bestätigen - Ganzimmun

Endotoxinämie
LPS im Serum als Marker für Silent Inflammation
Fachinformation 0086
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Endotoxinämie
LPS im Serum als Marker für Silent Inflammation
Der verstärkte Übertritt von Bakterien oder bakteriellen Produkten in den Blutkreislauf wird als bakterielle Translokation bezeichnet und ist durch das Vorliegen erhöhter Endotoxin-Konzentrationen im Blut (Endotoxinämie) gekennzeichnet. Eine dauerhafte Belastung mit Endotoxinen, die aus dem Darm oder aus dentalen Plaques stammen, kann
niedriggradige, aber chronische Entzündungsprozesse im Organismus entfachen (Silent Inflammation). In der Folge
können diese zu schweren metabolischen Erkrankungen wie Adipositas oder Diabetes mellitus, aber auch zu gravierenden kardiovaskulären Erkrankungen (Atherosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall) führen.
Endotoxin (LPS)
Endotoxin, das aufgrund seiner molekularen Struktur synonym auch als Lipopolysaccharid (LPS) bezeichnet wird, ist
ein hitzestabiler Bestandteil der äußeren Zellwand Gramnegativer Bakterien, der nach dem Absterben der Bakterienzellen freigesetzt wird. Endotoxin setzt sich aus dem für
die Immunreaktivität verantwortlichen molekularen Kerngerüst, dem relativ einheitlichen lipophilen Lipid A, und
den speziesspezifisch unterschiedlichen hydrophilen Polysaccharid-Seitenketten zusammen. LPS wirkt als potenter
Aktivator von Zellen des angeborenen Immunsystems und
ruft aufgrund der dadurch ausgelösten Freisetzung von
proinflammatorischen Botenstoffen Entzündungsreaktionen hervor. Diese können in schweren metabolischen oder
kardiovaskulären Erkrankungen resultieren.
Abb. 1: Endotoxin (LPS) ist ein integraler Bestandteil der Zellwand
Gram-negativer Bakterien.
Abb. 2: Molekülstruktur von Endotoxin (LPS)
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Aktivierung von Immunzellen durch Endotoxin
Mononukleäre Phagozyten des Immunsystems (Monozyten, Makrophagen) werden durch freies oder mit LPSbindenden Proteinen (LBP) komplexiertes Endotoxin aktiviert. Die Stimulation durch das an den Endotoxin-Rezeptor
gebundene LPS initiiert eine intrazelluläre Signalkette, die
die Aktivierung und Translokation des Transkriptionsfaktors NF-κB in den Zellkern zur Folge hat, wo dieser nach
Bindung an regulatorische DNA-Regionen für die Genexpression von verschiedenen Entzündungsmediatoren
verantwortlich ist. So produzieren die aktivierten mono-
MD-2
TLR4
LPS
LPS
LBP
LPS
CD14
TLR4
Signaltransduktion
Zellkern
LPS
LPS
MD-2
Monozyt
nukleären Zellen z.B. große Mengen proinflammatorischer
Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6), die lokale oder systemische
Entzündungsreaktionen auslösen können. Eine weitere
Konsequenz der NF-κB-vermittelten Genaktivierung ist die
Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase
(iNOS). Dieses Enzym katalysiert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) aus der Aminosäure Arginin und leitet dadurch die Bildung von reaktiven Stickstoffradikalen ein, die
bei einer Überproduktion den Auslöser für Nitrostress und
Mitochondriopathien darstellen.
CD14
LPS
NF-κB
Inflammation:
Freisetzung von
TNF-α, IL-1β, IL-6
Genexpression
Abb. 3: Aktivierung von Immunzellen durch Endotoxin (LPS)
Info
Endotoxin-Moleküle binden zunächst an das oberflächenständige Protein CD14, welches dann mit dem eigentlich
funktionellen Molekülkomplex zur Erkennung des bakteriellen LPS in der Zellmembran aggregiert. Dieser Komplex
besteht aus dem das aktivierende Signal vermittelnden Toll-Like-Rezeptor 4 (TLR4) sowie dem extrazellulär an TLR4
gebundenen, globulären Adapterprotein MD-2.
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Endotoxin aus dem Darm
Der Gastrointestinaltrakt beherbergt natürlicherweise eine
permanente Flora von Mikroorganismen, die sich sowohl
aus Gram-positiven als auch aus Gram-negativen Bakterien
zusammensetzt und ein stabiles Ökosystem bildet. Trotz
der hohen Bakterienbesiedlung im Darmlumen muss der
Organismus gewährleisten, dass die Sterilität angrenzender
funktionaler Kompartimente und Organe erhalten bleibt
und somit die Translokation potenziell pathogener Keime
verhindert wird. Unter physiologischen Bedingungen stellen der Mukus, die epitheliale Mukosa und die Lamina propria der intakten Darmwand eine effektive Barriere gegen
den Übertritt von Bakterien oder deren Bestandteilen dar,
so dass von Gram-negativen Bakterien stammendes Endotoxin nur in geringen Mengen in das Blut gelangt. Die
Veränderung der Balance der natürlichen Darmflora zu
Gunsten Gram-negativer Bakterien oder eine Störung der
Barrierefunktion der intestinalen Mukosa, die zu einer gesteigerten Darmpermeabiltät führt, kann jedoch eine Zunahme der Translokation von Endotoxin in die Zirkulation
und damit eine erhöhte Verfügbarkeit von immunologisch
aktivem LPS im Organismus zur Folge haben.
Endotoxin aus der Mundhöhle
Neben dem Darm stellt die Mundhöhle ein weiteres Reservoir für die Ansiedlung von Bakterien dar. Bei gesunden
parodontalen Verhältnissen besteht die physiologische
Mundflora vornehmlich aus Gram-positiven Keimen; bei einer Zahnfleischentzündung hingegen nimmt vor allem in
den dentalen Plaques der Anteil der Gram-negativen Bakterien stark zu. Patienten, die an einer Parodontitis leiden,
haben demnach ein erhöhtes Risiko für eine Translokation
von Endotoxin über die Mundschleimhaut ins Blut.
Die pathologische Bedeutung der systemischen Belastung
des Organismus mit parodontalen Keimen aus der Mundhöhle für die Entstehung von chronisch-entzündlichen
Erkrankungen wird deutlich am Beispiel der Assoziation
von Parodontitis mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinfarkt oder
Schlaganfall.
Detoxifizierung von Endotoxin im Organismus
Freies Endotoxin im Blut wird von Lipoproteinen komplexiert, wodurch die biologische Aktivität des Endotoxins
neutralisiert wird. Das zentrale Organ für die Eliminierung
von Endotoxinen aus dem Blut ist die Leber. Dort wird das
LPS von den Kupffer-Zellen – sessilen Makrophagen des
Lebergewebes – aufgenommen und metabolisiert, dann
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an die Hepatozyten abgegeben und über Galle und Darm
ausgeschieden. Die aus der natürlichen Bakterienflora des
Darms oder der Mundhöhle stammenden und in die Blutzirkulation übertretenden geringen LPS-Mengen haben
somit in der Regel keinen bedeutsamen Einfluss auf die
Konstitution des Gesamtorganismus.
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Induktion von Silent Inflammation durch Endotoxinämie
Eine Anreicherung von freiem Endotoxin im Blut hat weitreichende pathologische Konsequenzen. Sehr hohe systemische LPS-Konzentrationen wie im Fall einer Sepsis (akute
Endotoxinämie) führen zu Fieberreaktionen, Blutdruckabfall, Blutgerinnungs- und Komplementaktivierung bis hin
zu lebensbedrohenden Schockzuständen. Aber auch eine
anhaltende geringfügige Erhöhung des Endotoxin-Gehaltes im Blut, welche über die Detoxifizierungskapazität der
Leber hinausgeht, resultiert im Organismus in einer zwar
niedriggradigen, aber fortwährenden Entzündungsreaktion, die als Silent Inflammation bezeichnet wird und die
Wegbereiter für chronisch-entzündliche Krankheitsverläufe sein kann.
Info
Studien belegen eine Assoziation der Endotoxinämie mit
folgenden chronisch-entzündlichen Erkrankungen:
„„
„„
„„
„„
Metabolisches Syndrom
Adipositas
Typ 2-Diabetes
Atherosklerose
„„ Steatohepatitis
„„ chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen
„„ Parodontitis
LPS ist beispielsweise in der Lage, die Adipozyten des
Fettgewebes zu aktivieren. Diese setzen Botenstoffe (Adipokine) frei, welche die Infiltration des Fettgewebes mit
proinflammatorischen Immunzellen induzieren. Gleichzeitig wird die Produktion des entzündungshemmenden
Hormons Adiponektin durch die Fettzellen blockiert. Bei
fortwährender Stimulation der Adipozyten und der eingewanderten Makrophagen durch LPS bewirken die gebildeten Entzündungsmediatoren, dass die Insulinrezeptoren
der Fettzellen allmählich ihre Fähigkeit verlieren, auf Insulin
zu reagieren, – die Adipozyten werden insulinresistent und
es entwickelt sich ein Typ 2-Diabetes.
Zellen des Fettgewebes, die mit LPS stimuliert werden,
exprimieren zudem verstärkt das Enzym 11β-HydroxySteroiddehydrogenase-1 (11β-HSD-1), welches als Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus bei der Regulation der Zelldifferenzierung und -reifung der Adipozyten
eine zentrale Rolle spielt. Adipöse Patienten weisen eine
deutlich gesteigerte Aktivität der 11β-HSD-1 auf, die zu
einer vermehrten Fetteinlagerung im Bauchraum mit den
typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderungen des Blutzucker- und Triglyceridspiegels bis hin zu
Diabetes und Bluthochdruck führen kann.
Mit dem Laborprofil „Viscerale Adipositas“ lässt sich die Aktivität der 11ß-HSD-1 messen.
 Weitere Informationen finden Sie in der Fachinfor­­mation FIN0041 „11β-Hydroxy-Steroiddehydrogena­ se Typ 1“.
Neben der Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine
stellt die im Rahmen der Silent Inflammation durch den aktivierten Transkriptionsfaktor NF-κB induzierte Produktion
von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikalen eine weitere schwerwiegende Konsequenz der TLR4-vermittelten
Stimulation von Immunzellen durch Endotoxin dar. Der
daraus resultierende oxidative und/oder nitrosative Stress
hat häufig eine Dysfunktion der Mitochondrien und damit assoziiert eine Störung des Energiestoffwechsels zur
Folge, die sich symptomatisch in Form von Erschöpfung,
Leistungsabfall, Depressionen, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Infektanfälligkeit und
Kreislaufstörungen äußern kann.

Weiterführende Informationen zu oxidativem Stress,
Nitrostress sowie zur Diagnose einer Mitochondrio-­
pathie finden Sie in den Fachinformationen FIN0045
„Nitrostress“ und FIN0048 „Intrazelluläres ATP“.
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Ursachen einer Endotoxinämie
Die möglichen Ursachen einer Endotoxinämie sind vielfältig. Nach einer fettreichen Mahlzeit kann es transient zu
einer Erhöhung des Endotoxin-Gehaltes im Blut kommen,
weil LPS an die bei der Verdauung der Lipide entstehenden
Chylomikronen adsorbiert und somit über die Enterozyten
aufgenommen und ins Blut transportiert wird (siehe Abb.
4: Möglichkeit 1 ).
Eine fortwährende Erhöhung der LPS-Konzentration im
Blut ist allerdings in der Regel als Hinweis auf eine Dysfunktion im Organismus anzusehen und erfordert eine weiterführende Diagnostik zur Aufklärung der der Endotoxinämie zu Grunde liegenden Pathomechanismen:
CM
LPS
CM
LPS
LPS
„„ erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm aufgrund fortgesetzter intestinaler Aufnahme fettreicher
Nahrung (siehe Abb. 4: Möglichkeit 1 ).
 Diagnostik: Anfertigung eines Ernährungsprotokolles
„„ erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm aufgrund einer Störung der Integrität der intestinalen Mukosabarriere, die eine gesteigerte Darmpermeabiltät
bedingt (Leaky-Gut-Syndrom) (siehe Abb. 4: Möglichkeit 2 ).
 Diagnostik: Nachweis einer gestörten intestinalen
Permeabilität: Zonulin-Bestimmung, Malabsorption
(α-1-Antitrypsin, Calprotectin) (siehe Fachinforma tion FIN0090 „Leaky-Gut-Syndrom“)
Zirkulation
LPS
LPS
Darmepithel
TJ
Golgi
Abb. 4: Translokation von LPS aus dem Darm
(modifiziert nach Caesar et al., 2010)
2
1
Darmlumen
LPS
LPS
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TJ = Tight Junction
CM = Chylomikronen
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„„ erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm aufgrund einer gestörten Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien)
 Diagnostik: Nachweis einer gestörten Mikroökologie
(siehe auch Fachinformation FIN0039 „Florastatus“)
„„ erhöhte bakterielle Translokation aus der Mundschleimhaut (Parodontitis)
 zahnmedizinische Diagnostik: Nachweis von bakte riellen Biofilmen und genetischer Prädisposition
(siehe auch Fachinformation FIN0058 „Parodontitis“)
„„ Übertritt Gram-negativer Bakterien aus einem Infektionsherd in den Blutstrom (Sepsis)
 Diagnostik: Nachweis eines unentdeckten Herdge schehens, z. B. Zahn-Kiefer, Nasennebenhöhlen etc.
„„ reduzierte Entgiftungskapazität des Organismus durch
Leberschädigung (Hepatitis)
 Diagnostik: Nachweis einer Leberfunktionsstörung
(siehe auch Fachinformation FIN0034 „Erhöhte Le berwerte - was tun?“)
Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm
Fettreiche Ernährung
(Aufnahme des LPS
mit Chylomikronen)
Leaky-Gut-Syndrom
(gesteigerte
Darmpermeabilität)
Gestörte Balance
der Darmflora
(Überwucherung
mit Gram-negativen
Bakterien)
Erhöhte bakterielle
Translokation aus der
Mundschleimhaut
(Parodontitis)
Reduzierte
Entgiftungskapazität
der Leber
(Hepatitis)
Anreicherung von
freiem Endotoxin im Blut
(Endotoxinämie)
Silent Inflammation
Metabolisches Syndrom
Adipositas
Typ 2-Diabetes
Atherosklerose
Steatohepatitis
Abb. 5: Gründe und Auswirkungen der Endotoxinämie
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Laboranalytik
Quantifizierung von Endotoxin mittels LAL-Assay
Für die Bestimmung von bakteriellem Endotoxin im Serum
wird der chromogene Limulus-Amöbozyten-Lysat-(LAL-)Assay verwendet. Dieses standardisierte Testverfahren
beruht auf der Beobachtung, dass eine Infektion des Pfeilschwanzkrebses (Limulus polyphemus) mit Gram-negativen Bakterien eine Gerinnung des Blutes verursacht. Die
Koagulation wird durch eine Reaktion des bakteriellen Endotoxins mit einem Gel bildenden Protein in den als Amöbozyten bezeichneten Immunzellen aus der Hämolymphe
des Tieres hervorgerufen.
Im LAL-Assay wird die initiale Reaktion der Gerinnungskaskade genutzt, indem die aus den Blutzellen des Pfeilschwanzkrebses als Lysat gewonnene inaktive Vorstufe des
Gel bildenden Proteins nach Kontakt mit Endotoxin in die
enzymatisch aktive Form überführt wird. Das aktive Enzym
kann dann das im Assay zugegebene chromogene Substrat katalytisch umsetzen. Die aus dieser Reaktion resultierende Färbung kann im Anschluss im Photometer gemessen werden, wobei das Ausmaß der Farbstoffbildung direkt
proportional zur Endotoxin-Konzentration ist.
Abb. 6: Limulus polyphemus
Info
Die Bestimmung des LPS-Gehaltes im Serum ist wertvoll
als prädiktiver Parameter zur Beurteilung des Entzündungsstatus eines Patienten im Sinne einer Silent Inflammation
sowie zur Abschätzung des Risikos für die Entwicklung
einer chronisch-entzündlichen Erkrankung aufgrund einer
Belastung durch bakterielle Translokation.
sCD14 als Marker für bakterielle Translokation
Das für die initiale Bindung des Endotoxins zuständige Molekül CD14 ist ein für Monozyten und Makrophagen charakteristisches Oberflächenprotein, das in der Zellmem­bran
verankert ist (mCD14). Aufgrund seiner hohen Affinität
zum LPS besteht die Aufgabe des mCD14-Moleküls darin,
das Endotoxin-Molekül aus den im Serum vorhandenen
LPS-LBP-Komplexen zu übernehmen und zum eigentlichen Rezeptor TLR4 zu transportieren, damit von diesem
das aktivierende Signal ausgehen kann.
Info
Die Freisetzung von solublem CD14 (sCD14) ist mit
Endotoxinämie assoziiert.
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Im Blut existiert in freier Form eine weitere Variante des
CD14-Moleküls, das als lösliches oder solubles CD14
(sCD14) bezeichnet wird. Es wird nach Aktivierung der
Monozyten/Makrophagen von diesen als sekretorisches
Produkt gebildet und in die Zirkulation abgegeben oder
infolge einer Abspaltung des mCD14 freigesetzt.
Im Wesentlichen erfüllt das sCD14 zwei Aufgaben:
1. Im Blut wirkt sCD14 als Antagonist zur mCD14-vermittelten Stimulation von Monozyten durch zirkulierendes
LPS, indem freies oder LBP-komplexiertes Endotoxin
von den sCD14-Molekülen gebunden und zu Lipoproteinen transportiert wird, die dann das LPS der Entsor­gung in der Leber zuführen. Hohe sCD14-Konzentratio-
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LPS
LBP
LPS
LPS
MD-2
TLR4
MD-2
TLR4
LPS
sCD14
LPS
LPS
sCD14
Signaltransduktion
Endothelzelle
Zellkern
Abb. 7: Aktivierung von mCD14-negativen
Zellen durch Endotoxin (LPS)
NF-κB
Zellaktivierung
Genexpression
nen im Serum neutralisieren somit durch das Abfangen
der LPS-Moleküle die immunologischen Effekte des Endotoxins und wirken anti-inflammatorisch, da die Aktivierung der mCD14-positiven Monozyten verhindert wird.
2. In extravaskulären Kompartimenten wirkt sCD14 bei
Zellen, die kein mCD14 auf der Oberfläche tragen und
somit eine deutlich reduzierte Reaktivität hinsichtlich
der Stimulierbarkeit mit Endotoxinen aufweisen (z.B.
Endothel- oder Epithelzellen) als Agonist, d.h. es ermöglicht die effiziente Bindung von LPS an den eigent-
lichen Rezeptor TLR4 und induziert auf diese Weise eine
Aktivierung dieser Zellen (Abb. 7).
Studien haben gezeigt, dass vermutlich als Schutzmechanismus zur Inhibition der LPS-Aktivität im Verlauf einer Endotoxinämie die sCD14-Konzentrationen im Serum, korreliert mit dem Anstieg von Entzündungsmarkern wie dem
C-reaktiven Protein (CRP) oder dem proinflammatorischen
Zytokin IL-6, signifikant erhöht sind. Die Bestimmung des
sCD14 kann demnach zur Beurteilung des Status einer Silent Inflammation herangezogen werden.
Bestimmung der individuellen LPS-Reaktivität
Die Intensität der Reaktion von Makrophagen und Monozyten auf Endotoxin als Stimulus ist aufgrund von Polymorphismen in den Genen für den LPS-Rezeptor oder die
proinflammatorischen Zytokine individuell verschieden.
Bewirken diese Genpolymorphismen eine verminderte
Aktivierung und Zytokinfreisetzung (Hyporeaktivität), so
resultiert daraus eine reduzierte Entzündungsantwort. Betroffene Personen leiden aufgrund der abgeschwächten
angeborenen Immunabwehr oftmals an schweren und wiederkehrenden Infektionen. Individuen, die auf die Stimulation mit LPS hingegen mit einer verstärkten Produktion der
Entzündungsmediatoren reagieren, neigen zu überschießenden Entzündungsreaktionen (Hyperreaktivität) und besitzen somit ein erhöhtes Risiko für die Manifestation von
chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Studien belegen
beispielsweise, dass der Schweregrad einer Parodontitis
oder das Risiko für die rheumatoide Arthritis nachweislich
abhängig von einem entsprechenden Zytokin-Genotyp ist.
Die LPS-Reaktivität eines Patienten kann anhand der Produktion von Zytokinen nach Stimulation der Blutmonozyten mit Endotoxin individuell gemessen werden. Die
Bestimmung des proinflammatorischen Zytokinstatus beruht auf der Quantifizierung unterschiedlicher Zytokine im
Überstand von Leukozytenkulturen, die zum Zwecke der
Aktivierung der Monozyten mit LPS stimuliert wurden.
Zytokin(e)
Wirkung
IL-1β, IL-6, TNF-α
proinflammatorisch
IL-8
chemotaktische Rekrutierung
von Leukozyten
IL-12
Differenzierung von TH1-Zellen
IL-10
antiinflammatorisch
Tab. 1: Proinflammatorischer Zytokinstatus: Zytokine und ihre Wirkung
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Laboranalytik
Quantifizierung von Endotoxin mittels LAL-Assay
Präanalytik und Probenentnahme
Abrechnung und Preise
Probennahme:
steril, nüchtern (> 4 h nach
der letzten Mahlzeit)
Abrechnung nach GOÄ:
4069
Preis Selbstzahler:
43,72 Euro
Probenmaterial:
1x Serum-Spezialröhrchen
(endotoxinfrei)
nicht zentrifugiert
Bitte telefonisch anfordern:
0 61 31 - 72 05-0
(mo. - fr. 8 - 18 Uhr)
Preis Privatpatient:
50,28 Euro
Probenversand:
keine Besonderheiten
Bestimmung von sCD14
Präanalytik und Probenentnahme
Abrechnung und Preise
Probenmaterial:
1x Serum
Abrechnung nach GOÄ:
3877
Probenversand:
keine Besonderheiten
Preis Selbstzahler:
26,23 Euro
Preis Privatpatient:
30,16 Euro
Bestimmung der individuellen LPS-Reaktivität
(Proinflammatorischer Zytokinstatus)
Präanalytik und Probenentnahme
Abrechnung und Preise
Probenmaterial:
1x Heparin
Abrechnung nach GOÄ:
1x 3696, 3x 3697
Probenversand:
Expressversand, bitte nicht
vor dem Wochenende oder
vor Feiertagen
Preis Selbstzahler:
76,93 Euro
Preis Privatpatient:
88,48 Euro
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Literaturangaben
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Dr. med. Ralf Kirkamm
Autor
PD Dr. Stephan Sudowe
Verantwortlich
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