sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe 4.2 Dosierung, Art der Anwendung sowie 5.2 Pharmakokinetik).
Bei Patienten mit verzögertem Einsetzen der Nierenfunktion nach der Transplantation war im Vergleich zu
Patienten ohne verzögerte Nierenfunktion zwar die mittlere AUC0-12 von MPA vergleichbar, aber die AUC012 von MPAG war bei den erstgenannten Patienten zwei- bis dreimal höher als bei den letztgenannten. Eine
Dosisanpassung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen; jedoch sollten sie sorg fältig überwacht werden
(siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung sowie 5.2 Pharmakokinetik).
Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige Behandlung
mit diesen Präparaten nicht untersucht worden ist.
Angesichts der beträchtlichen Verringerung der MPA-AUC durch Colestyramin ist bei der gleichzeitigen
Verabreichung von CellCept mit Medikamenten, welche den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, Vorsicht
geboten, da hierdurch die Wirksamkeit von CellCept verringert werden könnte.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Aciclovir: Höhere Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir wurden beobachtet, wenn
Mycophenolat- mofetil und Aciclovir zusammen und nicht getrennt verabreicht wurden.
Da die
Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir bei Niereninsuffizienz erhöht sind, besteht die
Möglichkeit, daß die beiden Präparate um die tubuläre Sekretion konkurrieren, wodurch es eventuell zu einem
weiteren Konzentrationsanstieg der beiden Präparate kommt.
Magnesium- und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida: Die Absorption von Mycophenolat- mofetil ging
bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antazida zurück.
Colestyramin: Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1,5 g Mycophenolat- mofetil an gesunde Probanden,
die vier Tage lang mit dreimal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, ging die AUC von MPA
um 40% zurück.
17
Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolatmofetil nicht beeinflußt.
Ganciclovir: Es wurde keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Mycophenolat- mofetil und intravenös
verabreichtem Ganciclovir beobachtet.
Orale Kontrazeptiva: Es wurde keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Mycophenolat- mofetil und 1
mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol beobachtet.
Diese Einzeldosisstudie liefert zwar den Nachweis dafür, daß keine schweren pharmakokinetischen
Interaktionen auftreten, doch kann nicht ausgeschlossen werden, daß sich die Pharmakokinetik des oralen
Kontrazeptivums bei einer Langzeittherapie mit CellCept verändert und die Wirkung des Kontrazeptivums
dadurch beeinträchtigt werden könnte.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Es wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von MPA beobachtet.
Weitere Interaktionen: Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat- mofetil an Affen
bewirkt einen dreifachen Anstieg der AUC von MPAG. Daher können andere Präparate, die bekanntermaßen in
den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, wodurch es zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von MPAG oder des anderen Präparats, das der tubulären Sekretion unterworfen ist,
kommen kann. In Einzeldosisstudien, in denen CellCept mit Ganciclovir und Trimethoprim/Sulfamethoxazol
verabreicht wurde, zeigte keine der beiden Substanzen mit CellCept eine pharmakokinetische Wechselwirkung.
All diese Substanzklassen wirken durch Hemmung der Nukleosidsynthese und eine klinische Wechselwirkung
zwischen ihnen kann daher nicht ausgeschlossen werden.
4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Unerwünschte Nebenerscheinungen auf die Entwicklung des Feten (einschließlich Mißbildungen) traten auf,
wenn das Präparat trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurde (siehe
Abschnitt 5.3 Toxikologische Eigenschaften). Da keine geeigneten und vollständig kontrollierten Studien mit
schwangeren Frauen vorliegen, sollte CellCept schwangeren Frauen nur dann verabreicht werden, wenn der zu
erwartende Nutzen das potentielle Risiko für den Feten überwiegt.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit CellCept erst dann zu beginnen, wenn der Schwangerschaftstest negativ
ausgefallen ist. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, daß sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen,
falls sie schwanger geworden sind.
Eine wirksame Kontrazeption muß angewandt werden, bevor die Behandlung mit CellCept beginnt, während
der Behandlung sowie während sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung. Zwar deuten die Ergebnisse
einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit Einzeldosen eines oralen Kontrazeptivums darauf hin, daß keine
schweren pharmakokinetischen Interaktionen auftreten, doch kann aufgrund der Resultate nicht ausgeschlossen
werden, daß sich die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums bei einer Langzeittherapie mit CellCept
verändert und die Wirkung des Kontrazeptivums dadurch beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Studien mit Ratten haben ergeben, daß Mycophenolat- mofetil in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt,
ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da zahlreiche Medikamente in die
Muttermilch gelangen, und aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Nebenerscheinungen von
Mycophenolat- mofetil beim gestillten Kind, sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Medikament
abgesetzt werden soll, hierbei ist die Bedeutung des Präparats für die Mutter zu berücksichtigen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
18
Spezielle Untersuchungen hierzu wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der pharmakodynamischen
Eigenschaften und der beobachteten Nebenwirkungen ist ein Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit nicht zu
erwarten.
4.8 Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva ist wegen der zugrundeliegenden Krankheit und der
gleichzeitigen Verabreichung zahlreicher anderer Medikamente oft schwierig zu bestimmen. Die häufigsten
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von CellCept sind Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis
und Erbrechen, und es ist erwiesen, daß bestimmte Infektionsarten häufiger auftreten.
Die Nebenwirkungen, die in den drei kontrollierten Phase-III-Studien über die Prophylaxe einer
Abstoßungsreaktion bei > 10% der mit CellCept behandelten Patienten gemeldet wurden, sind:
KÖRPER ALLGEMEIN: Sepsis, Infektion, Bauchschmerzen, Fieber, Thoraxschmerzen, Schmerzen,
Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Asthenie; BLUT UND LYMPHSYSTEM: Anämie, Leukopenie,
Thrombozytopenie, Hypochrome Anämie, Leukozytose; UROGENITALTRAKT: Hamwegsinfektionen,
Harnwegsstörungen, Tubulusnekrose, Hämaturie; HERZ-KREISLAUF-SYSTEM: Hypertonie; STOFFWECHSEL UND ERNÄHRUNG: Hyperkaliämie; Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie,
Hypercholesterinämie, periphere Ödeme, Ödeme; VERDAUUNGSTRAKT: Diarrhöe, Erbrechen, Obstipation,
Übelkeit, Übelkeit und Erbrechen, Dyspepsie, Mundsoor; ATEMWEGE: Lungenentzündung, Infektion,
Dyspnoe, Bronchitis, Pharyngitis, Verstärkung von Husten; HAUT UND ANHANGSGEBILDE: Herpes
simplex, Akne; NERVENSYSTEM: Schwindel, Schlafstörungen, Tremor.
In drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe der Abstoßungsreaktion ergab sich für diejenigen Patienten,
die 2 g CellCept pro Tag erhielten, ein insgesamt besseres Verträglichkeitsprofil als für Patienten, denen 3 g
CellCept täglich verabreicht wurde. Eine Sepsis - im allgemeinen handelte es sich um eine Virämie durch CMV
- trat bei Patienten, die mit CellCept behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei Kontrollpatienten und war bei
den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die täglich 2 g erhielten. Bei den
gastrointestinalen Nebenwirkungen fiel das häufigere Auftreten von Diarrhöe unter CellCept gegenüber
Azathioprin und Placebo am stärksten ins Gewicht. Auch Erbrechen trat etwas häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden Nebenwirkungen kamen bei Patienten, die täglich 3 g erhielten, häufiger vor als bei
denen, die täglich 2 g erhielten. Harnwegsinfektionen waren in allen Behandlungsgruppen häufig zu
beobachten, allerdings etwas häufiger bei Patienten unter CellCept im Vergleich zu den mit Azathioprin oder
Placebo behandelten Patienten. Leukopenien traten bei Patienten unter CellCept häufiger auf als bei den Kontrollpatienten; die Inzidenz war bei denjenigen Patienten am höchsten, die 3 g CellCept täglich erhielten.
19
Ein invasiver Gewebebefall durch das Zytomegalie-Virus (CMV) war in drei kontrollierten Studien für die
Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Patienten, die 3 g CellCept täglich erhielten, häufiger als bei
denjenigen, die nur 2 g CellCept pro Tag oder eine Kontrolltherapie erhielten. Analog waren auch die Inzidenz
einer Candidämie sowie eines invasiven Gewebebefalls durch Candida und Aspergillus bei Patienten, die für die
Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion 3 g CellCept pro Tag erhielten, gegenüber denjenigen, die 2 g CellCept
täglich oder eine Kontrolltherapie bekamen, leicht erhöht. In den drei kontrollierten Studien zur Prophylaxe
einer Abstoßungsreaktion traten letale Infektionen bei Patienten die CellCept oder eine Kontrolltherapie in
Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, etwa gleich häufig auf (2%).
Die Inzidenz von Malignomen bei den 1483 Patienten, die an drei kontrollierten Studien für die Prophylaxe
einer Abstoßungsreaktion teilnahmen und während > 1 Jahr nachbeobachtet wurden, war ähnlich der Inzidenz,
die in der Literatur für Empfänger allogener Nierentransplantate angegeben wird.
Die Inzidenz
lymphoproliferativer Erkrankungen war in den Behandlungsgruppen mit CellCept leicht erhöht (0,6% für die 2
g-Tagesdosis und 1,0% für die 3 g-Tagesdosis), verglichen mit den Placebo- (0%) und Azathioprin-Gruppen
(0,3%).
Bis zu 2,0% der Patienten, denen täglich 3 g CellCept für die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion verabreicht
wurde, erlitten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 500/µl). Insgesamt 0,5 % der Patienten,
die 2 g CellCept erhielten, und 0,8 % der Patienten, die Azathioprin erhielten, erlitten eine schwere Neutropenie.
Unter den 1483 Patienten, die an den drei kontrollierten Studien für die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion
teilnahmen, war eine relativ kleine Anzahl (7%) älterer Patienten. Für ältere Patienten kann, insbesondere wenn
sie CellCept im Rahmen eine Kombinationstherapie mit Immunsupressiva erhalten, im Vergleich zu jüngeren
ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich eines invasiven Gewebebefalls durch das
Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.
Weitere Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten deutlich häufiger beobachtet wurden, waren Leukopenie,
erhöhtes Serumkreatinin und Dyspnoe; diese Nebenwirkungen traten jedoch bei den Patienten, die CellCept
erhielten, nicht häufiger auf als bei denen, die Azathioprin erhielten. Es wurde keine erhöhte Malignität oder
Mortalität in dieser Altersgruppe gefunden.
Die folgenden - oben nicht erwähnten - Nebenwirkungen wurden mit einer Inzidenz von > 3% und < 10% bei
Patienten unter CellCept beobachtet: KÖRPER ALLGEMEIN: Zysten (einschließlich Lymphozele und
Hydrozele), Blutungen, Hernien, Unwohlsein, Blähungen, Schüttelfrost und Fieber, grippeartige Symptome,
Beckenschmerzen, Gesichtsödem; BLUT UND LYMPHSYSTEM: Polyzythämie, Ekchymose; UROGENITALTRAKT: Albuminurie, Harnstauungsniere, Pyelonephritis, Dysurie, Schmerzen, Impotenz, Pollakisurie; HERZKREISLAUF- SYSTEM: Thrombosen, Angina pectoris, Vorhofflimmern, Hypotonie, periphere
Gefäßstörungen, kardiovaskuläre Störungen, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Herzklopfen,
Gefäßerweiterung; STOFFWECHSEL UND ERNÄHRUNG: Erhöhung des Kreatinins, Erhöhung der GammaGlutamyltranspeptidase, Hyperlipidämie, Dehydratation, Hypoglykämie, Erhöhung der SGPT, Erhöhung der
SGOT, Hypervolämie, Azidose, Hypokalzämie, Erhöhung der Laktat-Dehydrogenase, Hyperkalzämie,
Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, Gewichtszunahme;
VERDAUUNGSTRAKT: Magen-Darm-Blutungen, Ileus, Gastritis, Gastroenteritis, Ösophagitis, Hepatitis,
Infektion, abnorm veränderte Leberfunktionswerte, gastrointestinale Candidiasis, rektale Störungen,
Appetitverlust, Blähungen, Zahnfleischhyperplasie, Gingivitis, Mundgeschwüre; ATEMWEGE: Lungenödem,
Sinusitis, Lungenerkrankungen, Asthma, Pleuraerguß, Rhinitis; HAUT UND ANHANGSGEBILDE:
Hautkarzinome, Hautgeschwüre, Herpes zoster, benigne kutane Neoplasmen, Hautveränderungen, kutane
Hypertrophie, Schwitzen, Alopezie, Hautausschlag, Hirsutismus, pilzbedingte Dermatitis, Juckreiz;
NERVENSYSTEM: Depression, Somnolenz, Parästhesien, Hypertonie, Angst; ENDOKRINES SYSTEM:
Diabetes mellitus, Störungen der Nebenschilddrüse; BEWEGUNGSAPPARAT: Gelenkschmerzen,
Muskelschmerzen, Gelenkbeschwerden, Beinkrämpfe, Myasthenie; SINNESORGANE: Katarakt (nicht näher
spezifiziert), Konjunktivitis, Amblyopie.
20
Die folgende - oben nicht erwähnte - Nebenwirkung wurde in klinischen Studien und
Anwendungsbeobachtungen bei Patienten, die mit CellCept behandelt wurden, beobachtet:
VERDAUUNGSTRAKT: Kolitis (in einigen Fällen durch das Zytomegalie-Virus verursacht).
4.9 Überdosierung
Es sind bislang keine Meldungen bezüglich Überdosierung von Mycophenolateingegangen.
mofetil beim Menschen
In Konzentrationen im klinisch-therapeutischen Bereich werden MPA und MPAG durch Hämodialyse nicht
eliminiert. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (> 100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen
MPAG entfernen. Gallensäure bindende Substanzen wie Cholestyramin verringern durch einen Eingriff in den
enterohepatischen Kreislauf der Substanz die AUC von MPA.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Mycophenolat- mofetil ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein hochwirksamer, selektiver, nichtkompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, der daher den De-novo-Weg
der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da für die Proliferation von Tund B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerläßlich ist, während andere Zellarten den
Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf
andere Zellen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei klinisch relevanten Konzentrationen sind 97% der Mycophenolsäure an Plasmaalbumin gebunden.
Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat- mofetil rasch und zu einem großen Teil absorbiert und in einer
vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, dem aktiven Metaboliten, umgewandelt.
Mycophenolat- mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht meßbar.
MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltransferase in phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt,
welches keine pharmakologische Wirkung besitzt.
Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im allgemeinen 6-12 Stunden nach der
Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Die AUC von MPA geht um zirka
40% zurück, wenn Mycophenolat- mofetil gleichzeitig mit Colestyramin (4 g, dreimal täglich) verabreicht wird,
was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist.
Vernachlässigbare Mengen des Präparats werden als MPA (< 1% der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Nach
oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Mycophenolat- mofetil wurde die verabreichte Dosis
vollständig ausgeschieden, wobei 93% der verabreichten Dosis mit dem Urin und 6% mit den Fäzes eliminiert
wurden. Der größte Teil (ca. 87%) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden.
Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Mycophenolat- mofetil nach oraler Gabe beträgt, gemäß der AUC
von MPA, 94% der biologischen Verfügbarkeit von intravenös verabreichtem Mycophenolat- mofetil.
Der Absorptionsgrad (MPA-AUC) von Mycophenolat- mofetil wurde durch Nahrung nicht beeinflußt, wenn
das Präparat in Dosen von zweimal täglich 1,5 g an Nierentransplantationspatienten verabreicht wurde.
Hingegen nahm die Cmax von MPA in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.
21
Unmittelbar nach der Transplantation (< 40 Tage) liegen die Durchschnittswerte der MPA-AUC und von Cmax
bei Nierentransplantationspatienten um zirka 50% unter den entsprechenden Werten bei gesunden Probanden
oder stabilen Nierentransplantationspatienten.
In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) waren die mittleren AUC von MPA im Plasma bei
Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) um 2875% höher als die mittleren AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer
Niereninsuffizienz. Jedoch war die mittlere MPAG-AUC nach Einzeldosen bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz 3-6mal größer als bei solchen mit leichter Nierenfunktionsstörung oder gesunden Probanden,
was mit der bekannten renalen Elimination von MPAG in Einklang steht. Die Verabreichung von
Mycophenolat- mofetil in Mehrfachdosen an Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktionsstörungen ist
nicht untersucht worden.
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0-12
vergleichbar mit derjenigen von Patienten nach der Transplantation, bei denen die Nierenfunktion nicht
verzögert einsetzte. Die durchschnittliche MPAG-AUC0-12 war 2-3mal größer als bei Patienten nach der
Transplantation, bei denen die Nierenfunktion nicht verzögert war.
Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glukuronidierungsprozesse von MPA in der Leber durch die
Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluß der Lebererkrankung auf diesen
Prozeß hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Lebererkrankungen mit vorwiegender
Schädigung der Gallenwege, wie zum Beispiel die primäre biliäre Leberzirrhose, können sich jedoch anders
auswirken.
Bei älteren Menschen ist die Pharmakokinetik nicht entsprechend untersucht worden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In experimentellen Modellen war Mycophenolat- mofetil nicht tumorerzeugend und ließ keine mutagene
Wirkung erkennen. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr
die zwei- bis dreifache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei
Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g gefunden wurde.
Mycophenolat- mofetil beeinflußte in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Rattenmännchen
nicht.
Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem Zwei- bis dreifachn der empfohlenen klinischen
Dosis von täglich 2 g. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten, traten nach
Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Tochtergeneration Mißbildungen (wie
Anophthalmie, Agnathie und Hydrozephalus) auf, ohne daß beim Muttertier toxische Symptome beobachtet
wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen der empfohlenen
klinischen Dosis von täglich 2 g. Bei den behandelten Weibchen sowie bei den Nachkommen der ersten
Tochtergeneration wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.
In teratologischen Studien bei Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90
mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Mißbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie
und Hydrozephalus (bei Ratten) bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens
und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis (bei Kaninchen)), ohne daß beim Muttertier
toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosen entsprach ungefähr dem 0,5-fachen
der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g oder war niedriger.
Siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit.
Das blutbildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit
22
Mycophenolat- mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese
Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von
täglich 2 g entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer
systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g entsprach bzw.
niedriger war. Gastrointestinale und renale Nebenwirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei
Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen
Dosis bzw. war größer). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat- mofetil scheint mit den
Nebenwirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch
liegen nun für die Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Verträglichkeit vor (siehe 4.8 Nebenwirkungen).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Hilfsstoffe
CellCept Tabletten enthalten folgende Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose, Polyvidon (K-90),
Croscarmellose-Natrium
und
Magnesiumstearat.
Der
Überzug
der
Tablette
besteht
aus
Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid (EP, E171), Macrogol 400, IndigocarminAluminium-Lack (E132), rotem Eisenoxid(FP, E172), schwarzem Eisenoxid (FP, E172) sowie Schellack.
6.2 Inkompatibilitäten
Keine.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
CellCept Tabletten sind zwei Jahre lang haltbar, wenn sie in den lichtundurchlässigen PolyvinylchloridDurchdrückpackungen bei Temperaturen von nicht mehr als 30 °C gelagert werden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Bei Temperaturen von höchstens 30 °C lagern.
Die Tabletten sollen vor Licht geschützt werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
CellCept Tabletten zu 500 mg: 1 Packung enthält 50 Tabletten (in Durchdrückpackungen zu 10 Stück).
Drei Packungen mit 50 Tabletten können in Folie eingeschweißt eine Verkaufspackung zu 150 Tabletten
bilden.
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Da Mycophenolat- mofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung hatte, sollten die Tabletten von
CellCept nicht zerdrückt werden.
7.
NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road,Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
23
8.
NUMMER(N) IM ARNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT
EU/1/96/005/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10. DATUM DER INFORMATION
24
ANHANG II
ANHANG III.B.
PACKUNGSBEILAGE FÜR DEN VERBRAUCHER
25
Gebrauchsinformation
CellCept
Mycophenolat-mofetil
Bezeichnung
CellCept (Mycophenolat- mofetil) 250 mg, Kapseln
Zusammensetzung
Jede Kapsel enthält 250 mg Mycophenolat- mofetil. Die Kapseln enthalten außerdem
prägelatinierte Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Polyvidon, Magnesiumstearat, Gelatine,
Indigocarmin (E132), gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171),
Natriumdodecylsulfat, Kaliumhydroxid und Schellack und Siliciumdioxid.
Darreichungsform
Die blau/braunen Kapseln tragen auf einer Seite den Aufdruck "CellCept 250". Die Kapseln
für die orale Anwendung sind in Packungen mit jeweils 100 Kapseln erhältlich, in
Durchdrückpackungen mit jeweils 10 Kapseln. Drei Packungen mit jeweils 100 Kapseln
können in Folie eingeschweißt eine Verkaufspackung zu 300 Kapseln bilden.
Eigenschaften
Mycophenolat- mofetil gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, welche helfen, die natürliche
Abwehrreaktion des Körpers gegen verpflanzte Organe zu unterbinden.
Stoff-oder Indikationsgruppe: Immunosuppresivum
Zulassungsinhaber und Hersteller
Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden
City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
Der Hersteller ist Hoffmann-La Roche AG, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland oder Roche
Products Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
Anwendungsgebiete
CellCept Kapseln werden verwendet, um zu verhindern, daß Ihr Körper nach einer
Nierentransplantation das verpflanzte Organ abstößt. CellCept wird in Verbindung mit anderen
Medikamenten, die als Ciclosporin und Corticosteroide bekannt sind, verwendet.
Kontraindikationen
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Sie dürfen CellCept nicht einnehmen, wenn Sie eine Allergie gegen Mycophenolat mofetil,
Mycophenolsäure oder gegen einen der oben genannten anderen Bestandteile haben.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Falls Sie eine der folgenden Fragen mit “ja” beantworten können, sprechen Sie zuerst mit Ihrem
Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von CellCept beginnen.
Vorsichtsmaßnahmen:
•
Haben Sie gegenwärtig oder hatten Sie früher Probleme mit dem Magen-Darm-Trakt, zum
Beispiel Magengeschwüre?
•
Haben Sie Probleme mit den Nieren?
Wechselwirkungen:
•
Nehmen Sie Medikamente ein, die Azathioprin oder andere immunsupprimierende
Substanzen enthalten (die manchmal Patienten nach einer Organverpflanzung verabreicht
werden), Cholestyramin, Antazida oder andere Medikamente (auch solche, die Sie ohne Rezept
erhalten), über die Ihr Arzt nicht informiert ist?
Schwangerschaft und Stillzeit:
•
Sind Sie schwanger, stillen Sie oder möchten Sie in naher Zukunft eine Familie gründen? Ihr
Arzt sollte Ihnen anraten, empfängnisverhütende Maßnahmen zu treffen, bevor Sie CellCept
einnehmen, während Sie CellCept einnehmen und während der sechs Wochen, die auf die
Beendigung der Behandlung mit CellCept folgen. Das geschieht, weil CellCept Ihr ungeborenes
Kind schädigen könnte. Benachrichtigen Sie Ihren Arzt sofort, wenn Sie schwanger werden.
Wie müssen Sie CellCept einnehmen
Sie müssen die Kapseln genau nach Vorschrift des Arztes einnehmen. Im allgemeinen wird
CellCept wie folgt eingenommen:
Dosierung
Die erste Dosis wird innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation verabreicht. Die
empfohlene Tagesdosis beträgt 8 Kapseln (2 g Mycophenolat-mofetil), die auf zwei
Verabreichungen verteilt eingenommen werden, so daß morgens 4 Kapseln und abends 4 Kapseln
einzunehmen sind.
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Art und Dauer der Anwendung
Nehmen Sie die Kapseln unzerkaut mit einem Glas Wasser auf nüchternen Magen ein. Brechen
oder zerstoßen Sie sie nicht, und nehmen Sie keine Kapseln ein, die zerbrochen oder beschädigt
sind. Vermeiden Sie den Kontakt mit jeglichem Pulver, das aus einer beschädigten Kapsel austritt.
Falls eine Kapsel versehentlich geöffnet wird, waschen Sie jegliches Pulver von Ihrer Haut mit
Wasser und Seife ab. Gelangt Pulver in Ihre Augen oder in den Mund, spülen Sie gründlich mit
viel frischem Leitungswasser.
Falls Sie einmal vergessen, das Medikament einzunehmen, nehmen Sie es ein, sobald Sie sich
daran erinnern. Nehmen Sie es anschließend wieder zu den gewohnten Zeiten ein. Hören Sie nicht
auf, das Medikament einzunehmen, bis der Arzt Sie dazu auffordert.
Während der Behandlung mit CellCept wird Ihr Arzt regelmäßig Blutuntersuchungen vornehmen.
Überdosierung
Falls Sie mehr Kapseln eingenommen haben, als Sie hätten einnehmen sollen, oder wenn ein
anderer versehentlich Ihr Medikament eingenommen hat, suchen Sie bitte unverzüglich einen Arzt
oder ein Krankenhaus auf.
Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den erwünschten Wirkungen von CellCept können selbst bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch bei einigen Patienten unerwünschte Wirkungen auftreten. Zu den häufigeren Problemen
gehören Durchfall, Verminderung der weißen Blutkörperchen, Infektionen und Erbrechen.
CellCept schränkt die körpereigenen Abwehrmechanismen ein und verhindert dadurch, daß der
Organismus die verpflanzte Niere abstößt. Infolgedessen ist Ihr Körper aber auch nicht mehr in
der Lage, Infektionen so wirksam wie sonst abzuwehren. Es ist daher möglich, daß Personen
während der Behandlung mit CellCept mehr Infektionen bekommen als gewöhnlich, wie
Infektionen der Haut, des Mundes, des Darms, der Lungen, des Harntraktes. Wie es bei Patienten,
die mit dieser Art von Medikamenten behandelt werden, vorkommen kann, ist eine kleine Anzahl
der CellCept Patienten an Krebs des Lymphgewebes oder der Haut erkrankt.
Ihr Arzt wird regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um Veränderungen in der Zahl der
Blutzellen oder Veränderungen anderer Bestandteile, die in Ihrem Blut transportiert werden, wie
Zucker, Fett und Cholesterol, zu überwachen.
Nebenwirkungen, die den Körper allgemein betrafen, waren Fieber, Lethargie, Schlafstörungen,
Schmerzen (wie Bauch-, Rücken-, Brust-, Gelenk/Muskelschmerzen oder Schmerzen beim
Wasserlassen). Weniger häufig sind beobachtet worden: Hernien, Zysten, grippeartige Symptome,
Schwellungen und Impotenz.
Des weiteren können folgende Nebenwirkungen auftreten:
Störungen der Haut wie Akne, Fieberbläschen. Weniger häufig treten auf: Hautgeschwüre,
Gürtelrose, Hautwachstum, Schwitzen, Haarverlust oder -wachstum, Hautausschlag, Juckreiz.
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Störungen des Harntrakts wie Nierenprobleme und Blut im Urin. Weniger häufig tritt auf:
Harndrang.
Störungen des Verdauungstrakts und des Mundes wie Verstopfung, Übelkeit,
Verdauungsstörungen.
Weniger häufig treten auf: intestinale Störungen einschließlich Blutungen, Entzündungen des
Magens,
Entzündungen der Speiseröhre, Leberprobleme, Probleme mit dem Enddarm, Entzündung des
Dickdarms,
Appetitverlust, Blähungen, Probleme mit Ihrem Zahnfleisch und Geschwüre im Mund.
Störungen der Nerven und Sinnesorgane wie Kopfschmerz, Zittern, Schwindel. Weniger häufig
treten auf: Depression, Schläfrigkeit, Taubheitsgefühl, Muskelkrämpfe, Angst, Katarakt,
Entzündung der Augenlider, Sehstörungen.
Stoffwechsel-, Blut- und Gefäßstörungen wie Dehydratation, Gewichtszunahme, Diabetes,
Probleme mit dem Herz oder der Schilddrüse, Blutungen, Blutgerinnsel und blaue Flecken,
Blutdruckveränderungen, anormaler Herzschlag und Erweiterung der Blutgefäße können
auftreten.
Störungen der Lunge wie Lungenentzündung, Bronchitis, Entzündung des Rachens,
Kurzatmigkeit, Husten. Weniger häufig treten auf: Flüssigkeit in den Lungen/Brusthöhle,
Probleme mit den Nebenhöhlen, Asthma.
Falls bei Ihnen während der Behandlung mit CellCept Nebenwirkungen oder andere Probleme
auftreten, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit. Hören Sie dennoch nicht mit der Einnahme Ihres
Medikamentes auf, es sei denn Sie haben zuvor mit Ihrem Arzt darüber gesprochen .
Verfallsdatum
Nehmen Sie die Kapseln nach dem auf der Schachtel aufgedruckten Verfallsdatum nicht mehr ein.
Lagerungshinweise
Die Kapseln sind bei Zimmertemperatur aufzubewahren (nicht über 30 °C).
Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!
Datum der Überprüfung des Textes
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Gebrauchsinformation
CellCept
Mycophenolat- mofetil
Bezeichnung
CellCept (Mycophenolat- mofetil) 500 mg, Tabletten
Zusammensetzung
Jede Tablette enthält 500 mg Mycophenolat- mofetil. Die Tabletten enthalten außerdem
mikrokristalline
Cellulose,
Polyvidon,
Croscarmellose-Natrium
und
Magnesiumstearat,
Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Indigocarmin-Aluminium-Lack (E132), rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), und Schellack.
Darreichungsform
Die lilafarbenen Tabletten tragen auf einer Seite den Aufdruck “CellCept 500”. Die Tabletten für die
orale Anwendung sind in Packungen mit jeweils 50 Tabletten erhältlich, in Durchdrückpackungen mit
jeweils 10 Tabletten. Drei Packungen mit jeweils 50 Tabletten können in Folie eingeschweißt eine
Verkaufspackung zu 150 Tabletten bilden.
Eigenschaften
Mycophenolat- mofetil gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, welche helfen, die natürliche
Abwehrreaktion des Körpers gegen verpflanzte Organe zu unterbinden.
Stoff- oder Indikationsgruppe
Immunsuppresivum
Zulassungsinhaber und Hersteller
Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
Der Hersteller ist Hoffmann-La Roche AG, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland oder Roche
Products Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
Anwendungsgebiete
CellCept Tabletten werden verwendet, um zu verhindern, daß Ihr Körper nach einer
Nierentransplantation das verpflanzte Organ abstößt. CellCept wird in Verbindung mit anderen
Medikamenten, die als Ciclosporin und Corticosteroide bekannt sind, verwendet.
Kontraindikationen
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Sie dürfen CellCept nicht einnehmen ,wenn Sie eine Allergie gegen Mycophenolat mofetil,
Mycophenolsäure oder gegen einen der oben genannten anderen Bestandteile haben.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Falls Sie eine der folgenden Fragen mit “ja” beantworten können, sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt,
bevor Sie mit der Einnahme von CellCept beginnen.
Vorsichtsmaßnahmen:
•
•
Haben Sie gegenwärtig oder hatten Sie früher Probleme mit dem Magen-Darm-Trakt, zum
Beispiel Magengeschwüre?
Haben Sie Probleme mit den Nieren?
Wechselwirkungen:
•
Nehmen Sie Medikamente ein, die Azathioprin oder andere immunsupprimierende
Substanzen enthalten (die manchmal Patienten nach einer Organverpflanzung verabreicht
werden), Cholestyramin, Antazida oder andere Medikamente (auch solche, die Sie ohne
Rezept erhalten), über die Ihr Arzt nicht informiert ist?
Schwangerschaft und Stillzeit:
•
Sind Sie schwanger, stillen Sie oder möchten Sie in naher Zukunft eine Familie gründen? Ihr
Arzt sollte Ihnen anraten, empfängnisverhütende Maßnahmen zu treffen, bevor Sie CellCept
einnehmen, während Sie CellCept einnehmen und während der sechs Wochen, die auf die
Beendigung der Behandlung mit CellCept folgen. Das geschieht, weil CellCept Ihr
ungeborenes Kind schädigen könnte. Benachrichtigen Sie Ihren Arzt sofort, wenn Sie
schwanger werden.
Wie müssen Sie CellCept einnehmen
Sie müssen die Tabletten genau nach Vorschrift des Arztes einnehmen. Im allgemeinen wird CellCept
wie folgt eingenommen:
Dosierung
Die erste Dosis wird innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation verabreicht. Die empfohlene
Tagesdosis beträgt 4 Tabletten (2 g Mycophenolat- mofetil), die auf zwei Verabreichungen verteilt
eingenommen werden, so daß morgens 2 Tabletten und abends 2 Tabletten einzunehmen sind.
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Art und Dauer der Anwendung
Nehmen Sie die Tabletten unzerkaut mit einem Glas Wasser auf nüchternen Magen ein. Brechen oder
zerstoßen Sie sie nicht.
Falls Sie einmal vergessen, das Medikament einzunehmen, nehmen Sie es ein, sobald Sie sich daran
erinnern. Nehmen Sie es anschließend wieder zu den gewohnten Zeiten ein. Hören Sie nicht auf, das
Medikament einzunehmen, bis der Arzt Sie dazu auffordert.
Während der Behandlung mit CellCept wird Ihr Arzt regelmäßig Blutuntersuchungen vornehmen.
Überdosierung
Falls Sie mehr Tabletten eingenommen haben, als Sie hätten einnehmen sollen, oder wenn ein anderer
versehentlich Ihr Medikament eingenommen hat, suchen Sie bitte unverzüglich einen Arzt oder ein
Krankenhaus auf.
Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den erwünschten Wirkungen von CellCept können selbst bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch bei einigen Patienten unerwünschte Wirkungen auftreten. Zu den häufigeren Problemen
gehören Durchfall, Verminderung der weißen Blutkörperchen, Infektionen und Erbrechen.
CellCept schränkt die körpereigenen Abwehrmechanismen ein und verhindert dadurch, daß der
Organismus die verpflanzte Niere abstößt. Infolgedessen ist Ihr Körper aber auch nicht mehr in der
Lage, Infektionen so wirksam wie sonst abzuwehren. Es ist daher möglich, daß Personen während der
Behandlung mit CellCept mehr Infektionen bekommen als gewöhnlich, wie Infektionen der Haut, des
Mundes, des Darms, der Lungen, des Harntraktes. Wie es bei Patienten, die mit dieser Art von
Medikamenten behandelt werden, vorkommen kann, ist eine kleine Anzahl der CellCept Patienten an
Krebs des Lymphgewebes oder der Haut erkrankt.
Ihr Arzt wird regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um Veränderungen in der Zahl der
Blutzellen oder Veränderungen anderer Bestandteile, die in Ihrem Blut transportiert werden, wie
Zucker, Fett und Cholesterol, zu überwachen.
Nebenwirkungen, die den Körper allgemein betrafen, waren Fieber, Lethargie, Schlafstörungen,
Schmerzen (wie Bauch-, Rücken-, Brust-, Gelenk/Muskelschmerzen oder Schmerzen beim
Wasserlassen). Weniger häufig sind beobachtet worden: Hernien, Zysten, grippeartige Symptome,
Schwellungen und Impotenz.
Des weiteren können folgende Nebenwirkungen auftreten:
Störungen der Haut wie Akne, Fieberbläschen. Weniger häufig treten auf: Hautgeschwüre,
Gürtelrose, Hautwachstum, Schwitzen, Haarverlust oder -wachstum, Hautausschlag, Juckreiz.
Störungen des Harntrakts wie Nierenprobleme und Blut im Urin. Weniger häufig tritt auf:
Harndrang.
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Störungen des Verdauungstrakts und des Mundes wie Verstopfung, Übelkeit,
Verdauungsstörungen. Weniger häufig treten auf: intestinale Störungen einschließlich Blutungen,
Entzündungen des Magens, Entzündungen der Speiseröhre, Leberprobleme, Probleme mit dem
Enddarm, Entzündung des Dickdarms, Appetitverlust, Blähungen, Probleme mit Ihrem Zahnfleisch
und Geschwüre im Mund.
Störungen der Nerven und Sinnesorgane wie Kopfschmerz, Zittern, Schwindel. Weniger häufig
treten auf: Depression, Schläfrigkeit, Taubheitsgefühl, Muskelkrämpfe, Angst, Katarakt, Entzündung
der Augenlider, Sehstörungen.
Stoffwechsel-, Blut- und Gefäßstörungen wie Dehydratation, Gewichtszunahme, Diabetes, Probleme
mit dem Herz oder der Schilddrüse, Blutungen, Blutgerinnsel und blaue Flecken,
Blutdruckveränderungen, anormaler Herzschlag und Erweiterung der Blutgefäße können auftreten.
Störungen der Lunge wie Lungenentzündung, Bronchitis, Entzündung des Rachens, Kurzatmigkeit,
Husten. Weniger häufig treten auf: Flüssigkeit in den Lungen/Brusthöhle, Probleme mit den
Nebenhöhlen, Asthma.
Falls bei Ihnen während der Behandlung mit CellCept Nebenwirkungen oder andere Probleme
auftreten, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit. Hören Sie dennoch nicht mit der Einnahme Ihres
Medikamentes auf, es sei denn Sie haben zuvor mit Ihrem Arzt darüber gesprochen .
Verfallsdatum
Nehmen Sie die Tabletten nach dem auf der Schachtel aufgedruckten Verfallsdatum nicht mehr ein.
Lagerungshinweise
Die Tabletten sind bei Zimmertemperatur aufzubewahren (nicht über 30 °C). Die Tabletten sollten vor
Licht geschützt werden.
Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!
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