Introduction to Toxicology

Antrag auf Entlassung
von
Colocynthidis fructus
und deren Zubereitungen
aus der
Verschreibungspflicht
ACA-pharma concept GmbH
Bonn
30. Juni 2015
Vortragsgliederung
• Traditionelle Verwendung von Citrullus colocynthis
• Erfahrungen mit Arhama®-Tinktur N und weiteren
koloquinthenhaltigen Fertigarzneimitteln (FAM)
• Sicherheit von Koloquinthenfruchtauszug: kritische
präklinische Endpunkte
• Sicherheit von Koloquinthenfruchtauszug: klinische Datenlage
• Bedeutung von Arhama®-Tinktur N für die Selbstmedikation/
Fazit
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Verwendung von Citrullus colocynthis (Koloquinthe)
Traditionell weltweit verwendete Arzneipflanze (zumeist als Fruchtextrakt)
mit regional teilweise unterschiedlichen Indikationen (Hussain et al. 2014)
• Tropen/Subtropen/Marokko: bei Diabetes (Huseini et al. 2009:
3 x 100 mg/d; HbA1c , NBZ )
• Mittelmeerraum (z. B. Tunesien): bei Harnwegsinfekten
• Indien/Pakistan: bei gastrointestinalen Beschwerden, bakteriellen
Infektionen, Diabetes
Pflanzliche Arzneimittel in Deutschland
mit Koloquinthenfruchtauszug seit 1914:
• Arhama®-Tinktur N
• Koloquinthen-Essenz
(vormals Quitten-Essenz)
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Arhama®-Tinktur N: Indikation und Dosierung
Pflanzliches Flüssig-FAM zur oralen Einnahme mit Koloquinthenfruchtauszug und Salbeiblütendickextrakt als wirksame Bestandteile
• zur Behandlung von unspezifischen Magen- und Darmbeschwerden
mit Durchfällen
• für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• Dosierung: Einmaldosis von 7,5 mL; im Abstand von 48 h maximal 14
Tage lang (entsprechend max. 7 Einmaldosen)
Tabelle 1 Gehalt an Koloquinthenfrüchten in Arhama®-Tinktur N
(Einmaldosis bzw. max. Anwendungszeitraum)
Koloquinthenfrüchte
Einmaldosis
(7,5 mL alle 2 Tage)
Gesamtdosis über
14 Tage (52,5 mL)
73 - 95 mg
511 - 665 mg
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Koloquinthenfruchtauszug-haltige FAM: Marktdaten
Antrag auf Entlassung von Koloquinthenfrüchten bzw. deren
Zubereitungen aus der Verschreibungspflicht
Dosierung: 100 mg Koloquinthenfrüchte
(1,67 mg/kg, in etwa max. TD von Arhama®-Tinktur N)
Verfahren zur Registrierung von Arhama®-Tinktur N als traditionelles
Arzneimittel nach §§ 39a ff. AMG
Marktdaten
TD
Patientenjahre
Arhama®- Tinktur N
1977-2013
1.036.607
2.838
Koloquinthen-Essenz
1951-2013
8.285.586
22.685
Koloquinthen-Essenz in der DDR apothekenpflichtig bis 1990
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Anwendung der Kriterien der Verschreibungspflicht auf
Koloquinthenfruchtauszug
Eine Verschreibungspflicht ist gegeben, wenn
• der bestimmungsgemäße Gebrauch ohne ärztliche
Kontrolle, direkt oder indirekt, ein Risiko darstellen kann
• eine missbräuchliche Verwendung nicht auszuschließen ist
• Inhaltsstoffe der weiteren Abklärung bedürfen
Kommission E (1990): negative Einschätzung der Verwendung von
Colocynthidis fructus im Wesentlichen aufgrund gastrointestinaler
Nebenwirkungen
Bitte bedenken:
 Datenlage 1990 entsprach nicht dem heutigen Kenntnisstand
 Seit 1990 weitere 4 klinische und 21 präklinische Studien
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Sicherheit von Koloquinthenfruchtauszug: kritische präklinische
Endpunkte (I)
Systemische Toxizität
• akute Toxizität von Koloquinthenfrüchten (Ratte)
Human Equivalent Dose
(HED; mg/kg KG)
Sicherheitsfaktor (SF)
(HED/TD Arhama®-Tinktur N)
weiblich
1158
733
männlich
ca. 450
285
• Toxizität bei wiederholter Gabe (31 Tage; Ratte)
NOAEL Koloq.-Früchte 178,75 mg/kg KG  HED-NOAEL =
28 mg/kg KG  SF von 18,2 vs. TD Arhama®-Tinktur N
• Fazit
negativ: fehlende zweite Tierspezies
positiv: jahrzehntelange Anwendung beim Menschen ohne
Hinweis auf UAW; präkl. Studiendauer für Anwendungsdauer
von max. 14 d ausreichend (EMA/CPMP/ICH/286/1995)
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Sicherheit von Koloquinthenfruchtauszug: kritische präklinische
Endpunkte (II)
Genotoxizität:
Ames-Tests
mit Arhama®-Tinktur N/Trockenextrakt:
negativ bis 5000 µg/Platte (GL-konform)
Sensitivität ausreichend?
Mutagen ≥ 5% (w/w; ≥ 250 μg/Platte)
wird im Ames-Test erkannt
(Kenyon et al. 2007)
EMEA/HMPC/107079/2007
Kanzerogenität: eigenständige Studien zur Kanzerogenität fehlen, aber
- Ames-Test mit hoher Prädiktivität für Kanzerogene negativ
- Relevanz von ev. im Ames-Test nicht erfassten schwellenwertabhängigen genotoxischen Mechanismen unwahrscheinlich
- bei langjähriger Anwendungserfahrung pflanzlicher Arzneimittel
keine Kanzerogenitätsstudie erforderlich (EMEA/HMPC/32116/2005)
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Sicherheit von Koloquinthenfruchtauszug: kritische präklinische
Endpunkte (III)
Reproduktionstoxizität
kritische Befunde:
• transient reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten (20-60 dStudie) (Chaturvedi 2003)
• reduzierte Fertilität bei weiblichen Ratten (3-Monats-Studie)
(Qazan 2007)
• reduzierte Fertilität bei weiblichen Mäusen (3-Monats-Studie)
(Deghani et al. 2008)
• HED-Dosierungen ca. 50-200fach > TD Arhama®-Tinktur N
Fazit: berechnete Sicherheitsfaktoren lassen bei Verwendung
von Arhama®-Tinktur N keine reproduktionstoxischen Effekte
erwarten
Dennoch, vorsorglich: Kontraindikation Frauen im gebärfähigen
Alter, die nicht verhüten, Schwangerschaft und Stillzeit
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Sicherheit von Koloquinthenfruchtauszug:
klinische Studien und AWBs
Zahl der
Studien/AWBs
Zahl der
Verumanwender
TDmax
(mg/kg KG)
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506
(Wolf 2014: 234)
1,27 –7,92
1,58 (n=234)
2,38 (n=185)
Behandlungsdauer
UAW
max. 14 d
Benommenheit
(2x); Brechreiz
(1x; AM assoz.)
Arhama®-Tinktur N: Vogt 1999, Wolf 2014; Koloquinthen-Essenz: Heusinger 2003; Quitten-Essenz: Salama 1999
Wolf 2014: statistische Analyse der UE
UE bei 21 Patienten (9%; n=234) Verumgruppe; 22 Patienten (9.3%; n=236) Placebogruppe. Power: 2.6%, d.h. kein statistischer Hinweis auf Unterschiede
Gastrointestinale Toxizität
kein Hinweis auf relevante Cytotoxizität von Arhama®-Tinktur N in Zellkulturversuchen: MTT-, LDH Leakage-Assay (Gebhardt 2003); L-929-Maus-Fibroblasten
(Vaeth 2003)
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Selbstmedikation bei gastrointestinalen Beschwerden mit
Diarrhoe
Therapieoption
Wirkweise
Besonderheit/UAW
Loperamid
µ-Opioidrezeptoragonist;
reduziert Darmpassage
verzögerte Keimausscheidung
bei infektiöser Diarrhoe;
AM-Interaktionen
Medizinische Kohle
Bindung von Erregern und
Wasser
Dosierung oftmals nicht
ausreichend; Beeinträchtigung
anderer Arzneistoffe
Wiederherstellung der
Darmflora
prinzipiell gut verträglich, auch
für Kleinkinder geeignet;
Blähungen, Überempfindlichkeitsreaktionen
motilitätshemmend und
krampflösend
Übelkeit und Erbrechen;
bei Überdosierung Symptome
einer Digitalisvergiftung
Probiotika
(Laktobazillus oder
Saccharomyces
boulardii)
Uzarawurzel
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Möglicher Nutzen von Arhama®-Tinktur N in der Selbstmedikation
Koloquinthenfruchtauszug (diskutierte Wirkmechanismen)
• initial laxierender Effekt fördert die Ausscheidung mikrobieller
Erreger (Occludin-1 am apikalen Darmepithel)
• antimikrobielle Wirkung (Defensin HBD3/D4-Induktion)
• Hemmung pro-inflammatorischer Zytokine TNF-α, IL6 und COX2
Salbeiblütendickextrakt
• adstringierend
• antiinflammatorisch
 Beide Wirkstoffe regen lokale Abwehrmechanismen der Darmschleimhaut ohne Schädigung der Darmflora an
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Möglicher Nutzen von Arhama®-Tinktur N in der Selbstmedikation
Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für
Colocynthidis fructus und deren Zubereitungen
bis zu einer Tagesdosis von 100 mg für kurzzeitige Anwendung
(max. 14 Tage, entsprechend max. 7 Einmaldosen)
Langjährige Anwendung
●
günstiges Risikoprofil
●
gute Verträglichkeit
machen Arhama®-Tinktur N zu einer Alternative in der
Selbstmedikation von (infektiösen) Durchfallerkrankungen auf
Basis pflanzlicher Wirkstoffe
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